Ассоциация полиморфных маркеров в генах EDNRB и NLRP3 с риском развития различных стадий первичной открытоугольной глаукомы у жителей Пермского края

Полный текст

Обоснование

Глаукома является нейродегенеративным заболеванием и ведущей причиной необратимой слепоты во всем мире. По данным государственной статистики, в Российской Федерации в 2022 г. зарегистрировано 1 249 617 пациентов с глаукомой. В течение длительного периода глаукома стабильно занимает первое место среди причин инвалидности по зрению [1, 2]. По мнению некоторых авторов, ожидаемая распространенность глаукомы в стране к 2025 г. составит от 1202,1 тыс. до 1408,5 тыс. (минимальный и максимальный прогнозы) на 100 тыс. взрослого населения [3–5]. Во всем мире глаукомой страдают более 70 млн человек. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2040 г. распространенность глаукомы в мире увеличится до 111,8 млн [6]. Наиболее распространенный тип глаукомы — первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) [7]. У большого числа пациентов с глаукомой наблюдается повышенное внутриглазное давление (ВГД) — более 21 мм рт. ст., однако у 30–40% пациентов с ПОУГ этот показатель находится в пределах нормы, указывая на то, что существуют другие факторы риска развития данной патологии [8, 9].

Окислительный стресс имеет решающее значение для инициации и нарушения регуляции иммунной активности при глаукоматозной дегенерации. Окислительный процесс и выработка активных форм кислорода регулируют иммунный ответ, стимулируя способность глиальных клеток представлять антиген и увеличивая выработку конечных продуктов расширенного гликирования, которые модулируют клеточную функцию посредством связывания специфических рецепторов [9, 10].

Эндотелин-1 (EDN1) является известным мощным сосудосуживающим веществом, состоящим из 21 аминокислоты, и вырабатывается в эндотелиальных клетках [11–13]. Биологический эффект EDN1 опосредован через два подтипа рецепторов — тип A (EDNRA) и тип B (EDNRB) [12]. EDNRA в основном локализуется в клетках гладкой мускулатуры сосудов, а EDNRB экспрессируется в клетках гладкой мускулатуры сосудов и эндотелиальных клетках. Рецепторы EDN в клетках гладкой мускулатуры сосудов отвечают за сосудосуживающий эффект, тогда как EDNRB в эндотелиальных клетках — за сосудорасширяющий эффект, стимулируя выработку оксида азота (NO) [11, 12]. NO действует как мощное сосудорасширяющее средство и синтезируется в процессе превращения L-аргинина в L-цитруллин NO-синтазами (NOS) [14].

В последние годы появляется все больше работ о том, что NO играет важную роль в регуляции кровообращения микроциркуляторного русла внутренних оболочек глаза и диска зрительного нерва. По данным литературы, у больных с ПОУГ наблюдаются дисрегуляция и нарушение синтеза оксида азота. Некоторые авторы выявили динамику изменения содержания NO в зависимости от стадии заболевания и пола. Отмечено его повышение на начальных стадиях и снижение на поздних. Установлено также повышение при ПОУГ уровня NO в слезе, водянистой влаге и сыворотке крови у женщин по сравнению с мужчинами [15–17].

В ранее проведенных нами исследованиях изучалась ассоциация полиморфизма гена eNOS с риском развития ПОУГ. Анализ полученных данных свидетельствует об изменении частоты встречаемости аллелей и генотипов в гене eNOS при ПОУГ [18]. Кроме того, эти изменения коррелировали в зависимости от стадии заболевания [19].

В последнее время в литературе все больше появляется данных о взаимосвязи оксидативного стресса с патогенезом воспаления при различных заболеваниях. Так, P.R. Nunes et al. (2022) в своем исследовании показали, что активные формы кислорода действуют как промежуточное звено для активации белка NLRP3, способствуя усилению воспалительного каскада и повреждению клеток при преэклампсии [14, 20].

В ряде исследований изучалась роль воспаления при глаукоме. На экспериментальной модели глаукомы выявили значительную индукцию воспалительных факторов в диске зрительного нерва и сетчатке, преимущественно на ранних стадиях заболевания [8, 21]. Хотя точные механизмы, с помощью которых аксоны ганглиозных клеток сетчатки повреждаются и в конечном итоге дегенерируют, неизвестны, все большее количество авторов указывает на решающую роль нейровоспаления. В центральной нервной системе резидентные астроциты и клетки микроглии отвечают за иммунный ответ и опо-средуют первичные воспалительные реакции, которые защищают нервную ткань от патогенов и помогают восстанавливаться после травм и стресса. В сетчатке и зрительном нерве три типа резидентных глиальных клеток (астроциты, клетки Мюллера и микроглия) опосредуют воспалительную реакцию. У человека и на экспериментальных моделях глаукомы обнаруживаются активированные астроциты и микроглия в головке зрительного нерва и наблюдается повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов IL-1β и TNFα и нейротоксических медиаторов, таких как оксид азота и активные формы кислорода. Процессы воспаления и окислительного стресса при глаукоме неразделимы, и, вероятно, процессы окислительного стресса увеличивают степень воспаления, и наоборот [21, 22].

