Математическая модель прогноза скорости фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С на основе комбинаций геномных маркеров

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. В настоящее время большое внимание уделяется поиску генетических факторов, объясняющих течение хронического гепатита С (ХГС).

Цель исследования: оценить прогностическую значимость носительства комбинаций аллельных вариантов генов IL 1b, IL 6, IL 10, TNF α, HFE, TGF b, ATR1, NOS3, CYBA, AGT, MTHFR, FII, FV, FVII, FXIII, ITGA2, ITGB3, FBG, PAI на прогрессирование фиброза печени при ХГС.

Материалы и методы: 118 пациентов с ХГС разделены на группы с быстрым и медленным (скорость фиброза ≥0,13 и <0,13 ед. фиброза/год; n =64 и n =54, соответственно) фиброзом. Выполнено определение полиморфизма. Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакетов программ Statistica 10.

Результаты. У больных с быстрым фиброзом в сравнении с группой с медленным чаще встречались аллель А (р =0,012) и мутантный генотип АА (р =0,024) гена AGT G-6T, также в данной группе чаще выявляли аллель Т (р =0,013) и генотип МТ+ТТ гена AGT 235 M/T (р =0,005). Больные с генотипом ТТ гена CYBA 242 C/T имели более высокую скорость фиброза по сравнению с больными с генотипом СС+СТ (р =0,02). В ходе анализа выявлено протективное влияние гомозиготы ТТ гена ITGA2 807 C/T на темпы фиброза (р =0,03). Наблюдались тенденции к различию по встречаемости аллелей и генотипов полиморфных маркеров TGFb +915 G/С, FXIII 103 G/T, PAI -675 5G/4G между двумя группами. Для остальных генов достоверных отличий не обнаружено. В дальнейшем построена математическая модель, учитывающая протективное и профиброгенное влияние генов, в также влияние генотипа вируса. Выявлена корреляция между суммой баллов в этой модели и темпом прогрессирования фиброза в печени (R =0,39, p =0,000).

Заключение: предложенная математическая модель может прогнозировать течение болезни.

Об авторах

Лариса Михайловна Самоходская

Московского  государственного университета  имени  М.В. Ломоносова

Email: slm@fbm.msu.ru
к.м.н., доц., Факультет фундаментальной медицины Россия

Екатерина Евгеньевна Старостина

Московского  государственного университета  имени  М.В. Ломоносова

Автор, ответственный за переписку.
Email: starostinaee@gmail.com
аспирант, Факультет фундаментальной медицины Россия

Елена Борисовна Яровая

МГУ имени М.В. Ломоносова

Email: yarovaya@mech.math.msu.su
д.ф.-м.н., доц., Механико-математический факультет Россия

Татьяна Николаевна Краснова

МГУ имени М.В. Ломоносова; ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова»

Email: krasnovamgu@yandex.ru
к.м.н., доц., Факультет фундаментальной медицины Россия

Николай Алексеевич Мухин

МГУ имени М.В. Ломоносова; ГБОУ ВПО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова»

Email: moukhin-nephro@yandex.ru
д.м.н., проф., академик РАН, Факультет фундаментальной медицины Россия

Всеволод Арсеньевич Ткачук

МГУ имени М.В. Ломоносова

Email: vat@fbm.msu.ru
д.б.н., проф., академик РАН, декан ФФМ МГУ Россия

Виктор Антонович Садовничий

МГУ имени М.В. Ломоносова

Email: info@rector.msu.ru
д.ф.-м.н., проф., академик РАН, ректор МГУ Россия

Список литературы

  1. Poynard T, Ratziu V, Benmanov Y, Di Martino V, Bedossa P, Opolon P. Fibrosis in patients with chronic hepatitis C: detection and significance. Semin Liver Dis. 2000;20(1):47−55. doi: 10.1055/s-2000-9258
  2. Самоходская ЛМ, Игнатова ТМ, Абдуллаев СМ, Краснова ТН, Некрасова ТП, Мухин НА, Ткачук ВА. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С. РЖГГК. 2007;17(2):50−56.
  3. Powell EE, Edwards-Smith CJ, Hay JL, Clouston AD, Crawford DH, Shorthouse C, et al. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology. 2000;31(4):828–833. doi: 10.1053/he.2000.6253.
  4. Vidigal PG, Germer JJ, Zein NN. Polymorphisms in the interleukin-10, tumor necrosis factor-alpha, and transforming growth factor-beta1 genes in chronic hepatitis C patients treated with interferon and ribavirin. J Hepatol.36(2):271–277. doi: 10.1016/S0168-8278(01)00243-4.
  5. Hamada H, Yatsuhashi H, Yano K, Arisawa K, Nakao K, Yano M. Interleukin-10 promoter polymorphisms and liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C in Japan. J Hepatol. 2003;39(3):457−8. doi: 10.1016/S0168-8278(03)00246-0
  6. Rosen HR, McHutchison JG, Conrad AJ, Lentz JJ, Marousek G, Rose SL, et al. Tumor necrosis factor genetic polymorphisms and response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol. 2002;97(3):714–720. doi: 10.1111/j.1572-0241.2002.05552.x
  7. Barrett S, Collins M, Kenny C, Ryan E, Keane CO, Crowe J. Polymorphisms in tumour necrosis factor-alpha, transforming growth factor-beta, interleukin-10, interleukin-6, interferon-gamma, and outcome of hepatitis C virus infection. J Med Virol. 2003;71(2):212–218. doi: 10.1002/jmv.10472.
  8. Yee LJ, Tang J, Herrera J, Kaslow RA, van Leeuwen DJ. Tumor necrosis factor gene polymorphisms in patients with cirrhosis from chronic hepatitis C virus infection. Genes Immun. 2000;1(6):386–390. doi: 10.1038/sj.gene.6363696.
  9. Migita K, Miyazoe S, Maeda Y, Daikoku M, Abiru S, Ueki T, et al. Cytokine gene polymorphisms in Japanese patients with hepatitis B virus infection--association between TGF-beta1 polymorphisms and hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2005;42(4):505–510. doi: 10.1016/j.jhep.2004.11.026.
  10. Takahara T, Fukuyama Y, Saito S, Ogino T, Miyajima N, Kohase M. Il-1, EGF, and HGF suppress the antiviral activity of interferon in primary monkey hepatic parenchymal cells. Jpn J Infect Dis. 1999;52(2):45−8.
  11. Tian Z, Shen X, Feng H, Gao B. IL-1 beta attenuates IFN-alpha beta-induced antiviral activity and STAT1 activation in the liver: involvement of proteasome-dependent pathway. J Immunol. 2000;165(7):3959–3965. doi: 10.4049/jimmunol.165.7.3959.
  12. Bahr MJ, El Menuawy M, Boeker KHW, Musholt PB, Manns MP, Lichtinghagen R. Cytokine gene polymorphisms and the susceptibility to liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis C. Liver Int. 2003;23(6):420–425. doi: 10.1111/j.1478-3231.2003.00873.x.
  13. Hennig BJ, Frodsham AJ, Hellier S, Knapp S, Yee LJ, Wright M, et al. Influence of IL-10RA and IL-22 polymorphisms on outcome of hepatitis C virus infection. Liver Int. 2007;27(8):1134–1143. doi: 10.1111/j.1478-3231.2007.01518.x.
  14. Knapp S, Hennig BJ, Frodsham AJ, Zhang L, Hellier S, Wright M, et al. Interleukin-10 promoter polymorphisms and the outcome of hepatitis C virus infection. Immunogenetics. 2003;55(6):362–369. doi: 10.1007/s00251-003-0594-5.
  15. Patricia KC, Marta W-S, Michael C, Anna B-K, Ian GM, Mathew EC, et al. Interleukin-1, interleukin-10 and tumour necrosis factor-alpha gene polymorphisms in hepatitis C virus infection: an investigation of the relationships with spontaneous viral clearance and response to alpha-interferon therapy. Liver. 2002;22(5):404–412. doi: 10.1034/j.1600-0676.2002.01553.x.
  16. Gewaltig J, Mangasser-Stephan K, Gartung C, Biesterfeld S, Gressner AM. Association of polymorphisms of the transforming growth factor-β1 gene with the rate of progression of HCV-induced liver fibrosis. Clin Chim Acta. 2002;316(1–2):83–94. doi: 10.1016/s0009-8981(01)00738-0.
  17. Tag CG, Mengsteab S, Hellerbrand C, Lammert F, Gressner AM, Weiskirchen R. Analysis of the transforming growth factor-β1 (TGF-β1) codon 25 gene polymorphism by LightCycler-analysis in patients with chronic hepatitis C infection. Cytokine. 2003;24(5):173–181. doi: 10.1016/j.cyto.2003.08.007.
  18. Suzuki S, Tanaka Y, Orito E, Sugauchi F, Hasegawa I, Sakurai M, et al. Transforming growth factor-beta-1 genetic polymorphism in Japanese patients with chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol. 2003;18(10):1139–1143. doi: 10.1046/j.1440-1746.2003.03161.x.
  19. Wang H. Transforming growth factor-β1 gene polymorphisms are associated with progression of liver fibrosis in Caucasians with chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol. 2005;11(13):1929. doi: 10.3748/wjg.v11.i13.1929.
  20. Alberti A, Vario A, Ferrari A, Pistis R. Review article: chronic hepatitis C - natural history and cofactors. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22(s2):74–78. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02602.x.
  21. Erhardt A, Maschner-Olberg A, Mellenthin C, Kappert G, Adams O, Donner A, et al. HFE mutations and chronic hepatitis C: H63D and C282Y heterozygosity are independent risk factors for liver fibrosis and cirrhosis. J Hepatol. 2003;38(3):335–342. doi: 10.1016/s0168-8278(02)00415-4.
  22. Geier A, Reugels M, Weiskirchen R, Wasmuth HE, Dietrich CG, Siewert E, et al. Common heterozygous hemochromatosis gene mutations are risk factors for inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C. Liver Int. 2004;24(4):285–294. doi: 10.1111/j.1478-3231.2004.0928.x.
  23. Pácal L, Husa P, Znojil V, Kan̆ková Ki. HFE C282Y gene variant is a risk factor for the progression to decompensated liver disease in chronic viral hepatitis C subjects in the Czech population. Hepatol Res. 2007;37(9):740–747. doi: 10.1111/j.1872-034X.2007.00118.x.
  24. Lebray P, Zylberberg H, Hue S, Poulet B, Carnot F, Martin S, et al. Influence of HFE gene polymorphism on the progression and treatment of chronic hepatitis C. J Viral Hepat. 2004;11(2):175–182. doi: 10.1046/j.1365-2893.2003.00488.x.
  25. Dostalikova-Cimburova M, Kratka K, Stransky J, Putova I, Cieslarova B, Horak J. Iron Overload andHFEGene Mutations in Czech Patients with Chronic Liver Diseases. Dis Markers. 2012;32(1):65–72. doi: 10.1155/2012/790464.
  26. Forrest EH, Thorburn D, Spence E, Oien KA, Inglis G, Smith CA, et al. Polymorphisms of the renin-angiotensin system and the severity of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2005;12(5):519–524. doi: 10.1111/j.1365-2893.2005.00630.x.
  27. Maharshak N. Increased fibrosis progression rates in hepatitis C patients carrying the prothrombin G20210A mutation. World J Gastroenterol. 2011;17(45):5007. doi: 10.3748/wjg.v17.i45.5007.
  28. Adinolfi LE, Ingrosso D, Cesaro G, Cimmino A, D’Anto M, Capasso R, et al. Hyperhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients. Hepatology. 2005;41(5):995–1003. doi: 10.1002/hep.20664.
  29. Wright M. Factor V Leiden polymorphism and the rate of fibrosis development in chronic hepatitis C virus infection. Gut. 2003;52(8):1206–1210. doi: 10.1136/gut.52.8.1206.
  30. Poujol-Robert A, Boëlle P-Y, Poupon R, Robert A. Factor V Leiden as a risk factor for cirrhosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2004;39(4):1174–1175. doi: 10.1002/hep.20166.
  31. Goulding C, O’Brien C, Egan H, Hegarty JE, McDonald G, O’Farrelly C, et al. The impact of inherited prothrombotic risk factors on individuals chronically infected with hepatitis C virus from a single source. J Viral Hepat. 2007;14(4):255–259. doi: 10.1111/j.1365-2893.2006.00790.x.
  32. Dik K, de Bruijne J, Takkenberg RB, Roelofs JJ, Tempelmans MJ, Dijkgraaf MGW, et al. Factor XIII Val34Leu mutation accelerates the development of fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C. Hepatology Research. 2012;42(7):668–676. doi: 10.1111/j.1872-034X.2011.00963.x.
  33. Asselah T, Bièche I, Laurendeau I, Paradis V, Vidaud D, Degott C, et al. Liver Gene Expression Signature of Mild Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C. Gastroenterology. 2005;129(6):2064–2075. doi: 10.1053/j.gastro.2005.09.010.
  34. Wu G, Xi Y, Yao L, Su L, Yan Y, Li M, et al. Genetic polymorphism ofITGA2C807T can increase the risk of ischemic stroke. Int J Neurosci. 2014;124(11):841–851. doi: 10.3109/00207454.2013.879718.
  35. Armendáriz-Borunda J, Rincón AR, Muñoz-Valle JF, Bueno-Topete M, Oregón-Romero E, Islas-Carbajal MC, et al. Fibrogenic Polymorphisms (TGF-β, PAI-1, AT) in Mexican Patients With Established Liver Fibrosis. Potential Correlation With Pirfenidone Treatment. J Investig Med. 2008;56(7):944–953. doi: 10.231/JIM.0b013e3181891512.
  36. Richardson MM. A combination of genetic polymorphisms increases the risk of progressive disease in chronic hepatitis C. J Med Genet. 2005;42(7):e45–e45. doi: 10.1136/jmg.2005.032557.
  37. Huang H, Shiffman ML, Cheung RC, Layden TJ, Friedman S, Abar OT, et al. Identification of Two Gene Variants Associated With Risk of Advanced Fibrosis in Patients With Chronic Hepatitis C. Gastroenterology. 2006;130(6):1679–1687. doi: 10.1053/j.gastro.2006.02.032.
  38. Hissar SS, Kumar M, Tyagi P, Goyal A, Pv S, Agarwal S, et al. Natural history of hepatic fibrosis progression in chronic hepatitis C virus infection in India. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24(4):581–587. doi: 10.1111/j.1440-1746.2008.05649.x.
  39. Bochud P-Y, Cai T, Overbeck K, Bochud M, Dufour J-F, Müllhaupt B, et al. Genotype 3 is associated with accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol. 2009;51(4):655–666. doi: 10.1016/j.jhep.2009.05.016.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Издательство "Педиатръ", 2015



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах