Эффективность и безопасность дапаглифлозина в лечении хронической сердечной недостаточности

Полный текст

Обоснование

По данным результатов исследования ЭПОХА–ХСН, распространенность хронической сердечной недостаточности (ХСН) в Российской Федерации увеличивалась с 6,1 до 8,2% в течение 20-летнего наблюдения с 1998 по 2017 г. У пациентов с ХСН отмечается большее число коморбидных состояний, способных вызвать и/или усугубить ее течение, в сравнении с пациентами с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями без ХСН. Медиана времени дожития среди пациентов с ХСН I–II функционального класса (ФК) составила 8,4 года, а пациентов с ХСН III–IV ФК — 3,8 года, что доказывает актуальность поиска подходов к повышению эффективности терапии ХСН [1].

Эффективность современных подходов к лечению ХСН в России характеризуется следующими цифрами: в течение 30 дней после выписки из стационара повторно госпитализируется 31% пациентов, в течение 90 дней еще повторно госпитализируется 11%, к 180-му дню — еще 11%, в целом в течение года повторно госпитализируется около 60% пациентов [2].

Дапаглифлозин, являющийся лекарственным препаратом (ЛП) из группы ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (иНГЛТ2), ранее предназначался лишь для лечения сахарного диабета 2 типа в качестве моно- или комбинированной терапии. Этот препарат уменьшает реабсорбцию глюкозы, повышает ее выделение с мочой, что ведет к снижению концентрации глюкозы в крови натощак и после приема пищи, и не оказывает влияния на продукцию эндогенной глюкозы в ответ на вызванную им гипогликемию. Применение дапаглифлозина сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами. Благоприятное влияние иНГЛТ2 на сердечно-сосудистую систему и почки может быть объяснено как глюкозурией (отрицательным балансом калорий, снижением объема жировой ткани, включая эпикардиальный жир, уменьшением глюкозотоксичности, снижением концентрации маркеров воспаления и фиброза в плазме, урикозурией, сдвигом кардиоренального метаболизма от окисления жирных кислот и глюкозы к использованию кетоновых тел), так и натрийурезом (уменьшением объема плазмы, пред- и постнагрузки на сердце, снижением артериального давления и жесткости артериальной стенки, восстановлением тубулогломерулярной обратной связи, уменьшением интрагломерулярного давления и клубочковой гиперфильтрации) [3].

Согласно клиническим рекомендациям «Хроническая сердечная недостаточность», пациентам с ХСН со сниженной фракцией выброса с сохраняющимися симптомами сердечной недостаточности, несмотря на терапию ингибиторами АПФ, анагонистами рецепторов ангиотензина II, комбинацией валсартана и сакубитрила, бета-адреноблокаторами и антагонистами альдостерона, дапаглифлозин рекомендован для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

У дапаглифлозина есть официально зарегистрированное показание — хроническая сердечная недостаточность, с уточнением: хроническая сердечная недостаточность (II–IV ФК по классификации NYHA) со сниженной фракцией выброса у взрослых пациентов для снижения риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Результаты завершившегося исследования DAPA–HF [4] демонстрируют, что назначение дапаглифлозина у пациентов со сниженной фракцией выброса и без сахарного диабета сопровождалось снижением риска сердечно-сосудистой смерти и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности.

В 2022 г. были опубликованы результаты оценки дапаглифлозина для улучшения жизни пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса [5].

Ретроспективный анализ пациентов (602), госпитализированных по поводу сердечной декомпенсации в период с 1 января 2020 по 31 декабря 2022 г. (пациенты с фракцией выброса левого желудочка > 40% и умершие при поступлении были исключены) и леченных ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензиновых рецепторов, бета-блокаторами и ингибиторами натрий-зависимого переносчика глюкозы, показал, что применение всех групп лекарственных средств увеличилось, но наибольший рост наблюдался для ингибиторов натрий-зависимого переносчика глюкозы: 2020 г. — 20%; 2021 г. — 42,9%; 2022 г. — 70,4%; средний рост — 47,2% [6].

Цель исследования — сравнительный анализ по данным клинических исследований эффективности использования дапаглифлозина в терапии ХСН с пониженной и сохраненной фракцией выброса (> 40%), а также оценка безопасности дапаглифлозина на основании потенциальных межлекарственных взаимодействий.

Методы

Материалами для проведения сравнительного анализа послужили данные клинических исследований эффективности использования дапаглифлозина в терапии ХСН с пониженной [7] и сохраненной [5] фракцией выброса, включающих анализ данных терапии соответственно 4744 и 6263 пациентов.

Указанные исследования содержат сопоставимые конечные точки. Первичная конечная точка оценки эффективности была комбинированной и включала госпитализацию по поводу сердечной недостаточности, обращение за неотложной помощью по поводу сердечной недостаточности или смерть по сердечно-сосудистым причинам. Вторичная конечная точка включала госпитализацию по поводу сердечной недостаточности и/или сердечно-сосудистую смерть, дополнительные вторичные точки — общее количество госпитализаций в связи с сердечной недостаточностью, в том числе повторные, и сердечно-сосудистую смерть.

Анализ проводили путем статистической оценки дапаглифлозина на первичную конечную точку (госпитализация по поводу сердечной недостаточности, обращение за неотложной помощью по поводу сердечной недостаточности или смерть по сердечно-сосудистым причинам) и на общее количество госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей как основного компонента вторичной конечной точки.

В качестве аналитического инструмента использованы методики атрибутивной статистики. Основой анализа с использованием методик атрибутивной статистики является таблица сопряженности (табл. 1).

 

Таблица 1. Таблица сопряженности

Изучаемый лекарственный препарат	Гипотетическое состояние, к которому приводит действие изучаемого лекарственного препарата		Всего
	Отрицательный исход не наступил	Отрицательный исход наступил
Есть	(а) Группа в гипотетическом состоянии с воздействием изучаемого лекарственного препарата	(b) Группа вне гипотетического состоянии с воздействием изучаемого лекарственного препарата	(A) Сумма a + b
Нет	(с) Группа в гипотетическом состоянии без воздействия изучаемого лекарственного препарата	(d) Группа вне гипотетического состоянии без воздействия изучаемого лекарственного препарата	(B) Сумма c + d
Всего	(C) Сумма a + с	(D) Сумма b + d	(Q) Сумма А + В или С + D

 

После составления таблицы сопряженности формируется гипотеза о том, что использование анализируемого ЛП позволяет в большей степени достичь увеличения показателя эффективности лечения по сравнению с плацебо.

Первым этапом является определение абсолютной эффективности, что сводится к расчету частоты наступления положительных клинических эффектов в группах пациентов, получавших и не получавших ЛП.

Частоту наступления положительных клинических исходов в экспонированной группе (пациенты, получавшие ЛП) — АЭэ — для каждого анализируемого ЛП находили по формуле

$\mathrm{АЭэ}=\frac{\mathit{a}}{\mathit{A}}$.

Аналогично рассчитывали частоту наступления положительных клинических эффектов в неэкспонированной группе (пациенты, не получавшие ЛП) — АЭн — по формуле

$\mathrm{АЭэ}=\frac{c}{B}$

В результате были получены точечные оценки наступления положительных клинических исходов от назначения схем терапии, включающих и не включающих анализируемые ЛП (экспонируемая и неэкспонируемая группы пациентов). Эти частоты были рассчитаны на основе не всей популяции, а лишь ее репрезентативной части, приблизительно отражающей свойства популяции. Такие точечные оценки подвержены статистической ошибке. Поэтому далее рассчитывали стандартную ошибку полученной абсолютной эффективности.

Поскольку полученные частоты могут измениться при расчете на другой выборке, было определено, насколько существенны будут эти изменения и какие минимальные интервалы значений покрывают реальные точные значения искомых частот, т.е. какой минимальный интервал содержит реальное значение искомой частоты с вероятностью 95%. В статистике такой интервал является 95%-м доверительным интервалом (95%-й ДИ).

На следующем этапе была рассчитана атрибутивная эффективность (АтЭ), характеризующая ту часть эффективности (долю), которая связана с исследуемым ЛП и объясняется им:

$\mathrm{АтЭ}=\mathrm{АЭэ}-\mathrm{АЭн}=\frac{a}{c}-\frac{c}{B}.$

На основе расчета относительный эффективности (ОЭ) была показана сила связи между влиянием ЛП на лечение и исходом, т.е. во сколько раз увеличивается клиническая эффективность терапии при использовании анализируемых ЛП:

$\mathrm{Оэ}=\frac{\mathrm{АЭэ}}{\mathrm{АЭн}}=\frac{a}{A}:\frac{c}{B}$

Популяционная атрибутивная эффективность (ПАЭ) — абсолютная разница показателей во всей популяции и в неэкспонированной группе, которая аналогична АтЭ, но, в отличие от нее, характеризует популяционную составляющую эффективности:

$\mathrm{ПАЭ}=\frac{C}{Q}-\frac{c}{B}$

Для анализа была использована программа для ЭВМ «Статистическая оценка эффективности лекарственного препарата / схемы фармакотерапии» [8], основанная на определении атрибутивной, относительной и популяционной атрибутивной эффективности терапии и их доверительных интервалов.

Оценку безопасности использования ЛП проводили путем анализа потенциальных межлекарственных взаимодействий и данных о нежелательных реакциях. Информацию о потенциальных взаимодействиях ЛП получали на специализированном сайте Drugs.com (https://www.drugs.com/interaction/list/), о нежелательных реакциях — на специализированном сайте VigiAccess (http://www.vigiaccess.org). VigiAccess — веб-инструмент для получения обобщенных статистических представлений имеющихся данных о потенциальных побочных эффектах, о которых сообщалось Программе международного мониторинга лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.

Результаты

Статистически значимыми показателями являются АтЭ, ОЭ, ПАЭ (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты оценки клинической эффективности лечения хронической сердечной недостаточности у пациентов со сниженной и сохраненной фракцией выброса при включении в схемы лечения дапаглифлозина

Статистический показатель	Пациенты с хронической сердечной недостаточностью
	С сохраненной фракцией выброса		Со сниженной фракцией выброса
	Первичная конечная точка	Общее количество госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей	Первичная конечная точка	Общее количество госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей
Атрибутивная эффективность, % (95%-й ДИ)	3,12 (1,22–5,02)	7,72 (5,45–9,99)	4,91 (2,69–7,13)	7,40 (4,86–9,94)
Относительная эффективность (95%-й ДИ)	1,04 (0,04–2,04)	1,12 (0,11–2,12)	1,06 (0,06–2,06)	1,11 (0,10–2,11)
Популяционная атрибутивная эффективность, % (95%-й ДИ)	1,56 (–0,07–3,21)	3,86 (1,89–5,82)	2,45 (0,53–4,38)	3,70 (1,50–5,91)
NNT	32	13	20	13

 

АтЭ в отношении снижения общего количества госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей для дапаглифлозина у пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса составила 7,72% (95%-й ДИ: 5,45–9,99), со сниженной фракцией выброса — 7,40% (95%-й ДИ: 4,86–9,94).

АтЭ и ПАЭ статистически значимы для обеих групп.

ОЭ дапаглифлозина в снижении общего количества госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей у пациентов с ХСН с сохраненной фракцией выброса составила 1,12 (95%-й ДИ: 0,11–2,12), со сниженной фракцией выброса — 1,11 (95%-й ДИ: 0,10–2,11). Однако нижние границы 95%-го ДИ попадают в область < 1, что не позволяет считать данный показатель статистически значимым.

Также был рассчитан показатель NNT (Number Needed to Treat) — среднестатистический показатель количества пациентов, которых необходимо лечить данным препаратом, чтобы предотвратить один дополнительный эпизод (госпитализация и/или сердечно-сосудистая смерть), по сравнению с контрольной группой (группа плацебо). Для дапаглифлозина NNT составил 13 для групп пациентов с ХСН как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса. Таким образом, была получена одинаковая эффективность включения дапаглифлозина в схемы терапии пациентов с ХСН и с сохраненной, и со сниженной фракцией выброса.

Согласно результатам исследования DELIVER, дапаглифлозин продемонстрировал снижение риска сердечно-сосудистой смерти или ухудшения течения ХСН, которое определялось как госпитализация или неотложное обращение по поводу ХСН, на 18% (ОР — 0,82; 95%-й ДИ: 0,73–0,92; р < 0,001 при медиане наблюдения в 2,3 года). Показана устойчивая эффективность дапаглифлозина во всех подгруппах пациентов.

Снижение риска сердечно-сосудистой смерти и ухудшения течения ХСН было отмечено у пациентов вне зависимости от фракции выброса левого желудочка. В ходе международного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования DAPA–HF с участием пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка риск событий комбинированной первичной конечной точки и общее количество госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей были ниже в группе дапаглифлозина, чем в группе плацебо.

По данным ресурса Drugs.com, для дапаглифлозина выявлено 352 клинически значимых взаимодействия, из которых одно — опасное. Далее были проанализированы межлекарственные взаимодействия между дапаглифлозином и ЛП, указанными в клинических рекомендациях для лечения пациентов с ХСН, комбинации которых потенциально могут иметь место (табл. 3).

 

Таблица 3. Межлекарственные взаимодействия дапаглифлозина и препаратов, указанных в клинических рекомендациях для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью, согласно данным сайта Drugs.com (https://www.drugs.com/interaction/list/)

Межлекарственные взаимодействия	Уровень (значимость) клинического взаимодействия	Потенциальный риск клинического взаимодействия
Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, рамиприл, периндоприл, хинаприл, спираприл, фозиноприл)	Клинически значимо	Гипотензия, постуральное головокружение, обморок
Бета-адреноблокаторы (бисопролол, карведилол, метопролол, небивалол)	Клинически значимо	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, обезвоживание
Антагонисты рецептора ангиотензина (валсартан, кандесартан, лозартан)	Клинически значимо	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, обезвоживание
Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид)	Клинически значимо	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, обезвоживание
Тиазидные диуретики (гидрохлортиазид)	Клинически значимо	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, обморок, обезвоживание

 

Прогнозирование возможных потенциальных межлекарственных взаимодействий на основе баз данных показывает хороший профиль безопасности дапаглифлозина. По результатам клинического исследования DAPA–HF профиль безопасности препарата был сопоставим с плацебо.

По данным ресурса VigiAccess для дапаглифлозина выявлено 30 897 сообщений о побочных эффектах, сопровождающих прием данного ЛП. Наибольшее количество сообщений связано с развитием инфекций и инвазий на фоне приема этого препарата (13%, 6832 сообщения); побочные эффекты со стороны обмена веществ и нарушения питания фиксировались в 11%; расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей регистрировались в 8% общего количества зафиксированных сообщений. Также в 8% случаев регистрировались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Лекарственные взаимодействия составили 1,2%. Зафиксированные побочные эффекты отражены в инструкции по применению дапаглифлозина [9].

Заключение

В результате статистического анализа показано снижение общего количества госпитализаций и сердечно-сосудистых смертей на фоне приема дапаглифлозина у пациентов с ХСН как с сохраненной, так и с пониженной фракцией выброса. Также в результате анализа потенциальных межлекарственных взаимодействий показан хороший профиль безопасности данного ЛП.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ, проект № 23-75-30012.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. О.В. Жукова — поисково-аналитическая работа, написание текста; В.В. Береговых — одобрение направления рукописи на публикацию; Н.Л. Шимановский — концепция и дизайн исследования.

Об авторах

Ольга Вячеславовна Жукова

Российский экономический университет имени Г.В. Плеханова

Автор, ответственный за переписку.
Email: ov-zhukova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6454-1346
SPIN-код: 4167-1496

д.фарм.н., доцент

Россия, Москва

Валерий Васильевич Береговых

Российская академия наук

Email: beregovykh@ramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-0210-4570
SPIN-код: 5940-7554

д.т.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Николай Львович Шимановский

Российский экономический университет имени Г.В. Плеханова

Email: shimann@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8887-4420
SPIN-код: 5232-8230

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы