Systemic Inflammatory Response as a Prognostic Factor in Breast Cancer. Part II. Hematological Markers of Inflammation

Full Text

Введение

Хроническое воспаление — один из признанных факторов, способствующих возникновению и прогрессии злокачественных новообразований различной локализации, включая рак молочной железы (РМЖ). По существующим представлениям, состояние хронического воспаления создает условия для злокачественной трансформации клеток, их пролиферации, активного ангиогенеза в формирующейся опухоли, ее инвазивного роста и метастазирования, повышает устойчивость клеток новообразования к стрессорным и цитотоксическим воздействиям. Источником провоспалительных стимулов для опухолевых клеток могут служить хронические воспалительные заболевания, непосредственно затрагивающие те или иные органы, системные воспалительные процессы, спровоцированные инфекционным поражением, метаболическими или аутоиммунными нарушениями, а также собственно опухолевая ткань. Активированная мутантными генами секреция провоспалительных цитокинов злокачественными клетками, гипоксия, погибающие вследствие недостатка кислорода и питательных веществ клетки опухоли, продукты деградации нормальных тканей в участках инвазивного роста — все это является триггерным механизмом для возникновения и поддержания локального хронического воспалительного процесса в опухолевой ткани [1].

Постоянное действие провоспалительных стимулов приводит к структурно-функциональной перестройке микроокружения в опухолевом очаге: накоплению Т-регуляторных клеток и незрелых миелоидных клеток, обладающих супрессорной активностью, перепрограммированию макрофагов, нейтрофилов, фибробластов и лимфоцитов в сторону опухоль-промотирующего фенотипа [2]. Это вызывает подавление местных противоопухолевых иммунных реакций и ведет к истощению возможностей системного иммунного ответа, что выступает одним из ключевых условий роста и диссеминации опухоли [2, 3].

На системном уровне наличие в организме хронического воспалительного процесса сопровождается увеличением содержания в крови медиаторов воспаления (цитокинов, хемокинов, эйкозаноидов, активных форм кислорода и азота), белков острой фазы воспаления и факторов роста, а также активацией факторов свертывания крови [4]. Гуморальные провоспалительные сигналы являются главным регулятором клеточного звена воспалительных и иммунных реакций, а также индуцируют ответ центров кроветворения, что приводит к изменению состава лейкоцитов периферической крови. Характерные для хронического воспаления изменения клеточных показателей периферической крови у онкологических больных, как правило, проявляются в виде нейтрофилии, лимфопении и тромбоцитоза [5], что расценивают как отражение общего нарушения баланса воспалительных и противоопухолевых иммунных реакций организма-хозяина. По данным клинических исследований, изменение соотношения специфических популяций клеток крови может служить независимым фактором прогноза при злокачественных опухолях различных локализаций [6].

В данной части обзора мы продолжаем рассматривать маркеры системной воспалительной реакции (СВР) у больных РМЖ и представляем анализ сведений о клинической значимости гематологических показателей, основанных на оценке относительного количества нейтрофилов, лимфоцитов, моноцитов и тромбоцитов периферической крови.

Методология поиска первоисточников. Поиск источников информации о результатах клинических исследований проводился с использованием электронного ресурса PubMed по ключевым словам «breast cancer patients», «prognosis», «chemotherapy response», «biomarkers of inflammation», с уточнением наименования гематологического индекса («NLR», «PLR», «LMR», «MLR», «SII», «SIRI», «PIV»). Историческая глубина поиска не ограничивалась. Всего рассмотрено 94 источника, для обзора отобрано 70 релевантных публикаций.

Популяции клеток периферической крови, используемые в расчетах гематологических показателей системной воспалительной реакции

Лимфоциты являются важнейшим звеном противоопухолевой защиты организма. Цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллеры способны распо-знавать и уничтожать мутантные и трансформированные клетки, В-лимфоциты обеспечивают продукцию специфических антител к неоантигенам, клетки пула CD4⁺ Т-лимфоцитов осуществляют разностороннюю регуляцию иммунных реакций [7].

Клинические данные подтверждают, что высокая плотность лимфоцитов, инфильтрирующих опухолевую ткань (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs), при РМЖ является благоприятным прогностическим признаком [8], а исходная и развивающаяся после лекарственного и лучевого лечения лимфопения ассоциирована с неблагоприятным течением заболевания [9, 10]. Плотность CD8⁺ TILs в ткани РМЖ прямо коррелирует с абсолютным количеством лимфоцитов и моноцитов в периферической крови [11] и обратным образом — с абсолютным количеством нейтрофилов [12].

Нейтрофилы — наиболее многочисленные лейкоциты в кровотоке. Привлекаемые в зону роста опухоли цитокинами и хемокинами, которые выделяются опухолевыми и стромальными клетками, нейтрофилы продуцируют множество провоспалительных, противовоспалительных и регуляторных пептидов и медиаторов (активные формы кислорода и азота, ФНО-α, интерфероны, ИЛ- 1), ферментов (ММР-9, ММР-8, эластазу нейтрофилов, аргиназу 1, индуцируемую синтазу оксида азота), факторов роста (EGF, HGF, PDGF, VEGFА, TGFβ), которые играют существенную роль в развитии острой воспалительной реакции и хронического воспаления, в том числе ассоциированного с развитием опухолевого процесса [13]. Факторы, выделяемые нейтрофилами, влияют на различные стадии онкогенеза в молочной железе, включая инициацию РМЖ, его рост и метастатическое распространение [14]. Нейтрофилам, инфильтрирующим ткань опухоли, отводят центральную роль в активации неоангиогенеза, ингибировании активности цитотоксических Т-клеток и естественных киллеров, экстравазации и диссеминации опухолевых клеток, формировании проопухолевого микроокружения, в том числе в преметастатических нишах [13, 14].

Тромбоциты, фрагменты цитоплазмы мегакариоцитов, служат источником целого спектра биологически активных веществ, которые задействованы в процессах свертывания крови, воспаления и регенерации тканей [15]. Провоспалительные цитокины, выделяемые клетками опухолевой ткани, стимулируют выработку тромбопоэтина в гепатоцитах, что активирует процесс мегакариоцитопоэза в костном мозге и приводит к увеличению количества тромбоцитов в крови [16]. Активация тромбоцитов при злокачественных опухолях не только является причиной повышения у больных тромбогенного потенциала, но и играет существенную роль в опухолевой прогрессии и развитии опухоль-промотирующего воспаления [16]. С одной стороны, циркулирующие опухолевые клетки индуцируют агрегацию тромбоцитов в кровотоке с образованием кластеров, которые повышают жизнеспособность диссеминирующих клеток. С другой стороны, тромбоциты, рекрутированные в микроокружение опухоли, взаимодействуют непосредственно с опухолевыми клетками. Высвобождение из тромбоцитов ангиогенных и митогенных факторов (TGFβ, PDGF и VEGF и др.) способствует активной пролиферации клеток опухоли, а целый ряд прямых и опосредованных механизмов определяет роль тромбоцитов в подавлении противоопухолевого иммунного ответа [17].

Циркулирующие моноциты являются непосредственными предшественниками популяции опухолеассоциированных макрофагов (ОАМ) — одного из наиболее значимых клеточных компонентов микроокружения опухоли. В зависимости от сложившихся локальных условий в ткани мононуклеарные макрофаги, обладая высокой пластичностью фенотипа, могут приобретать провоспалительные (М1) или противовоспалительные (М2) характеристики [18]. Макрофаги М1 продуцируют активные формы кислорода и азота, провоспалительные цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α) активируют Th1-опосредованные иммунные реакции и могут способствовать уничтожению опухолевых клеток. Макрофаги М2, напротив, принимают участие в развитии Th2-опосредованного иммунного ответа, выделяют противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, ИЛ-13 и TGF-β), факторы, способствующие заживлению ран и ремоделированию ткани [18]. За счет продукции факторов роста и цитокинов макрофаги M2 обладают проангиогенными и иммуносупрессивными свойствами, ускоряют прогрессирование и метастазирование опухоли [18], а также играют роль в формировании устойчивости к противоопухолевым воздействиям [19]. По данным экспериментальных исследований, факторы, выделяемые опухолью, не только стимулируют образование клеток миелоцитарного ряда в костном мозге и выход моноцитов в циркуляцию, но и влияют на перепрограммирование моноцитов в сторону опухоль-промотирующего М2-фенотипа уже в периферической крови [20].

Критерии оценки гематологических показателей системной воспалительной реакции

В отличие от морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, характеризующих воспалительные и иммунные реакции в опухоли, оценка показателей крови не требует получения образца ткани. Кроме того, определение этих показателей может быть выполнено в динамике, например в процессе лечения больных или в ходе мониторинга после лечения. Исследования могут быть выполнены ретроспективно, с использованием данных клинической документации, включающих общий клинический анализ крови. Благодаря доступности исполнения и возможностям широкого практического применения анализ гематологических маркеров СВР у онкологических больных в последние годы получил широкое распространение в клинических исследованиях.

Изменение состава клеток в системном кровотоке как маркер СВР традиционно оценивают по величине соотношения абсолютного количества нейтрофилов и лимфоцитов (NLR), тромбоцитов и лимфоцитов (PLR), моноцитов и лимфоцитов (MLR или LMR) (табл. 1). Увеличение NLR, PLR, MLR (или снижение LMR), как правило, коррелирует с меньшей общей выживаемостью (ОВ) больных при солидных опухолях различной локализации, в том числе при РМЖ [34–36].

 

Таблица 1. Гематологические индексы, используемые для оценки активности системной воспалительной реакции у больных раком молочной железы

Наименование	Сокращенное обозначение	Формула для расчета	Диапазон вариаций ДУ	Источники
Соотношение количества нейтрофилов и лимфоцитов (neutrophil-to-lymphocyte ratio)	NLR	N/L	1,7 ÷ 5,0	[21, 22]
Соотношение количества тромбоцитов и лимфоцитов (platelet-to-lymphocyte ratio)	PLR	P/L	108 ÷ 300	[23, 24]
Соотношение количества лимфоцитов и моноцитов (lymphocyte-to-monocyte ratio)	LMR	L/M	2,2 ÷ 6,2	[25, 26]
Соотношение количества моноцитов и лимфоцитов (monocyte-to-lymphocyte ratio)	MLR	M/L	0,22 ÷ 0,3	[27, 28]
Системный иммуно-воспалительный индекс (systemic immune-inflammation index)	SII	N × P/L	442 ÷ 624	[29, 30]
Индекс системного воспалительного ответа (systemic inflammation response index)	SIRI	N × M/L	0,52 ÷ 0,785	[31, 32]
Общий иммуно-воспалительный индекс (pan-immune-inflammation value)	PIV	N × P × M/L	285 ÷ 310	[28, 33]

Примечание. N — нейтрофилы; L — лимфоциты; P — тромбоциты; M — моноциты; ДУ — дискриминационный уровень.

 

Дискриминационные уровни (ДУ) для оценки гематологических показателей СВР при РМЖ в разных публикациях существенно варьируют (см. табл. 1). В отдельных работах авторы используют разные пороговые значения гематологических маркеров СВР для разных групп клинических наблюдений [37, 38]. Это обусловлено тем, что для определения оптимального ДУ чаще всего прибегают к ROC-анализу имеющегося пула данных, сопоставляя показатели СВР с клиническими результатами. При этом исходное распределение индивидуальных значений, в частности, NLR и PLR может зависеть от распространенности опухолевого процесса. Так, в исследованиях, включающих больных с I–III стадиями заболевания, показатели NLR и PLR, как правило, ниже, чем в работах, выполненных у больных с метастатическим РМЖ. Кроме того, авторы обзоров обращают внимание на этнические отличия популяций больных, следствием которых могут быть молекулярные и фармакологические особенности, влияющие как на выраженность СВР, так и на эффективность лечения [39]. В целом ряде работ было доказано влияние на гематологические показатели СВР таких факторов, как пол, возраст, раса и образ жизни [40–42]. Эти обстоятельства осложняют сравнение результатов оригинальных исследований и объективно препятствуют созданию универсальных рекомендаций по использованию данных показателей в клинической практике у онкологических больных.

В последние годы предложены новые индексы, основанные на данных о количестве нескольких клеточных популяций и призванные дать более интегральную оценку СВР — SII, SIRI и PIV (см. табл. 1). Вариантом комплексного анализа гематологических показателей СВР является шкала COP–LMR, оценивающая сочетанное повышение индекса LMR и абсолютное количество тромбоцитов в баллах [43].

Интегральные индексы, согласно результатам подавляющего большинства исследований, обладают большей прогностической силой, чем отдельно взятые клеточные показатели СВР [28, 29, 32, 33, 44, 45]. Однако необходимо отметить, что при их использовании также возникает проблема отсутствия согласованной оценки порогового уровня (см. табл. 1).

Гематологические маркеры системной воспалительной реакции и прогноз при раке молочной железы

Достоверная связь гематологических показателей СВР с прогнозом при РМЖ представлена в систематических обзорах и подтверждена результатами метаанализов [39, 46–48].

В 2019 г. W. Guo et al. провели анализ 39 исследований, содержащих данные о NLR и/или PLR до начала лечения у 17 079 больных РМЖ [46]. Исследования, вошедшие в метаанализ, включали разные группы больных как по стадии заболевания, так и по молекулярному подтипу опухоли. Несмотря на это, авторы пришли к заключению, что повышенное NLR при РМЖ с высоким уровнем достоверности коррелирует с неблагоприятным прогнозом в отношении как рецидива заболевания, так и ОВ больных (HR — 1,60 и 1,78 соответственно; р < 0,001), причем выраженность этой корреляции не зависела от распространенности опухолевого процесса на время установления диагноза.

Высокий показатель PLR также достоверно коррелировал с меньшей длительностью безрецидивной выживаемости (БРВ) и ОВ больных (HR — 1,32; р = 0,002 и HR — 1,43; p = 0,009 соответственно), но по результатам подгруппового анализа эта корреляция сохраняла статистически значимый уровень только при метастатическом РМЖ (HR — 1,69; р = 0,0004). Наиболее выраженная связь NLR с длительностью БРВ и ОВ в рамках подгруппового анализа, а также достоверная корреляция PLR c ОВ больных были установлены только в группе тройного негативного РМЖ, но не в случаях опухоли HER2⁺ (другие молекулярные подтипы авторы не выделяли). Кроме того, авторами отмечено, что корреляция NLR с прогнозом более очевидна в азиатских исследованиях (Китай, Япония, Корея), чем в европейских или американских публикациях. Интересно, что для PLR связь прогностической значимости показателя с этнической принадлежностью больных не прослеживалась [46].

Систематический обзор I. Corbeau et al., посвященный клинической значимости только NLR и опубликованный годом позже, построен на данных 41 публикации и включает исследования в группах больных, сформированных соответственно плану лечения [39]. Авторы приходят к заключению, что NLR является надежным прогностическим фактором у больных РМЖ, получающих адъювантное лечение (18 153 пациентки). При этом, по результатам данных многофакторного статистического анализа, в группах, включающих все молекулярные подтипы опухоли, NLR достоверно и независимо коррелировало с БРВ и/или ОВ в 11 из 15 публикаций (73%); в группах, ограниченных тройным негативным РМЖ, — в 3 из 4 работ (75%) [39].

Более осторожны авторы обзора с выводами о прогностической значимости NLR для метастатического РМЖ по причине относительно небольшого количества исследований (8 публикаций, 542 случая), разнородности включенных в эти исследования больных по стадии, молекулярному подтипу опухоли и протоколам лечения. Тем не менее связь высокого NLR с худшей выживаемостью до прогрессирования или ОВ в однофакторном анализе установлена в 7 из 8 исследований, а как независимый фактор прогноза показатель NLR показал себя во всех 4 исследованиях, в которых был использован многофакторный анализ данных [39].

Метаанализ данных о прогностической значимости LMR при РМЖ, опубликованный R.J. Hu et al. в 2018 г. [47], включает данные 10 исследований с участием 5667 больных. Большинство исследований было выполнено в группах больных, смешанных по стадии заболевания и молекулярному подтипу опухоли; 3 исследования — у больных с тройным негативным РМЖ. Результаты метаанализа показали, что низкое LMR достоверно коррелировало с плохой БРВ (HR — 0,60; p < 0,001) и ОВ пациенток (HR — 0,65; p = 0,009). Связь с неблагоприятным прогнозом оказалась более значимой в азиатских популяциях и в случаях тройного негативного РМЖ, а также в группах пациенток с местнораспространенным РМЖ и смешанных по стадии заболевания. При этом LMR не коррелировало с клинико-патологическими особенностями РМЖ [47].

Число аналитических публикаций об интегральных гематологических показателях СВР существенно меньше.

Метаанализ данных 8 исследований, в которых индекс SII ретроспективно был сопоставлен с прогнозом у больных РМЖ, получавших различные виды специфического лечения (2642 пациентки), выполненный Y. Zhang et al., показал, что больные с исходно высоким SII имели худшую ОВ (относительный риск (RR) — 1,79; р < 0,001), более низкую БРВ (RR — 1,79; р < 0,001) и меньшую выживаемость без отдаленных метастазов (HR — 1,64; р < 0,001) [48]. Прогностическая значимость высокого SII как независимого фактора неблагоприятного прогноза при местнораспространенном РМЖ подтверждена в последующих исследованиях [49, 50]. Связь вариаций SII до начала лечения с молекулярным подтипом опухоли у больных РМЖ в большинстве опубликованных исследований не описана. Однако W. Li et al. среди пациенток с I–III стадиями заболевания отметили более высокую частоту случаев РМЖ, положительного по экспрессии рецепторов прогестерона, у больных с высокими значениями SII [49].

В целом ряде работ установлено, что повышенный до начала лечения SIRI является независимым фактором неблагоприятного прогноза в отношении ОВ у больных РМЖ I–III стадий, получающих как адъювантное лечение, так и неоадъювантную химиотерапию (НАХТ) [32, 44, 50–53]. В ходе тщательного и всестороннего анализа M. Zhu et al. показали, что в обследованной когорте пациенток высокий SIRI достоверно ассоциирован с низкой БРВ и ОВ при люминальном В HER2-негативном, HER2-позитивном (HER2-enriched) и тройном негативном раке, но не при люминальном А РМЖ [50].

Индекс PIV, по данным F. Ligorio et al., характеризуется большей прогностической силой, чем другие гематологические показатели СВР [28]. Высокие значения PIV, по результатам мультивариантного анализа, являются независимым предиктором низкой ОВ у больных с местнораспространенным и метастатическим РМЖ [28, 33], а также достоверно ассоциированы с меньшей вероятностью полного ответа опухоли на НАХТ [45].

Индекс COP-LMR, по заключению его разработчиков, не зависит от клинических и морфологических факторов прогноза, а его высокое значение достоверно коррелирует с меньшей БРВ и ОВ больных при всех подтипах РМЖ, за исключением случаев HER2-позитивного рака [43].

Перспективные тенденции, выявленные в перечисленных здесь аналитических и оригинальных исследованиях в отношении клинической значимости гематологических маркеров СВР, а также поднятые в них вопросы во многом определили направления дальнейших исследований.

Гематологические маркеры системной воспалительной реакции и оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии при раке молочной железы

Анализ данных о прогностической значимости NLR у больных РМЖ, получавших НАХТ, представленный в 2020 г. в систематическом обзоре I. Corbeau et al. [39], оставлял поле для сомнений в отношении связи этого индекса с результатами лечения и наблюдения за пациентками. Достоверная связь NLR с полным ответом опухоли на НАХТ в однофакторном анализе выявлена только в 4 из 8 (50%) исследований; независимая связь показателя с БРВ и опухоль-специфической выживаемостью по результатам многофакторного анализа была установлена только в 3 из 10 исследований, выполненных в разных по клиническим особенностям и молекулярному типу опухолей группах больных. Авторы обзора заключают, что неоднозначность результатов оценки прогностической значимости NLR в условиях НАХТ может быть обусловлена тем, что в работах по-разному представлены молекулярные подтипы опухолей. Относительная малочисленность наблюдений, имеющихся в распоряжении авторов на время публикации обзора (1558 больных), и малое число задействованных моделей многофакторного анализа не позволили сделать окончательные выводы о предиктивной значимости NLR для клинической группы пациенток, получающих НАХТ [39].

В последние годы пул данных о возможности использования гематологических маркеров СВР как предик-тивных факторов оценки вероятности ответа опухоли на НАХТ существенно расширился. Из 20 публикаций 2020–2022 гг., в которых оценивали предиктивную значимость NLR у больных РМЖ, получающих НАХТ, достоверная корреляция этого показателя с полным ответом опухоли на химиотерапию (pathologic complete response, pCR) получена только в 9 (45%) исследований и только в 4 из них NLR являлся независимым фактором прогноза, в том числе в группах, включающих все молекулярные подтипы опухоли [54, 55], у больных HER2-позитивным РМЖ [56] и при люминальном HER2-негативном подтипе РМЖ [57]. Ни в одном из 8 исследований, в которых оценивали БРВ у больных, получавших НАХТ, не было выявлено связи выживаемости с NLR до начала лечения, однако в 4 из 7 работ получена достоверная корреляция показателя с ОВ больных [32, 58–60], причем в 3 из них — в модели мультивариантного анализа.

Аналогичная тенденция прослеживается и для показателя PLR. Из 14 исследований 2018–2022 гг., в которых сопоставляли величины PLR до начала лечения и pCR, достоверная корреляция с ответом опухоли на НАХТ установлена только в 5 (36%) работах [21, 44, 61–63], причем ни в одной из них PLR не показал себя как независимый предикторный фактор эффективности химиотерапии. В 2 исследованиях PLR достоверно коррелировал с длительностью БРВ и/или ОВ независимо от других прогностических факторов [63, 64], в работе C. Jiang et al. — только на уровне одновариантного анализа [60]. Однако в других 4 работах связи с показателями выживаемости больных для PLR не установлено [26, 32, 57, 65].

Данные о предиктивной и прогностической значимости LMR/MLR у больных РМЖ, получавших НАХТ, представлены в 9 публикациях 2018–2022 гг. Из них только в 4 (44%) исследованиях авторам удалось выявить достоверную связь этих параметров с pCR [21, 26, 45, 66], и только в 1 работе эта корреляция достигала статистически значимого уровня в мультивариантном анализе [21]. В 2 работах LMR характеризуют как значимый и независимый фактор прогноза для оценки БРВ и/или ОВ [66, 67]. X. Song et al. выявили достоверную корреляцию LMR с БРВ и ОВ только на уровне одновариантного анализа [68]. В 2 исследованиях [44, 69] не обнаружено достоверных корреляций этого показателя с выживаемостью больных.

Таким образом, актуальные данные последних лет согласуются с заключением I. Corbeau et al. в том, что гематологические маркеры СВР характеризуются слабой предиктивной значимостью в отношении ответа опухоли на НАХТ у больных РМЖ.

Гематологические маркеры системной воспалительной реакции при воспалительном раке молочной железы

Воспалительный РМЖ (ВРМЖ) является особой формой злокачественных новообразований молочной железы. Он отличается быстрой прогрессией заболевания и, как следствие, низкой продолжительностью жизни больных [70]. Современные молекулярно-биологические и генетические исследования еще не дают полного понимания биологических механизмов такого агрессивного поведения опухоли [71]. Предполагается, что ведущую роль в патогенезе ВРМЖ играют особенности провоспалительного опухолевого микроокружения [71], однако специфические терапевтические мишени и прогностические биомаркеры для этой формы заболевания на сегодняшний день отсутствуют.

В подавляющем большинстве исследований прогностической значимости клеточных показателей СРВ диагноз ВРМЖ является критерием исключения. Тем не менее, по данным C. Van Berckelaer et al., при ранних стадиях РМЖ показатель NLR в среднем был достоверно выше у больных ВРМЖ, чем у пациенток с невоспалительной формой заболевания, однако эти отличия не наблюдались при местнораспространенном или метастатическом РМЖ [72]. Относительно высокие значения NLR при ВРМЖ были ассоциированы с неблагоприятным исходом (HR — 0,49; p = 0,05), а низкие значения PLR достоверно коррелировали с большей продолжительностью БРВ (HR — 0,51; р = 0,03) [72].

В исследовании других авторов показано, что у больных ВРМЖ, получающих НАХТ, частота случаев pCR не коррелировала с возрастом, индексом массы тела, размером и гистопатологическими характеристиками опухоли, экспрессией гормональных рецепторов и HER2, а также с исходной величиной PLR, но была достоверно ассоциирована с исходно низким NLR (р = 0,043). Пациентки с низким NLR до начала лечения чаще достигали 5-летних БРВ и ОВ (HR — 2,57; p = 0,01 и HR — 2,92; p < 0,001 соответственно) [73]. PLR в меньшей степени, но также достоверно коррелировало с показателями 5-летней выживаемости больных (HR — 1,95; p = 0,021 и HR — 1,82; p = 0,03 для БРВ и ОВ соответственно) [73].

Сравнительная оценка гематологических показателей системной воспалительной реакции при раке молочной железы

По результатам прямого сравнения прогностической значимости отдельных гематологических маркеров СВР при РМЖ одни авторы отдают предпочтение NLR [74–77], другие, напротив, получают высокий уровень корреляции с прогнозом для повышенного PLR, но не для NLR или LMR/MLR [29, 78–80]. В отдельных работах показано преимущество LMR по сравнению с NLR и PLR [81–83]. Результаты двух независимых публикаций [24, 84] свидетельствуют о сравнимой прогностической значимости всех трех гематологических показателей.

При сопоставлении данных сравнительных исследований не прослеживается однозначной связи между выявленным авторами преимуществом того или иного показателя и основными клинико-патологическими особенностями РМЖ или менструальным статусом больных. Однако следует принимать во внимание, что прогностическая значимость отдельных гематологических маркеров СВР может быть разной в группах больных, отличающихся по степени распространенности опухолевого процесса и молекулярному подтипу РМЖ [37, 85–87].

Гематологические маркеры системной воспалительной реакции у больных раком молочной железы в динамике

Сложность однозначной интерпретации гематологических показателей СВР для персонализированного прогноза при РМЖ является стимулом к поиску подходов, способных улучшить прогностическую силу этих маркеров. Логичным подходом к решению проблемы стали попытки оценивать изменение величин показателей в динамике — на фоне специфического лечения и после его завершения.

Так, G. Moon et al. установили, что у больных с локализованным и местнораспространенным РМЖ повышение NLR через 4–6 лет после завершения лечения достоверно ассоциировано с развитием рецидива заболевания (HR — 1,448; p < 0,001) [88].

J.Y. Kim et al. показали, что повышенные значения NLR и PLR у больных с I–III стадиями РМЖ как до начала, так и через 2–3 года после завершения лечения коррелируют с короткой БРВ (HR — 2,37; p = 0,005) [65]. Наиболее значимыми отличиями по длительности БРВ характеризовались группы больных, у которых в процессе динамического наблюдения сохранялись низкие и высокие значения NLR или PLR. Однако независимым фактором прогноза выступала только оценка NLR на этапах мониторинга, причем прогностическая значимость этой оценки не зависела от молекулярного подтипа опухоли [65]. В другом аналогичном исследовании показано, что у больных ТН РМЖ повышенный NLR, зарегистрированный через 6 мес после завершения лечения, достоверно и независимо от других факторов прогноза коррелировал с короткой БРВ (p < 0,001) [89].

У больных ТН РМЖ I–IV стадий, получавших как адъювантное, так и неоадъювантное лечение, повышенные значения NLR, регистрируемые в течение 2 лет после завершения лечения, ассоциированы с низкой 5-летней выживаемостью (HR — 10,76; 95%-й ДИ — 4,193–26,58) [38]. Необходимо отметить, что для достижения подобного результата авторы использовали разные пороговые уровни оценки NLR до начала лечения и на этапах мониторинга (2,84 и 7,82 соответственно).

Достоверная корреляция показана между снижением NLR после лечения и лучшей ОВ больных с I–IV стадиями РМЖ, включающего все молекулярные подтипы опухоли (HR — 2,09; p < 0,001; одновариантный анализ) [84]; для показателей NLR и PLR — при распространенном гормон-позитивном РМЖ IIIB–C и IV стадий (HR — 5,221; p = 0,035; многовариантный анализ) [74]; для LMR — у больных c I–III стадиями РМЖ, получающих радиотерапию (HR — 3,101; p = 0,009; мультивариантный анализ) [25]. Увеличение индекса SIRI у больных с операбельным РМЖ через 4 нед после операции по сравнению с его значением до лечения также достоверно коррелировало с меньшей ОВ пациенток (p < 0,001) [52].

Определение в динамике NLR или SIRI имеет преимущество по сравнению с оценкой только исходных величин этих показателей и в оценке эффективности НАХТ у больных РМЖ [31, 90].

Все эти данные позволяют полагать, что оценка динамики гематологических показателей СВР в процессе мониторинга больных может предоставить более надежную прогностическую информацию, а также даст возможность преодолеть ограничения, обусловленные высокой вариабельностью их исходных значений.

Комбинированные прогностические алгоритмы, использующие гематологические маркеры системной воспалительной реакции

Для повышения надежности прогноза с целью выбора оптимальной тактики лечения больных РМЖ предпринимаются попытки создания различных комбинированных алгоритмов, включающих гематологические маркеры СВР (табл. 2). Прогностические номограммы формируются на основе клинико-патологических факторов и гематологических индексов, значимых для оценки прогноза в соответствующих группах больных. Как видно из данных, представленных в табл. 2, использование NLR, PLR, LMR, SIRI или PIV в качестве дополнительных параметров позволяет достичь достаточно высоких прогностических характеристик модели при оценке БРВ, ОВ или ответа опухоли на химиотерапию по результатам ROC-анализа (AUC) или расчета индекса конкордантности (с-индекс). Как правило, это подтверждается прямым сравнением алгоритма с базовой моделью, построенной с применением только традиционных клинико-патологических факторов прогноза [32, 52, 78, 91, 92]

 

Таблица 2. Комбинированные алгоритмы (номограммы) для оценки прогноза РМЖ на основе клинико-морфологических характеристик заболевания и гематологических маркеров СВР

Характеристика групп больных (стадия, молекулярный подтип)	Параметры, использованные в алгоритме		Клинический критерий оценки прогноза	Эффективность прогностической модели		Источник
	Базовая модель (клинико-морфологические параметры)	Дополнительные (маркеры СВР)		Базовая модель	Базовая модель + дополнительные параметры
I–IV стадии Все молекулярные подтипы	T, N, M, экспрессия РП	PLR	3- и 5-летняя ОВ	с-индекс 0,77	с-индекс 0,82	[78]
I–III стадии Все молекулярные подтипы	Стадия (TNM), степень злокачественности	SIRI	5-летняя ОВ	AUC 0,64	AUC 0,72	[52]
I–III стадии Все молекулярные подтипы	Стадия (TNM), молекулярный подтип	LMR	5-летняя БРВ	—	с-индекс 0,69	[82]
I–III стадии Все молекулярные подтипы	Гистологический тип, T, N, экспрессия РП, Ki-67	PIV	1-, 3- и 5-летняя ОВ	—	с-индекс 0,759	[33]
II–III стадии Все молекулярные подтипы	сT	NLR и SIRI	3-, 5- и 8-летняя ОВ	с-индекс 0,513 (TNM)	с-индекс 0,729	[32]
I–III стадии Люминальный В, HER2-позитивный и ТН	Стадия, экспрессия РП	FAR-PLR	3- и 5-летняя БРВ	с-индекс 0,592	с-индекс 0,651	[91]
			3- и 5-летняя ОВ	с-индекс 0,592	с-индекс 0,652
I–II стадии ТН	Возраст, Т	NLR	10-летняя БРВ	с-индекс 0,59	с-индекс 0,68	[92]
			10-летняя ОВ	с-индекс 0,59	с-индекс 0,69
I–III стадии Гормон-позитивный HER2-негативный	Экспрессия РЭ, РП и Ki-67	NLR	pCR (НАХТ)	—	с-индекс 0,843	[57]
I–III стадии ТН	сТ	LMR, фибриноген и D-димер	pCR (НАХТ)	—	AUC 0,808	[21]
I–III стадии Все молекулярные подтипы	N, менопауза, гистологический тип опухоли, экспрессия Ki-67	Шкала INPS (NLR, MLR, PNI, AAPR)*	1-, 3- и 5-летняя ОВ	с-индекс 0,714	с-индекс 0,825	[93]

Примечание. ТН — тройной негативный подтип РМЖ; T, cT, N, M — оценка отдельных индексов по системе TNM; РЭ — рецепторы эстрогенов; РП — рецепторы прогестерона; НАХТ — неоадъювантная химиотерапия; БРВ — безрецидивная выживаемость; ОВ — общая выживаемость; pCR — полный ответ опухоли на НАХТ; AUC (area under curve) — площадь под кривой (ROC-анализ); с-индекс — индекс конкордантности; «—» — сведения в публикации не представлены; * — пояснения см. в тексте.

 

L.F. Orlandini et al. показали, что при раннем РМЖ сочетание исходно высокого NLR и высокого (> 30) индекса массы тела было характерно для больных с наименьшей длительностью БРВ и ОВ [76]. Обнаруженные корреляции авторы объясняют тем, что дисрегуляция метаболизма и ассоциированное с гипертрофированной жировой тканью хроническое субклиническое воспаление могут приводить к увеличению в периферической крови уровня провоспалительных цитокинов, что, с одной стороны, стимулирует усиленное образование нейтрофилов в костном мозге и повышение NLR, а с другой — провоцирует раннюю диссеминацию опухолевых клеток [76]. Таким образом, конституциональные особенности пациенток могут быть важным дополнительным фактором в комбинированных алгоритмах для прогноза РМЖ.

X. Hua et al. использовали многоуровневый подход и разработали прогностический индекс INPS (inflammatory-nutritional prognostic score) на основе оценки NLR, MLR, нутритивного статуса больных (prognostic nutritional index, PNI) и нового опухоль-ассоциированного маркера — соотношения уровней щелочной фосфатазы и альбумина в сыворотке крови больных (albumin-to-alkaline phosphatase ratio, AAPR) [93]. Индекс INPS достоверно коррелировал с ОВ больных локализованным и местнораспространенным РМЖ по результатам мультивариантного анализа. Номограмма, сочетающая оценку параметра N, менопаузального статуса, гистологического типа опухоли, уровня экспрессии Ki-67 и индекса INPS, характеризовалась достаточно высокой прогностической силой как в основной, так и в валидационной когорте больных (см. табл. 2) [93].

Обсуждение

Оценка прогноза при РМЖ является основополагающей в выработке адекватного объема лечебных мероприятий, который обеспечит наилучшие отдаленные результаты. Сегодня при выработке тактики лечения учитывают распространенность опухолевого процесса, молекулярный подтип и степень дифференцировки опухоли, возраст и менструальный статус пациентки, а также некоторые генетические факторы. Однако даже в однородных по этим критериям группах судьба больных различается. Это диктует необходимость поиска дополнительных критериев, которые повысят надежность индивидуального прогноза и, как следствие, будут способствовать выбору оптимального плана лечения. Влияние местных иммуновоспалительных реакций и системного воспаления на развитие опухоли и эффективность противоопухолевой терапии, установленное в клинических и экспериментальных исследованиях, дает основания предполагать, что таким дополнением могут стать факторы, отражающие воспалительные процессы в организме в целом и в опухолевой ткани в частности. Следует отметить, что сегодняшнее понимание роли воспалительных реакций в возникновении и прогрессии злокачественных новообразований приобретает особое значение в свете возможностей применения для лечения больных РМЖ современных методов иммунотерапии [3].

В рамках данного направления определение относительного количества популяций клеток периферической крови является удобным, доступным, недорогим, малоинвазивным и адекватным методом системной оценки состояния про- и противоопухолевых воспалительных и иммунных реакций организма. Выявленные в первых работах корреляции гематологических индексов с течением РМЖ и выживаемостью больных стимулировали множество исследований в этом направлении, и накопленный на сегодняшний день опыт позволяет сделать определенные обобщения.

Результаты большинства опубликованных исследований свидетельствуют о достоверной взаимосвязи между изменением NLR, PLR, LMR, а также интегральных показателей, включающих оценку 3 и 4 популяций клеток крови (SII, SIRI, PIV), с длительностью безрецидивного периода и выживаемостью больных РМЖ. Гематологические показатели СВР проявляют себя как наиболее надежный прогностический фактор у больных РМЖ, получающих адъювантное лечение. Наименее значимые результаты получены в группах пациенток, получающих НАХТ, как в отношении выживаемости больных, так и при оценке ответа опухоли на это лечение. Индивидуальные особенности опухолевого процесса и исходного провоспалительного статуса пациенток, состоятельность иммунных механизмов противоопухолевой резистентности и реакция опухоли на терапию — все это может по-разному вовлекать в патофизиологические события нейтрофильное, тромбоцитарное или моноцитарное звенья клеточного гомеостаза. Поэтому ожидаемо, что интегральные индексы обладают большей прогностической силой по сравнению с простыми расчетными показателями. Обращает на себя внимание, что во многих исследованиях гематологические индексы выступают как независимые факторы прогноза, т.е. непосредственно не коррелируют с известными клинико-морфологическими характеристиками заболевания, но дополняют их в оценке прогноза. Это повышает ценность данных показателей как прогностических маркеров, а целесообразность их включения в алгоритм прогностической оценки подтверждается существенным улучшением качества комплексных прогностических моделей.

Существенное ограничение применения гематологических показателей СВР для оценки прогноза при РМЖ — их потенциальная зависимость от возраста, этнической принадлежности больных и наличия сопутствующих воспалительных заболеваний, а также вариативность их пороговых уровней. Нет однозначных представлений о прогностической значимости данных маркеров при разных молекулярных подтипах опухоли и разных типах противоопухолевого лечения. Кроме того, на сегодняшний день еще очень слабо изучена динамика гематологических индексов в процессе лечения и наблюдения за больными, в то время как немногочисленные опубликованные данные демонстрируют перспективность такого подхода. В то же время необходимо отметить, что в работах последних лет особое внимание уделяется дифференцированному анализу полученных данных, что создает предпосылки для объективного и всестороннего понимания прогностического потенциала гематологических показателей СВР.

Заключение

Представленные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что изменение клеточных гематологических параметров и сывороточных маркеров воспаления — провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка, — отражающих выраженность СВР у больных РМЖ, как правило, коррелирует с прогнозом заболевания. Это согласуется со сложившейся парадигмой о потенциирующей роли хронического воспаления, в том числе ассоциированного с опухолью, в прогрессии злокачественных новообразований.

Как показывает анализ опубликованных данных, прогностическая значимость маркеров СВР зависит от стадии РМЖ и вида проводимого лечения. Причины этого в самом общем смысле могут заключаться в особенностях взаимосвязи между опухолью и механизмами противоопухолевой резистентности на разных этапах прогрессии заболевания. При этом на системном уровне крайне затруднительно дифференцировать неспецифическую составляющую хронического воспаления и изменения, непосредственно обусловленные опухолевым процессом, что осложняет возможность однозначной интерпретации получаемых данных. Решение вопросов, связанных с проблемой применения маркеров СВР в качестве критериев прогноза, требует: во-первых, глубокого и всестороннего изучения фундаментальных аспектов патофизиологии СВР у онкологических больных; во-вторых, накопления пула независимых данных, полученных в однородных по клиническому диагнозу и лечению когортах пациентов; в-третьих, анализа этих данных с учетом факторов, способных влиять на показатели СВР; в-четвертых, развития комплексных подходов, основанных на оценке клинических особенностей заболевания и провоспалительного статуса пациента.

Можно ожидать, что в перспективе использование маркеров СВР в комплексных прогностических алгоритмах в качестве дополнения к традиционным клинико-патологическим факторам риска позволит улучшить качество персонализированного прогноза при РМЖ и предоставит новые критерии выбора оптимальной тактики лечения больных.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа осуществлена за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данного обзора подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Н.С. Сергеева — формирование концепции поисково-аналитической работы, критический анализ источников литературы, написание разделов обзора; Т.А. Кармакова — анализ и систематизация данных литературы, написание разделов обзора; М.А. Поляк — поиск источников литературы, написание разделов обзора, подготовка рукописи к публикации; И.И. Алентов — поиск источников литературы, написание разделов обзора, подготовка рукописи к публикации. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.

About the authors

Natalia S. Sergeeva

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Email: prognoz.01@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7406-9973
SPIN-code: 1805-8141
Scopus Author ID: 7102748586
ResearcherId: I-2033-2014

PhD in Biology, Professor

Russian Federation, 3, 2nd Botkinsky passage, 125284, Moscow

Tatiana A. Karmakova

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Author for correspondence.
Email: kalmar123@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8017-5657
SPIN-code: 4364-6134
Scopus Author ID: 6603382243
ResearcherId: L-3592-2018

PhD in Biology

Russian Federation, 3, 2nd Botkinsky passage, 125284, Moscow

Marianna A. Polyak

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Email: marianna29@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3347-3106
SPIN-code: 1134-3930

MD

Russian Federation, 3, 2nd Botkinsky passage, 125284, Moscow

Igor I. Alentov

P.A. Herzen Moscow Oncology Research Institute

Email: igoralentov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5920-5823
SPIN-code: 9992-7676
Scopus Author ID: 54683346300

PhD in Biology

Russian Federation, 3, 2nd Botkinsky passage, 125284, Moscow

References

Supplementary files