Personalization of Anticoagulant Therapy with Direct Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation and Chronic Kidney Disease Based on Pharmacogenetic Testing

Dmitriy A. Sychev; Сычев Дмитрий Алексеевич; Svetlana V. Batyukina; Батюкина Светлана Владимировна; Olga D. Ostroumova; Остроумова Ольга Дмитриевна; Karin B. Mirzaev; Мирзаев Карин Бадавиевич; Alexey I. Kochetkov; Кочетков Алексей Иванович; Sherzod P. Abdullayev; Абдуллаев Шерзод Пардабоевич; Zhannet A. Sozaeva; Созаева Жаннет Алимовна; Pavel O. Bochkov; Бочков Павел Олегович; Anastasiia V. Asoskova; Асоскова Анастасия Валерьевна; Natalia P. Denisenko; Денисенко Наталья Павловна; Elizaveta Yu. Ebzeeva; Эбзеева Елизавета Юрьевна; Marina S. Chernyaeva; Черняева Марина Сергеевна

doi:10.15690/vramn7807

Персонализация антикоагулянтной терапии прямыми оральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек на основе фармакогенетического тестирования

Авторы: Сычев Д.А.¹, Батюкина С.В.¹, Остроумова О.Д.¹, Мирзаев К.Б.¹, Кочетков А.И.¹, Абдуллаев Ш.П.¹, Созаева Ж.А.¹, Бочков П.О.¹, Асоскова А.В.¹, Денисенко Н.П.¹, Эбзеева Е.Ю.¹, Черняева М.С.²
Учреждения:
1. Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
2. Госпиталь для ветеранов войн № 2 Департамента здравоохранения г. Москвы
Выпуск: Том 78, № 2 (2023)
Страницы: 120-131
Раздел: АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ
Дата публикации: 24.05.2023
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/7807
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn7807
ID: 7807

Цитировать

Полный текст

Аннотация
Полный текст
Об авторах
Список литературы
Дополнительные файлы
Статистика

Аннотация

Обоснование. Полиморфные варианты генов, кодирующих данные изоферменты и белки-переносчики, участвующие в фармакокинетике прямых оральный антикоагулянтов (ПОАК), способны изменять их функцию и, следовательно, гипотетически могут повышать риск кровотечений, ассоциированных с применением ПОАК. Цель исследования — изучение возможной взаимосвязи между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5 (rs776746) и CYP3A4 (rs35599367) и уровнями остаточной равновесной концентрации (С_min,ss/D) апиксабана, активностью изофермента CYP3A и развитием кровотечений у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и хронической болезнью почек (ХБП) С3–С4. Методы. В исследование было включено 142 пациента с ФП в сочетании с хронической ХБП стадий С3 и С4, получающие терапию апиксабаном, в возрасте от 58 до 99 лет (медиана возраста — 84 года). Выполнено фармакогенетическое, фармакокинетическое тестирование и оценена активность изоферментной группы CYP3A. Результаты. Плазменная концентрация апиксабана зависела от стадии ХБП: более высокий уровень С_min,ss/D наблюдался у пациентов с ХБП С4 в сравнении с больными ХБП стадий С3а и С3б. При изучении влияния полиморфизма rs1045642 (С3435Т) гена ABCB1 на фармакокинетику апиксабана обнаружено, что у носителей гомозиготного генотипа ТТ медиана концентрации апиксабана в крови была ниже по сравнению с носителями генотипов СС и ТС (р = 0,027 и 0,034 соответственно). Для полиморфизма rs2032582 гена ABCB1 нами зафиксировано, что пациенты с генотипом GG имели более высокий уровень С_min,ss/D апиксабана по сравнению с носителями генотипа GT (р = 0,037). В группе с наличием кровотечений метаболическая активность CYP3A была статистически значимо меньше (р = 0,036) по сравнению с таковой у пациентов в группе без кровотечений в анамнезе (0,8 (0,5;1,3) и 1,2 (0,7;2,1); р = 0,036). Метаболическая активность CYP3A не отличалась у пациентов с различными генотипами полиморфизма CYP3A5 (rs776746) и CYP3A4 (rs35599367). Для полиморфного варианта rs1045642 среди пациентов с кровотечением за период наблюдения было меньше носителей гетерозиготного генотипа ТС (16 (45,7%) пациентов) по сравнению с пациентами с отсутствием кровотечений (43 (53,1%) пациента; р = 0,024). Заключение. Результаты исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи изменений генома (полиморфные варианты гена ABCB1 (rs1045642) и гена CYP3A5 (rs776746)) с наличием кровотечений, ассоциированных с применением апиксабана, у пациентов с ФП и ХБП 3–4-й стадий. Механизмы подобной взаимосвязи требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова

фибрилляция предсердий, хроническая болезнь почек, антикоагулянты, апиксабан, фармакогенетика, фармакокинетика, кровотечения, персонализированная медицина, ABCB1, CYP3A4, CYP3A5

Полный текст

Обоснование

Фибрилляция предсердий (ФП) — одна из наиболее распространенных аритмий во всем мире и одна из главных причин ишемического инсульта [1]. Наличие у пациентов с ФП сопутствующей хронической болезни почек (ХБП) обусловливает повышение риска как тромбоэмболических осложнений (ТЭО), так и кровотечений, ассоциированных с применением оральных антикоагулянтов. Так, у больных с сочетанием ФП и ХБП риск инсульта или системной тромбоэмболии статистически значимо выше, чем у пациентов с ФП и с нормальной функцией почек (отношение рисков (ОР) — 1,49; 95%-й доверительный интервал (ДИ): 1,38–1,59), риск кровотечений был также повышен у пациентов с ХБП по сравнению с теми, у кого не было данного заболевания (ОР — 1,33; 95%-й ДИ: 1,16–1,53; р < 0,001) [2].

Главная цель медикаментозной терапии у пациентов с ФП — профилактика кардиоэмболического инсульта с помощью антикоагулянтной терапии. На сегодняшний день предпочтение отдается прямым оральным антикоагулянтам (ПОАК) [3, 4]. В сравнительных исследованиях данные препараты, как минимум, не уступали по эффективности варфарину и имели ряд преимуществ, таких как более высокая безопасность, возможность назначения в фиксированных дозировках и отсутствие необходимости рутинного мониторинга параметров коагуляции [5]. И хотя риск кровотечений при приеме ПОАК ниже по сравнению с таковым при применении антагонистов витамина К, геморрагические осложнения при лечении ПОАК все же возникают. Так, общий риск больших кровотечений при применении ПОАК в обсервационных исследованиях сохраняется от 1 до 3% в год, преимущественно за счет высокой доли внутричерепных кровотечений (ВЧК) [6–9].

Апиксабан является прямым и высокоселективным ингибитором фактора Ха, в основном метаболизирующимся с помощью изоферментов CYP3A4/5 с незначительным участием CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2J2, а затем сульфотрансферазой [10]. Апиксабан также является субстратом Р-гликопротеина [11] и выводится в основном с калом (47%) и мочой (29%) [12].

Полиморфные варианты генов, кодирующих данные изоферменты и белки-переносчики, участвующие в фармакокинетике ПОАК, способны изменять их функцию и, следовательно, гипотетически могут повышать риск кровотечений, ассоциированных с применением ПОАК [13]. Например, однонуклеотидный вариант 6981A>G (rs776746) гена CYP3A5 (CYP3A5*3) вызывает дефект сплайсинга, который приводит к полной потере функции данного фермента [13]. И хотя влияние полиморфных генетических вариантов определенных генов на фармакокинетику ПОАК все чаще изучается в различных фармакогенетических исследованиях, доказательств все еще недостаточно. Большинство предыдущих фармакогенетических исследований в этой области было сосредоточено только на изменениях концентраций ПОАК в плазме крови [14–17], поэтому до настоящего времени окончательно не установлена взаимосвязь между наличием полиморфных вариантов генов, кодирующих различные ферменты, участвующие в метаболизме ПОАК, в том числе апиксабана, с риском развития различных неблагоприятных клинических исходов, включая кровотечения. Противоречивые и неубедительные результаты нескольких фармакогенетических исследований, в которых в качестве исхода использовали кровотечения, возможно, обусловлены тем, что они имеют небольшие размеры выборки (обычно n < 400), что могло привести к неубедительным результатам [18–20]. В крупнейшем на сегодняшний день фармакогенетическом исследовании (n = 1806) было обнаружено, что у пациентов с генотипом GG по полиморфному варианту гена ABCB1 (rs4148738) количество кровотечений на фоне применения апиксабана было статистически значимо меньшим по сравнению с пациентами, которые являлись носителями аллеля А [21]. Однако эти результаты не были воспроизведены в других клинических исследованиях.

Цель исследования — изучение возможной взаимосвязи между наличием полиморфных вариантов генов ABCB1 (rs2032582, rs1045642, rs1128503), CYP3A5 (rs776746) и CYP3A4 (rs35599367) на уровни остаточной равновесной концентрации (С_min,ss/D) апиксабана, активность изофермента CYP3A и развитие кровотечений у пациентов с неклапанной ФП и ХБП стадий С3–С4.

Методы

Дизайн исследования

Открытое, проспективное, в параллельных группах.

Критерии соответствия

Критерии включения в исследуемую группу:

пациенты обоего пола 18 лет и старше с ФП неклапанной этиологии с риском ТЭО по шкале CHA2DS2–VASc ≥ 1 балла для мужчин и ≥ 2 баллов для женщин, принимающие апиксабан, с сопутствующей ХБП стадий 3а, 3б и 4 в соответствии с определением KDIGO 2012 г.;
наличие подписанного информированного согласия.

Критерии невключения в исследуемую группу:

возраст менее 18 лет;
беременность, лактация;
пациенты с протезированными клапанами или митральным стенозом средней/тяжелой степени, CКФ < 15 мл/мин/1,73м² по CKD-EPI, клиренс креатинина (КК) по формуле Кокрофта–Голта менее 15 мл/мин;
обратимые причины ФП (оперативные вмешательства на сердце, тиреотоксикоз, злоупотребление алкоголем и др.);
клинически значимое активное кровотечение на момент включения;
состояния, сопровождающиеся существенным повышением риска геморрагических событий (хирургические операции высокого риска, травмы головного и спинного мозга, переломы в течение предыдущих 3 мес, постоянный прием антиагрегантных препаратов, обильное кровотечение любой локализации, состояние после перенесенного геморрагического инсульта или ишемический инсульт с геморрагической трансформацией в течение последних 12 мес, ВЧК в анамнезе, пациенты в стадии обострения язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, анемия (Нв < 100 г/л) или тромбоцитопения (< 100 × 10⁹/л) любой этиологии, пациенты с известными артериовенозными мальформациями, аневризмами сосудов или патологией сосудов головного или спинного мозга (из анамнеза));
наличие ряда сопутствующих заболеваний/состояний (системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови, влияющие на гемостаз, онкологические заболевания, выраженная печеночная недостаточность (классы В и С по Чайлд–Пью) или почечной недостаточностью (КК < 15 мл/мин), тяжелые психические расстройства);
длительный прием препаратов, обладающих доказанным нефротоксическим действием;
отказ дать информированное согласие;
ожидаемая низкая приверженность лечению;
ожидаемая продолжительность жизни менее 2 лет.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе отделений терапевтического профиля ГБУЗ «ГВВ № 2 ДЗМ».

Продолжительность исследования

С 1 мая 2021 по 25 декабря 2022 г. Исследование включало 5 визитов, в том числе 4 телефонных (визиты 2– 4); визиты 2–5 проводились соответственно через 4, 8, 12 и 16 нед после визита 1. Период наблюдения — 16 нед.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Информация о кровотечениях собиралась с помощью специального опросника.

Методы регистрации исходов

Всем пациентам, включенным в настоящее исследование, были проведены фармакогенетическое тестирование по выбранным полиморфизмам генов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4 и оценка активности изоферментной группы CYP3A. Фармакогенетическое исследование проводилось с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени. Для генотипирования производился забор 4 мл крови в вакуумные пробирки VACUETTE (Greiner Bio-One, Австрия) с К3 ЭДТА (этилендиаминтетраацетат). Материал хранился при температуре –28 °С до момента проведения тестирования [22]. Используя ДНК- амплификатор CFX96 Touch Real Time System, с помощью наборов «SNP-Скрин» проводился анализ полиморфизмов rs2032582, rs1045642, rs1128503 гена ABCB1, rs776746 гена CYP3A5 и rs35599367 гена CYP3A4 [22], а также соответствие их распределения закону Харди–Вайнберга.

Для фармакокинетического тестирования производился забор 4 мл крови в вакуумные пробирки с литий-гепарином Improvacuter (Guangzhou Improve Medical Instruments Co. Ltd, Китай) емкостью 6 мл через 13–15 ч после последнего приема апиксабана. С целью получения плазмы образцы крови центрифугировались при 3000 об./ мин в течение 15 мин. Выделенная плазма аликвотировалась в пробирки типа Эппендорф и замораживалась [22]. Материал хранился при температуре –28 °С до момента проведения тестирования. С помощью жидкостного хроматографа Agilent 1200, совмещенного с масс-спектрометром Agilent 6410, определялась остаточная равновесная концентрация апиксабана (С_min,ss). Так как у пациентов была различная суточная доза апиксабана (5 или 10 мг в сутки), С_min,ss апиксабана была скорректирована относительно суточной дозы ЛС (С_min,ss/D).

Оценку активности изоферментной группы CYP3A производили путем измерения концентрации в моче эндогенного субстрата фермента и его метаболита, отношение 6-β-гидроксикортизола к кортизолу. Низкое соотношение 6-β-гидроксикортизол/кортизол соответствует низкой активности CYP3A, а высокое соотношение 6-β-гидроксикортизол/кортизол — высокой активности CYP3A.

Генотипирование, фенотипирование и фармакокинетическое исследование проводились на базе Научно-исследовательского центра ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен этическим комитетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 16 от 25 ноября 2020 г.).

Статистический анализ

Статистический анализ данных выполнен с использованием программы IBM SPSS Statistics Base 22.0. Нормальность распределения полученных результатов оценивали с помощью критерия Шапиро–Уилка. Для непрерывных переменных с нормальным распределением рассчитывали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение среднего (SD). При отклонении распределения параметров от нормы данные представляли в виде медианы (Med) с указанием 25-го и 75-го процентилей. В случае непараметрических критериев достоверность различий определяли с помощью точного критерия Фишера и критерия χ² Пирсона. Результаты считали статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование было включено 142 пациента обоего пола старше 18 лет с ФП в сочетании с ХБП стадий С3 и С4, получающие терапию апиксабаном в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 2,5 мг 2 раза в сутки; 47 (33,1%) мужчин и 95 (66,9%) женщин в возрасте от 58 до 99 лет (медиана возраста — 84 (76; 90) года), из них 50 пациентов, имеющих ФП и ХБП стадии С3а, 50 больных с ФП и ХБП стадии С3б и 42 пациента с ФП и ХБП стадии С4. Полная клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Параметр	Группа 1: ФП + ХБП С3а (n = 50)	Группа 2: ФП + ХБП С3б (n = 50)	Группа 3: ФП + ХБП С4 (n = 42)	Р1–2 (1–2 группы)	Р1–3 (1–3 группы)	Р2–3 (2–3 группы)
Пароксизмальная форма ФП, абс. (%)	30 (60)	22 (44)	23 (54,8)	0,109	0,613	0,304
Постоянная форма ФП, абс. (%)	18 (36)	26 (52)	17 (40,5)	0,107	0,660	0,270
Персистирующая форма ФП, абс. (%)	2 (4)	2(4)	2 (4,8)	1,000	1,000	1,000
Средний балл по CHA(2)DS(2)–VASc, баллы, Ме (Q₁; Q₃)	5 (4; 6)	5 (5; 7)	5 (5; 6)	0,017*	0,125	0,353
Пациенты с высоким риском тромбоэмболических осложнений^#, абс. (%)	47 (94)	49 (98)	42 (100)	0,610	0,305	1,000
Средний балл по HAS-BLED, баллы, Ме (Q₁; Q₃)	2 (2; 3)	2 (2; 3)	3 (2; 3)	0,473	<0,0001*	0,001*
Пациенты с высоким риском кровотечений (≥ 3 баллов по HAS-BLED), абс. (%)	20 (40)	21 (42)	28 (66,7)	0,839	0,011*	0,018*
Индекс массы тела, кг/м², Ме (Q₁; Q₃)	29,8 (25,2; 23,1)	28,6 (24,04; 32,03)	26,5 (25,2; 30,2)	0,742	0,259	0,195
САД, мм рт. ст., Ме (Q₁; Q₃)	132,5 (128; 146,3)	132,5 (122; 140)	130 (124; 140)	0,810	0,748	0,787
ДАД, мм рт. ст., Ме (Q₁; Q₃)	80 (73,7; 80)	80 (75; 80)	80 (70; 80)	0,928	0,449	0,363
ЧСС, уд./мин, Ме (Q₁; Q₃)	75,5 (70; 80)	76 (69; 83,3)	76 (69,8; 80)	0,745	0,909	0,774
*Сопутствующие заболевания*
АГ, абс. (%)	49 (98)	48 (96)	40 (95,2)	1,000	0,878	1,000
ИБС: ПИКС, абс. (%)	10 (20)	20 (40)	19 (45,2)	0,029*	0,009*	0,613
ХСН ФК I–III NYHA, абс. (%)	46 (92)	45 (90)	35 (83,3)	0,834	0,202	0,344
Сахарный диабет, абс. (%)	17 (34)	18 (36)	18 (42,9)	0,834	0,502	0,383
Анемия, абс. (%)	10 (20)	10 (20)	22 (52,4)	1,000	0,001*	0,001*
*Медикаментозная терапия*
Апиксабан 2,5 мг × 2 раза в сутки, абс. (% )	19 (38)	26 (52)	39 (92,9)	0,159	<0,0001*	<0,0001*
Апиксабан 5 мг × 2 раза в сутки, абс. (%)	31 (62)	24 (48)	3 (7,1)	0,159	<0,0001*	<0,0001*

Примечание. * — различия между группами статистически значимы; АГ — артериальная гипертензия; ДАД — диастолическое артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ПИКС — постинфарктный кардиосклероз; САД — систолическое артериальное давление; ФП — фибрилляция предсердий; ХБП — хроническая болезнь почек; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ^#— высокий риск тромбоэмболических осложнений — балл по CHA(2)DS(2)–VASc ≥ 3 для женщин и ≥ 2 для мужчин.

Основные результаты исследования

При изучении распределения генотипов полиморфизма ABCB1 3435C>T (rs1045642) было выявлено 35 (24,6%) носителей генотипа СС; 71 (50%) — генотипа СТ и 36 (25,4%) — генотипа ТТ (табл. 2). По полиморфизму rs2032582 гена ABCB1 47 (33,1%) пациентов являлись носителями генотипа GG; 68 (47,9%) — генотипа GT; 27 (19%) пациентов – генотипа ТТ. По полиморфизму rs1128503 гена ABCB1 47 (33,1%) пациентов были носителями генотипа СС; 72 (50,7%) — носителями гетерозиготного генотипа TС; 23 (16,2%) пациента имели генотип TT. В отношении носительства генотипов полиморфизма CYP3A5 6986A>G (rs776746) были выявлены пациенты с генотипом 6986AG (23 человека; 16,2%) и с генотипом 6986GG (119 человек; 83,8%). При изучении полиморфизма rs35599367 гена CYP3A4 обнаружено 137 (96,5%) носителей генотипа CC и 5 (3,5%) носителей генотипа СT. Распределение генотипов всех изучаемых полиморфизмов ABCB1, CYP3A5, CYP3A4 соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (см. табл. 2).

Таблица 2. Распределение генотипов полиморфизмов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4 среди обследованных пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек стадий С3 и С4

Ген	Полиморфизм	Генотип	Количество пациентов, абс. (% )	Частота встречаемости аллелей, %		Равновесие Харди–Вайнберга
						χ²	p-value
ABCB1	rs1045642 (С3435Т)	CC	35 (24,6)	С (49,6)	Т (50,4)	3,49	1,000
		TС	71 (50)
		TT	36 (25,4)
ABCB1	rs2032582	GG	47 (33,1)	G (67,1)	T (43)	0,12	0,943
		GT	68 (47,9)
		TT	27 (19)
ABCB1	rs1128503	CC	47 (33,1)	C (58,5)	T (41,5)	0,27	0,872
		TС	72 (50,7)
		TT	23 (16,2)
CYP3A5	rs776746	AG	23 (16,2)	A (8,1)	G (91,9)	1,103	0,576
		GG	119 (83,8)
CYP3A4	rs35599367	CC	137 (96,5)	C (1,8)	T (98,2)	0,05	0,977
		СT	5 (3,5)

Всем пациентам определялся уровень остаточной равновесной концентрации (С_min,ss) апиксабана. У пациентов, принимающих дозу апиксабана 10 мг/сут, С_min,ssсоставила 143,7 (100,2; 217,7) нг/мл; у пациентов, находившихся на сниженной дозе апиксабана (5 мг/сут), — 95 (61; 164,9) нг/мл. Поскольку у пациентов была различная суточная доза апиксабана (5 или 10 мг/сут), С_min,ssапиксабана была скорректирована относительно суточной дозы ЛС (С_min,ss/D).

Плазменная концентрация апиксабана зависела от стадии ХБП: более высокий уровень С_min,ss/D наблюдался у пациентов с ХБП С4 в сравнении с группами со стадиями С3а и С3б (табл. 3).

Таблица 3. С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана (Ме [С25; С75]) в плазме крови у обследованных пациентов с ФП, получающих апиксабан, в зависимости от стадии сопутствующей ХБП

Параметр

Группа 1:

ФП + ХБП С3а (n = 50)

Группа 2:

ФП + ХБП С3б (n = 50)

Группа 3:

ФП + ХБП С4 (n = 42)

Р1–2

Р1–3

Р2–3

С_min_,_ss апиксабана, нг/мл

122,3 (75,9; 169,7)

104,3 (71,6; 194)

115 (79,9; 177,5)

0,777

0,793

0,966

С_min_,_ss /D апиксабана, нг/мл/мг

14,7 (8,6; 22,96)

16,6 (10,6; 24,5)

22,6 (15,4; 35,5)

0,341

0,004*

0,037*

Примечание. Р1–2 — различия между первой и второй группами; Р1–3 — различия между первой и третьей группами; Р2–3 — различия между второй и третьей группами; * — различия между группами статистически значимы.

При изучении влияния полиморфизма rs1045642 (С3435Т) гена ABCB1 на фармакокинетику апиксабана обнаружено, что у носителей гомозиготного генотипа ТТ медиана концентрации апиксабана в крови была ниже по сравнению с носителями генотипов СС и ТС (р = 0,027 и 0,034 соответственно; табл. 4).

Таблица 4. С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана (Ме (С25; С75)) у обследованных пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4 с различными генотипами полиморфизма ABCB1 С3435Т (rs1045642)

Генотип

СС

(n = 35)

ТС

(n = 71)

ТТ

(n = 36)

Р1–2

Р1–3

Р2–3

С_min_,_ss апиксабана, нг/мл

133 [86, 4; 195]

130,2 [77, 7; 185, 7]

90,2 [48, 3; 135, 5]

0,734

0,026*

0,030*

С_min_,_ss /D апиксабана, нг/мл/мг

20,3 [12, 2; 33, 3]

18 [11, 9;28, 7]

13,4 [8, 6; 20, 2]

0,650

0,027*

0,034*

Примечание. Р1–2 — различия между подгруппами СС и ТС; Р1–3 — различия между подгруппами СС и ТТ; Р2–3 — различия между подгруппами ТС и ТТ; * — различия между подгруппами статистически значимы.

Что касается полиморфизма rs2032582 гена ABCB1, нами зафиксировано, что пациенты с генотипом GG имели более высокий уровень С_min,ss/D апиксабана по сравнению с носителями генотипа GT, р = 0,037 (табл. 5).

Таблица 5. С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана (Ме [С25; С75]) у пациентов с различными генотипами полиморфизма ABCB1 (rs2032582)

Генотип

(n = 47)

(n = 68)

ТТ

(n = 27)

Р1–2

Р1–3

Р2–3

С_min_,_ss апиксабана, нг/мл

134,2 [86, 4; 180, 2]

101,8 [61, 9; 179, 6]

118,3 [70, 2; 177, 1]

0,085

0,400

0,621

С_min_,_ss /D апиксабана, нг/мл/мг

20,3 [13, 2; 35]

17,5 [9, 3; 23, 4]

15,1 [9, 4; 26, 7]

0,037*

0,092

0,974

Примечание. Р1–2 — различия между подгруппами GG и GТ; Р1–3 — различия между подгруппами GG и ТТ; Р2–3 — различия между подгруппами GТ и ТТ; * — различия между подгруппами статистически значимы.

У пациентов, которые являлись носителями генотипа СС полиморфизма rs1128503 ABCB1, выявлены более высокие значения С_min,ss/D апиксабана по сравнению с носителями ТС, р = 0,020 (табл. 6).

Таблица 6. С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана (Ме [С25; С75]) у обследованных пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4 с различными генотипами полиморфизма ABCB1 (rs1128503)

Генотип

СС

(n = 47)

ТС

(n = 72)

ТТ

(n = 23)

Р1–2

Р1–3

Р2–3

С_min_,_ss апиксабана, нг/мл

134,2 [84, 3; 180, 2]

102,4 [75, 1; 176, 6]

118,3 [52, 5; 214, 2]

0,113

0,468

0,661

С_min_,_ss /D апиксабана, нг/мл/мг

20,3 [13, 2; 35]

16,7 [9, 3; 23, 3]

14,5 [9, 4; 26, 7]

0,020*

0,112

0,845

Примечание. Р1–2 — различия между подгруппами СС и ТС; Р1–3 — различия между подгруппами СС и ТТ; Р2–3 — различия между подгруппами ТС и ТТ; * — различия между подгруппами статистически значимы.

При сравнении С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана в подгруппах пациентов с различным генотипом полиморфизма CYP3A5 6986A>G (rs776746) и подгруппах пациентов с различными генотипами CYP3A4 (rs35599367) статистически значимых различий не отмечено.

Метаболическую активность CYP3A определяли в каждой подгруппе пациентов с разными генотипами CYP3A5 (rs776746) и CYP3A4 (rs35599367): различия активности CYP3A в группах не достигали статистической значимости.

Распределение генотипов полиморфизмов генов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4 у обследованных пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4 в зависимости от наличия кровотечений в анамнезе по анкете (ретроспективный анализ).

При ретроспективном анализе было выявлено 56 (39,4%) пациентов с кровотечением(-ями) в анамнезе: самыми частыми являлись синяки (36 (25,4%)) и носовые кровотечения (25 (17,6%)). Клинические и лабораторные параметры, сопутствующая медикаментозная терапия были сопоставимы в группах с наличием/отсутствием кровотечений в анамнезе (различия между группами статистически незначимы).

Нами было проанализировано распределение генотипов полиморфизмов генов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4 в группах пациентов с наличием/отсутствием кровотечений в анамнезе. При сравнении распределения генотипов полиморфизмов гена ABCB1 (rs2032582, rs1045642 и rs1128503) в группах больных с наличием/отсутствием кровотечений в анамнезе статистически значимых различий между группами не обнаружено. При сравнении распределения генотипов полиморфизма CYP3A5 6986A>G (rs776746) было выявлено, что в группе с наличием кровотечения(-й) в анамнезе генотип AG обнаружен у 12 (27,3%) пациентов, а в группе без кровотечений — у 11 (11,3%), различие между группами статистически значимо (р = 0,016) (табл. 7).

Таблица 7. Распределение генотипов полиморфизма CYP3A5 6986A>G (rs776746) у обследованных пациентов с ФП и ХБП стадий С3 и С4 в зависимости от наличия кровотечений по анкете (ретроспективный анализ)

Генотип

≥1 балла

(n = 44)

0 баллов

(n =98)

32 (72,7%)

87 (88,8%)

0,016*

12 (27,3%)

11 (11,3%)

Примечание. * — различие между группами статистически значимо.

При сравнении частоты распределения генотипов полиморфизма CYP3A4*22 (rs35599367) C>T статистически значимых различий между группами не обнаружено.

Анализ возможной взаимосвязи между С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана с наличием кровотечений в анамнезе (ретроспективный анализ) у обследованных пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4.

Несмотря на то что у обследованных больных с наличием в анамнезе кровотечений по сравнению с пациентами, у которых их не было, С_min,ss и С_min,ss/D оказались выше, данные различия не достигли статистической значимости.

Мы также оценили метаболическую активность CYP3A в группах с наличием/отсутствием кровотечений в анамнезе: в группе с наличием кровотечений метаболическая активность CYP3A была статистически значимо меньше (р = 0,036) по сравнению с таковой у пациентов в группе без кровотечений в анамнезе (0,8 (0,5; 1,3) и 1,2 (0,7; 2,1); р = 0,036). При этом метаболическая активность CYP3A не отличалась у пациентов с различными генотипами полиморфизма CYP3A5 (rs776746) — AG (1,1 (0,5; 2,1)) и GG (1,1 (0,7; 2,0)) и у больных с различными генотипами полиморфизма CYP3A4 (rs35599367) — СС (1,1 (0,6;2)) и СТ (1,1 (0,2; 2,1)).

Анализ возможной взаимосвязи между наличием полиморфизмов генов ABCB1, CYP3A5, CYP3A4 и развитием кровотечения(-й) за период наблюдения (проспективная часть исследования) у обследованных больных с ФП и ХБП С3 и С4.

В ходе проспективного наблюдения за пациентами в течение 16 нед по различным причинам выбыло 26 (18,3%) пациентов. Из них 19 пациентов не отвечали на телефонные звонки, у 4 пациентов зафиксирован летальный исход (родственники пациентов отказались указать причины смерти), 2 пациента перешли на прием других пероральных антикоагулянтов (дабигатран и ривароксабан), 1 пациент прекратил прием апиксабана (без замены на другой антикоагулянт) в связи с развившимся тяжелым желудочно-кишечным кровотечением (в дальнейшем у него был диагностирован рак толстой кишки). Таким образом, в последующий анализ были включены данные 116 пациентов.

При проспективном анализе кровотечений было выявлено 35 (30,2%) пациентов с кровотечением за период наблюдения. Самыми частыми являлись синяки (23 (19,8%) пациента) и носовые кровотечения (11 (9,5%) пациентов). Клинические и лабораторные параметры, сопутствующая медикаментозная терапия были сопоставимы в группах с наличием/отсутствием кровотечений за период наблюдения (различия между группами статистически незначимы).

У обследованных нами пациентов, которые полностью завершили участие в исследовании, было проанализировано распределение генотипов полиморфизмов генов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4 (табл. 8).

Таблица 8. Распределение генотипов полиморфных вариантов генов ABCB1, CYP3A5 и CYP3A4 у обследованных пациентов с ФП и ХБП стадий С3 и С4 (проспективная часть исследования)

Ген	Полиморфизм	Генотип	Количество пациентов, абс. (% )	Частота встречаемости аллелей (%)		Равновесие Харди–Вайнберга
						χ²	p -value
ABCB1	rs1045642 (С3435Т)	CC	30 (25,9)	С (51,3)	Т (52,8)	0,03	0,982
		TС	59 (50,9)
		TT	27 (23,3)
	rs2032582	GG	41 (35,3)	G (59,5)	T (40,5)	0,000	1,000
		GT	56 (48,3)
		TT	19 (16,4)
	rs1128503	CC	40 (34,5)	C (60,3)	T (39,7)	0,7	0,685
		TС	60 (51,7)
		TT	16 (13,8)
CYP3A5	rs776746	AG	18 (15,5)	A (7,8)	G (92,2)	0,82	0,663
		GG	98 (84,5)
CYP3A4	rs35599367	CC	112 (96,6)	C (98,3)	T (1,7)	0,04	0,982
		СT	4 (3,4)

При сравнении генотипов полиморфизма ABCB1 (полиморфные варианты rs1045642, rs2032582 и rs1128503) обнаружено единственное статистически значимое различие: для полиморфного варианта rs1045642 среди пациентов с кровотечением за период наблюдения было меньше носителей гетерозиготного генотипа ТС (16 (45,7%) пациентов) по сравнению с пациентами с отсутствием кровотечений (43 (53,1%) пациента; р = 0,024); других статистически значимых различий выявлено не было.

При сравнении распределения генотипов полиморфизма CYP3A5 6986A>G (rs776746) у пациентов с ФП и ХБП С3 и С4, получавших апиксабан, в зависимости от наличия/отсутствия кровотечений за период наблюдения выявлена несколько большая частота встречаемости генотипа AG в подгруппе больных с наличием кровотечений по сравнению с пациентами, у которых их не было (28,6 и 9,9% соответственно; р = 0,077).

При сравнении распределения генотипов полиморфизма CYP3A4*22 (rs35599367) C>T у пациентов с ФП и ХБП С3 и С4, получавших апиксабан, в зависимости от развития кровотечений за период наблюдения статистически значимых различий между больными, у которых произошли кровотечения, и пациентами, у которых их не было, не обнаружено.

При сравнении минимальной С_min,ss и С_min,ss/D концентрации апиксабана в группах с наличием/отсутствием кровотечений за период наблюдения статистически значимых различий не выявлено. При анализе минимальной концентрации апиксабана в группах пациентов с наличием/отсутствием кровотечений за период наблюдения в зависимости от генотипа GG или АG полиморфизма CYP3A5 6986A>G (rs776746) статистически значимых различий также не обнаружено.

Нами были проанализированы С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана в группах больных с наличием и отсутствием кровотечений за период наблюдения у пациентов с генотипами ТТ, ТС и СС полиморфизма ABCB1 3435C>T (rs1045642) и обнаружено, что у носителей генотипа ТТ в группе с кровотечением за период наблюдения уровни С_min,ssи С_min,ss/D апиксабана были статистически значимо ниже по сравнению с носителями генотипа ТС, р = 0,002 и р = 0,001 соответственно (табл. 9).

Таблица 9. С_min,ss и С_min,ss/D апиксабана (Ме (С25; С75)) у пациентов с различными генотипами полиморфизма ABCB1 3435C>T (rs1045642) с наличием кровотечений за период наблюдения (Ме (Q1; Q3))

Генотип	СС (n=30)	ТС (n=59)	ТТ (n=27)	Р1-2	Р1-3	Р2-3
*С кровотечением(-ями) за период наблюдения (*n=35)
	СС (n=10)	ТС (n=16)	ТТ (n=9)
С_min,ss, нг/мл	170,1 [86, 5;220, 4]	181,4 [113, 4;227, 7]	80,9 [45, 7;132, 4]	0,737	0,053	0,002*
С_min_,_ss_/D, нг/мл/мг	20,4[9, 6; 33, 1]	23,4 [19, 6;35, 3]	9,4 [7, 6;15, 4]	0,286	0,113	0,001*
*Без кровотечений за период наблюдения (*n=81)
	СС (n=20)	ТС (n=43)	ТТ (n=18)
С_min,ss, нг/мл	116 [74, 6;179, 4]	119,1 [75;178, 2]	97,5 [45, 8;139, 9]	0,69	0,361	0,558
С_min_,_ss /D, нг/мл/мг	17,9 [11, 8;31, 6]	15,5 [10, 5;26]	15,8 [8, 4;22, 5]	0,46	0,426	0,8

Примечание: * — различия между группами статистически значимы.

Мы также оценили метаболическую активность CYP3A в подгруппах больных с наличием/отсутствием кровотечений за период наблюдения: в подгруппе пациентов с кровотечением(-ями) метаболическая активность CYP3A была статистически значимо меньше (р = 0,026) по сравнению с таковой в подгруппе пациентов без кровотечений за период наблюдения (0,7 (0,3; 1,4) и 1,1 (0,6; 1,9) соответственно).

Обсуждение

В нашем исследовании при ретроспективном анализе и анализе результатов проспективного наблюдения обнаружено, что С_min,ssи С_min,ss/D апиксабана у пациентов с кровотечением были выше по сравнению с пациентами без кровотечений, однако данные различия не достигли статистической значимости. При этом нами выявлены существенные межиндивидуальные различия в уровнях С_min,ssапиксабана.

На сегодняшний день рутинная оценка концентрации ПОАК не рекомендуется [23]. Тем не менее как в обсервационных исследованиях, так и в клинических испытаниях были описаны существенные межиндивидуальные различия в уровнях ПOAК в плазме крови [24, 25]. В нашем исследовании мы также обнаружили существенные межиндивидуальные различия в уровнях С_min,ssапиксабана. Учитывая эту изменчивость, возможно, что определенные группы пациентов подвергаются воздействию слишком высоких или слишком низких доз препарата. В другом недавнем исследовании уровней ПОАК в плазме у пациентов с ФП, получавших ривароксабан или дабигатран, были обнаружены существенные межиндивидуальные различия (различные уровни у разных людей) их концентрации в плазме крови; тем не менее индивидуальные уровни ПОАК (уровни у одного и того же человека в разные моменты времени) оставались стабильными в пределах или за пределами терапевтического диапазона [26]. Эти данные свидетельствуют о том, что выполнение измерения концентрации ПОАК при инициации антикоагулянтной терапии обеспечивает точную оценку будущих измерений и повторные (дорогостоящие и трудоемкие) измерения не будут необходимы в стабильной клинической ситуации.

В настоящее время результаты немногочисленных исследований дают представление о том, что существует определенная зависимость «доза–реакция» между минимальной концентрацией ПОАК в плазме крови и риском кровотечений/тромбоэмболий. Так, по данным исследования Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy (RE-LY), в котором у пациентов с ФП сравнивали эффективность и безопасность варфарина и дабигатрана, с помощью модели многомерной логистической регрессии было выявлено, что риск ишемических событий обратно пропорционален минимальным концентрациям дабигатрана (C statistic в регрессивной модели — 0,66; 95%-й ДИ: 0,61–0,71) [27]. Также в данном исследовании было обнаружено увеличение риска больших кровотечений при увеличении минимальной концентрации данного препарата (C statistic в регрессивной модели — 0,72; 95%-й ДИ: 0,69–0,74) (риск больших кровотечений удваивался при концентрации дабигатрана > 210 нг/мл). Другими словами, более высокие значения минимальной концентрации дабигатрана в плазме крови были ассоциированы с более низким риском ТЭО, но с более высоким риском больших кровотечений [27]. В ретроспективном анализе исследования ENGAGE-AF [28], в котором у пациентов с ФП сравнивали эффективность и безопасность варфарина и эдоксабана в стандартной (60 мг 1 раз в сутки) или низкой (30 мг 1 раз в сутки) дозе, низкие уровни эдоксабана в плазме крови были ассоциированы с более высоким риском инсульта и системной эмболии, а более высокие — с более высоким риском больших кровотечений [28].

В недавнем обсервационном регистровом исследовании START, в котором концентрации ПОАК были измерены у 565 пациентов с ФП, ТЭО в основном возникали у пациентов с самыми низкими минимальными концентрациями данных лекарственных средств в плазме крови в сочетании с высоким суммарным баллом по шкале CHA2DS2–VASc [24]. В другом исследовании, в котором оценивали эффективность антикоагулянтной терапии у пациентов с острым инсультом (n = 460, 51% получали ПОАК), низкие концентрации ПОАК в плазме крови (< 50 нг/мл) были независимым предиктором более высокой степени тяжести инсульта и наличия окклюзии крупных сосудов (отношение шансов (ОШ) — 3,84; 95%-й ДИ: 1,80–8,20) по сравнению со средними или высокими уровнями ПОАК в плазме крови. Однако эти исследования еще не предоставляют окончательных доказательств того, что мониторинг концентрации ПОАК может улучшить клинические исходы, поскольку они ограничены частотой событий и дизайном исследования.

В нашем исследовании у пациентов с ФП и ХБП, принимающих апиксабан, при сравнении частоты распределения различных аллелей в подгруппах больных с наличием и отсутствием кровотечений в анамнезе обнаружено, что распределение генотипов было одинаковым в группах пациентов с наличием и отсутствием кровотечений (полиморфные варианты rs2032582, rs1045642 и rs1128503 гена ABCB1). Однако при сравнении данных полиморфизмов среди пациентов с кровотечением за период наблюдения выявлено, что в группе с кровотечением было статистически меньше носителей гетерозиготного генотипа ТС полиморфизма rs1045642 гена ABCB1.

В немногочисленных исследованиях, посвященных изучению влияния генетических факторов на риск геморрагических осложнений у пациентов, принимающих ПОАК, были получены противоречивые результаты. Так, в некоторых из них не была подтверждена связь между наличием различных полиморфных вариантов гена ABCB1 ни с концентрацией апиксабана, ни с частотой геморрагических осложнений [29]. В то же время в других исследованиях подобная связь все-таки была обнаружена. Например, в работе J. Lähteenmäki et al. [21] выявлено, что у пациентов, принимающих апиксабан, наличие полиморфизма c.2482-2236G>A (rs4148738) гена ABCB1 было ассоциировано с более низким риском кровотечений (ОР — 0,37; 95%-й ДИ: 0,16–0,89; р = 0,025). Однако в данном исследовании авторы учитывали только большие кровотечения, а пациенты не имели сопутствующей ХБП.

В нашем исследовании при изучении распределения генотипов полиморфного варианта 6986A>G (rs776746) гена CYP3A5 обнаружено, что в группе с кровотечением в анамнезе пациентов с генотипом GG было статистически значимо меньше, чем в группе без кровотечений, а при анализе данных проспективной части исследования выявлена сходная тенденция. Полученные нами результаты входят в противоречие с имеющейся научной информацией, поскольку на сегодняшний день роль нефункцио-нального варианта гена CYP3A5*3 (аллель G) (rs776746, A>G) наиболее изучена: его наличие ассоциировано со сниженной экспрессией фермента CYP3A5, с помощью которого метаболизируется апиксабан; носители генотипа CYP3A5*3/*3 (GG) его не экспрессируют вовсе, а носители генотипа CYP3A5 *1/*3 (AG) — лишь частично [30]. При этом при сравнении подгрупп пациентов с генотипами AG и GG клинические и лабораторные параметры были сопоставимы и статистически значимо не отличались, также не различалась и сопутствующая медикаментозная терапия. Необходимо отметить, что пациенты с генотипом AA гена CYP3A5 (rs776746) в нашей выборке отсутствовали, поэтому результат, который противоречит фармакогенетическим характеристикам, скорее всего может являться случайным. Данное предположение подтверждается и тем фактом, что нами не обнаружено взаимосвязи между наличием различных генотипов гена CYP3A5 (rs776746) с метаболической активностью CYP3A и с С_min,ss/С_min,ss/D апиксабана. Представляется целесообразным проводить дальнейшие фармакогенетические исследования этого полиморфизма у пациентов с ФП африканского происхождения, у которых аллель А встречается гораздо чаще (более чем в 70% случаев), чем у лиц европеоидной расы [31].

Однако опубликованы результаты исследования, в котором изучалось влияние данного полиморфизма (CYP3A5 6986A>G (rs776746)) на изменение протромбинового времени у пациентов, принимающих ривароксабан после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей. В данном исследовании генотип CYP3A5*1/*3 (AG) был ассоциирован с увеличением протромбинового времени [32], следовательно, можно предположить, что у носителей данного генотипа антикоагулянтный эффект ривароксабана выражен в большей степени по сравнению с носителями генотипа GG и в связи с этим у носителей генотипа AG может быть выше риск кровотечений. Также в данном исследовании отмечается, что наиболее существенный вклад в различие между измерениями протромбинового времени за 1 ч до приема ривароксабана и через 3 ч после приема ривароксабана вносили пациенты с генотипом AG, чем пациенты с генотипом GG: у носителей генотипа AG прирост протромбинового времени был статистически значимо большим, в отличие от носителей генотипа GG. В данном исследовании авторы не оценивали фармакокинетические параметры ривароксабана, однако исходя из полученных данных можно предположить, что у пациентов с генотипом AG могла быть выше максимальная (пиковая) концентрация препарата в плазме крови [32]. Полученные факты свидетельствуют о необходимости дальнейшего изучения данного полиморфизма и его возможного влияния на гемостаз и фармакокинетические параметры апиксабана.

Мы не обнаружили статистически значимых различий в распределении частоты генотипов полиморфизма rs35599367 гена CYP3A4 в подгруппах пациентов с наличием/отсутствием кровотечений. Данный полиморфизм также не влиял на метаболическую активность CYP3A и С_min,ssи С_min,ss/D апиксабана. Однако следует отметить, что в нашей выборке почти все пациенты — носителями генотипа СС (96,5%) и лишь 3,5% были гетерозиготами, данное распределение делает невозможным оценить влияние данного гена на риск геморрагических осложнений. В настоящее время опубликованы результаты единственного исследования, в котором изучалась роль полиморфизма rs35599367 гена CYP3A4 как фактора, влияющего на концентрацию апиксабана и риск кровотечений [33], в котором подобная взаимосвязь также не была выявлена.

В нашем исследовании в проспективной и ретроспективной частях метаболическая активность CYP3A в группах с наличием кровотечений была статистически значимо меньше, однако изучаемые полиморфизмы генов CYP3A5 и CYP3A4 не влияли на данный изофермент.

Цитохром P450 CYP3A является наиболее важным ферментом, участвующим в метаболизме 30–40% назначаемых в настоящее время лекарственных средств [34]. Уровень экспрессии и активность CYP3A демонстрируют большую внутри- и межиндивидуальную вариабельность, что способствует непредсказуемому ответу на лекарство и токсичность. Сообщалось, что генетические факторы влияют на изменчивость экспрессии и активности CYP3A [35]. Хорошим примером служит ранее упомянутый полиморфизм CYP3A5*3 (rs776746, 6986 A>G), который соотносится с более низкой метаболической активностью CYP3A5 [30].

Однако «быстрые» метаболизаторы могут демонстрировать такой же уровень активности CYP3A, как и «медленные» метаболизаторы, хотя, согласно их фармакогенетическим характеристикам, они должны иметь более высокую метаболическую активность данного фермента. Это явление, которое превращает генотипически «быстрые» метаболизаторы в фенотипически «медленные» метаболизаторы лекарственных средств, тем самым изменяя их клиническую реакцию, называется феноконверсией [36].

Известно, что при почечной недостаточности активность CYP3A у людей снижается [37]. Сообщалось, что некоторые уремические токсины, паратиреоидный гормон и воспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 и фактор некроза опухоли-альфа, подавляют активность CYP3A при почечной недостаточности [38, 39]. Эти вещества могут участвовать в феноконверсии CYP3A у пациентов с ХБП и сниженной функцией почек. Так, согласно результатам исследования Y. Suzuki et al. [40], у пациентов с хронической почечной недостаточностью изменение активности CYP3A, необъяснимое генетическими факторами, может быть обусловлено накоплением индоксилсульфата (растворимого, связанного с белками уремического токсина, образующегося в результате метаболизма поступающего с пищей триптофана в индол при участии бактерий). Исходя из вышеизложенного можно предположить, что в нашей выборке пациентов также присутствовал феномен феноконверсии.

Ограничения исследования

Настоящее исследование имеет несколько ограничений: небольшая выборка пациентов; один собранный образец для определения минимальных концентраций и отсутствие определения пиковых концентраций в плазме; ограниченное количество изученных полиморфизмов (что снижает возможность анализа влияния генетических вариаций на фармакокинетику изучаемого препарата); отсутствие больших кровотечений за период наблюдения.

Заключение

Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о наличии взаимосвязи изменений генома (полиморфные варианты гена ABCB1 (rs1045642) и гена CYP3A5 (rs776746)) с наличием кровотечений, ассоци-ированных с применением апиксабана, у пациентов с ФП и ХБП стадий 3–4. Однако патофизиологические механизмы подобной взаимосвязи требуют дальнейшего изучения. Существует необходимость в планировании и проведении более крупных популяционных исследований среди пациентов различных этнических групп и изучении влияния на параметры фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана ряда биохимических маркеров, ассоциированных с наличием и тяжестью ХБП.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа поддержана грантом РНФ № 22-15-00251 «Персонализированное применение прямых оральных антикоагулянтов на основе фармакогеномного подхода».

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Д.А. Сычев — идея проведения исследования, разработка дизайна исследования, разработка дизайна клинической части исследования, проверка и редактирование текста статьи; С.В. Батюкина — разработка дизайна исследования, набор участников исследования, взятие биоматериала, статистическая обработка данных, написание статьи; О.Д. Остроумова — идея проведения исследования, разработка дизайна исследования, разработка дизайна клинической части исследования, проверка и редактирование текста статьи; К.Б. Мирзаев — проверка и редактирование текста статьи; А.И. Кочетков — проверка и редактирование текста статьи; Ш.П. Абдуллаев — проведение фенотипирования и генотипирования, проверка и редактирование текста статьи; Ж.А. Созаева — проведение фенотипирования и генотипирования, проверка и редактирование текста статьи; П.О. Бочков — проведение фенотипирования и генотипирования, проверка и редактирование текста статьи; А.В. Асоскова — проведение фенотипирования и генотипирования, проверка и редактирование текста статьи; Н.П. Денисенко — проверка и редактирование текста статьи; Е.Ю. Эбзеева — проверка и редактирование текста статьи; М.С. Черняева — проверка и редактирование текста статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию статьи перед публикацией.