Среди воспалительных факторов большое внимание уделяется роли инфламмасом. Инфламмасома — это группа цитозольных мультибелковых комплексов и сенсоров, которые регулируют активацию каспазы-1 и координируют воспаление в ответ на инфекционные микробы и факторы стресса [23]. После своей активации каспаза-1 индуцирует выработку цитокинов, таких как IL-1β и IL-18, способствуя прогрессированию воспалительного процесса. Были идентифицированы различные типы инфламмасом, включая те, которые контролируются nod-подобными рецепторными белками (NLRP1, NLRP2, NLRP3) и участвуют во врожденном иммунитете. В частности, NLRP1 и NLRP3 играют решающую роль в патогенезе глаукомы [24, 25]. В исследовании, проведенном на глаукоматозном глазу человека, сообщается об увеличении уровней инфламмасомы NLRP3, каспазы-1 и каспазы-8. Кроме того, инфламмасомы NLRP3 и NLRP1 присутствуют в моделях острой глаукомы у мышей и крыс [25, 26].

Инфламмасома NLRP3 конститутивно экспрессируется в различных частях глаза, включая пигментный эпителий сетчатки и астроциты диска зрительного нерва, как у человека, так и у мышей, что указывает на важность этого медиатора в иммунной системе глаза [24, 25].

По данным литературы, однонуклеотидный полиморфизм rs7525979 C>T расположена в гене NLRP3 и представляет собой однонуклеотидную замену C на T в позиции 247,424,106 в хромосоме 1. Однонуклеотидный полиморфизм rs5351 T>G расположена в генaх EDNRB, EDNRB-AS1 и представляет собой однонуклеотидную замену T на G в позиции 77,901,178 в хромосоме 13. Оба варианта полиморфиза в генaх NLRP3 и EDNRB чаще встречаются при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе при болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, атеросклерозе, в основе которых лежат медленно прогрессирующие нейродегенеративные изменения, также характерные для ПОУГ [29, 30].

Цель исследования — изучение ассоциации полиморфных маркеров rs5351 гена EDNRB и rs7525979 гена NLRP3 при различных стадиях ПОУГ.

Методы

Дизайн исследования

Для исследования ассоциативных связей полиморфных маркеров в генах были изучены данные 238 пациентов в возрасте от 55 до 89 лет, средний возраст — 70 ± 8,17 года. Все пациенты проходили стационарное лечение в Центре микрохирургии глаза Пермской краевой клинической больницы и в офтальмологическом отделении Городской клинической больницы № 2 г. Перми. Всем больным разъяснялась суть проводимого исследования, после чего они подписывали добровольное согласие на участие в нем.

Критерии соответствия

Критерии включения пациентов в основную группу исследования — пациенты с ПОУГ в возрасте от 55 до 89 лет.

Критерии включения в группу сравнения — пациенты с катарактой в возрасте от 55 до 89 лет. Отсутствие глаукомы.

Критерии невключения пациентов в исследование — отсутствие подписанного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании.

Условия проведения

Лаборатория молекулярной иммунологии ФГБНУ «НИИ ВС им. И.И. Мечникова», г. Москва; Центр микрохирургии глаза Пермской краевой клинической больницы и офтальмологическое отделение Городской клинической больницы № 2 им. Ф.Х. Граля г. Перми — клинические базы кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, г. Пермь.

Продолжительность исследования

Исследование было начато в 2019 г. Забор биоматериала (периферическая кровь) у пациентов осуществлялся с 2019 по 2022 г. включительно. Лабораторные исследования проводились в 2022–2023 гг.

Описание медицинского вмешательства

После подписания информированного согласия на участие в данном исследовании у всех пациентов проводился забор крови. Биоматериал помещался в криопробирки и хранился при температуре –20 °C до проведения лабораторных исследований.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Определение ассоциаций полиморфных маркеров rs5351 гена EDNRB и rs7525979 гена NLRP3 при различных стадиях ПОУГ.

Анализ в подгруппах

В зависимости от стадии ПОУГ в основной группе было сформировано четыре подгруппы, при этом пациентов с двусторонним процессом различных стадий относили в группу по худшему глазу с более продвинутой стадией глаукомы: I стадия заболевания была у 31 человека; II стадия — у 33; III стадия — у 50; IV — у 27 [28].

Методы регистрации исходов

В качестве исследуемого материала использовалась периферическая кровь пациентов.

С помощью программы Vector NTI для полиморфных маркеров rs 7525979 гена NLRP3, rs 5351 гена рецептора эндотелина типа В (EDNRB) были подобраны и в дальнейшем синтезированы (DNA Synthesis, LLC, Russia) нуклеотидные последовательности (5’-):

rs7525979-F = CCGATGATGAGCATTCTGAG

rs7525979-R = CCAGTCCAACATCATCTTCC

rs7525979-FAM-C = FAM-ACAC+CGT+GG+TGTTC-BHQ1

rs7525979-VIC-T = VIC-ACAC+TGT+GG+TGTTCC-BHQ1

rs5351-F = CTCATCCCTATAGTTTTACAAGACAG

rs5351-R = TTTCTTTCTCAACATTTCACAGG

rs5351-FAM-G = FAM-TGGTG+GCT+GTT+CAGTTT-BHQ1

rs5351-VIC-A = VIC-TGGTG+GCT+ATT+CAGTTTC-BHQ1

Выделение ДНК осуществляли с помощью набора «РИБО-сорб» (ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Полученные фрагменты ДНК амплифицировали методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР–РРВ) с использованием наборов для определения полиморфных маркеров rs 7525979 гена NLRP3, rs 5351 гена EDNRB фирмы «ДНК-синтез» (Россия) на термоциклере ДТ-96 фирмы «ДНК-технология» (Россия).

Этическая экспертиза

Этическая экспертиза проводилась локальным этическим комитетом при ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Выписка из протокола № 17-19 внеочередного заседания локального этического комитета от 11 декабря 2019 г. Заключение: «Одобрить исследование в рамках диссертационной работы “Исследование молекулярно-генетических особенностей врожденного иммунного ответа при первичной открытоугольной глаукоме”».

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. На первом этапе исследования пациенты отбирались в две группы (основную и сравнения) методом парного дизайна с равным количеством наблюдений и максимальной сопоставимостью исходных параметров. На втором этапе сравнение результатов основной группы с распределением на подгруппы в зависимости от стадии ПОУГ проводилось без дополнительного определения необходимого объема выборки. Для выполнения поправок на множественные сравнения использован метод Бонферрони.

Методы статистического анализа данных. Анализ и визуализацию полученных данных проводили с использованием компьютерной программы для статистической обработки данных — статистического пакета для социальных наук SPSS (Statistical Package for the Social Science).

Учет и первичная обработка данных, представление данных в формате таблиц и графиков осуществлялись на базе приложения MS Word и MS Excel из пакета офисных программ MS Office.

Распределение аллелей и генотипов по группам описывалось с помощью процентных долей. Распределение долей генотипов проверялось с помощью критерия хи-квадрат, критерия Фишера, критерия Манна–Уитни. Результаты описаны с помощью отношения шансов (ОШ) и 95%-го доверительного интервала (ДИ) для ОШ. При оценке результатов статистически значимыми считали показатели при значениях р ≤ 0,05.

Объекты (участники) исследования

В проводимом исследовании были выделены основная и контрольная группы. Данные офтальмологического обследования взяты из историй болезни стационарного больного.

Основную группу составил 141 пациент с ПОУГ, среди которых 77 мужчин и 64 женщины в возрасте от 55 до 89 лет (средний возраст — 71 ± 7,5 года). В зависимости от стадии заболевания сформировано четыре подгруппы, при этом пациентов с двусторонним процессом различных стадий относили в группу по худшему глазу с более продвинутой стадией ПОУГ: 1-я подгруппа — пациенты с I стадией заболевания — 31 человек (12 мужчин, 19 женщин, средний возраст — 71 ± 5,7 года); 2-я — со II стадией — 33 человека (14 мужчин, 19 женщин, средний возраст — 72 ± 7,2 года); 3-я — с III стадией — 50 человек (29 мужчин, 21 женщина, средний возраст — 70 ± 8,2 года); 4-я — с IV стадией — 27 человек (22 мужчины, 5 женщин, средний возраст — 70 ± 8,2 года).

Группу сравнения составили 97 человек, у которых была возрастная катаракта различной степени зрелости и отсутствовали признаки глаукомы, — 44 мужчины и 52 женщины в возрасте от 55 до 89 лет (средний возраст — 69 ± 9,3 года).

Основные результаты исследования

При изучении полиморфного маркера rs5351 гена EDNRB было выявлено, что аллель А (p < 0,05; ОШ = 0,494; ДИ = 0,290–0,843) значительно чаще встречается в группе сравнения и играет протективную роль. Гомозиготный генотип GG увеличивает риск развития ПОУГ в 2 раза (p < 0,05; ОШ = 2,113; ДИ = 1,002–4,456) относительно группы сравнения. Гетерозиготный генотип, наоборот, чаще встречался в группе сравнения и играл протективную роль (p < 0,01; ОШ = 0,4; ДИ = 0,235–0,680). Данные представлены на рис. 1.

 

Рис. 1. Распределение частот генотипов полиморфного маркера rs5351 в гене EDNRB в исследуемых группах

Примечание. По оси абсцисс представлены исследуемые группы, по оси ординат — частота генотипов в долях; в скобках даны абсолютные значения; * — p ≤ 0,05.

 

При изучении полиморфного маркера rs5351 гена EDNRB в зависимости от стадии ПОУГ было выявлено, что гомозиготный генотип AA увеличивает риск возникновения I стадии в 3 раза (p < 0,05; ОШ = 0,4; ДИ = 0,235–0,680) относительно группы сравнения. Гомозиготный генотип GG увеличивает ПОУГ IV стадии в 7 раз (p < 0,01; ОШ = 7,339; ДИ = 3,117–17,277) относительно группы сравнения.

При изучении полиморфного маркера rs7525979 гена NLRP3 было выявлено, что аллель Т значительно чаще встречается в группе пациентов с ПОУГ относительно группы сравнения (p = 0,001; ОШ = 3,16; ДИ = 1,62–6,13) и увеличивает риск развития патологии в 3,16 раза (рис. 2, А). Также были выявлены статистически значимые различия в распределении генотипов: гетерозигота ТС была ассоциирована с развитием ПОУГ и увеличивала риск развития патологии в 2,88 раза относительно группы сравнения (частота — 0,17 и 0,42; р < 0,01; OШ = 2,835; ДИ = 1,429–5,627). Гомозиготный генотип СС (частота — 0,82 и 0,52; р = 0,01; ОШ = 0,41; ДИ = 0,246–0,708), наоборот, значительно чаще встречался в группе сравнения, играя протективную роль в развитии патологии (рис. 2, Б).

 

Рис. 2. Распределение частот аллелей (А) и частот генотипов (Б) полиморфного маркера rs7525979 в гене NLRP3 в исследуемых группах

Примечание. По оси абсцисс представлены исследуемые группы, по оси ординат — соответственно частота аллелей и частота генотипов в долях; в скобках даны абсолютные значения; * — p ≤ 0,05.

 

При изучении полиморфного маркера rs7525979 гена NLRP3 в зависимости от стадии ПОУГ было выявлено, что аллель Т увеличивает риск развития I стадии глаукомы в 14,5 раза (частота — соответственно 0,16 и 0,43; р < 0,01; ОШ = 14,58; ДИ = 8,447–25,177) и IV стадии — в 9,014 раза (частота — 0,16 и 0,42; р < 0,01; ОШ = 0,014; ДИ = 3,701–21,958) относительно группы сравнения (рис. 3, А).

 

Рис. 3. Распределение частот аллелей (А) и частот генотипов (Б) полиморфного маркера rs7525979 в гене NLRP3 в исследуемых группах

Примечание. По оси абсцисс представлены исследуемые группы, по оси ординат — соответственно частота аллелей и частота генотипов в долях; в скобках даны абсолютные значения; * — p ≤ 0,05.

 

Гетерозиготный генотип увеличивает риск развития ПОУГ I стадии в 13,5 раза (р < 0,01; OШ = 13,538; ДИ = 8,024–22,844), а IV стадии — в 11,0 раза (р < 0,01; OШ = 11,169; ДИ = 4,545–27,445) относительно группы сравнения (рис. 3, Б). Гомозигота СС (p < 0,01; ОШ = 0,16; ДИ = 0,065–0,397), наоборот, значительно чаще встречалась в группе сравнения, играя протективную роль в развитии ПОУГ I и IV стадий (соответственно p < 0,01; ОШ = 0,16; ДИ = 0,065–0,397 и p = 0,024; OШ = 0,353; ДИ = 0,143–0,871). Кроме того, выявлено, что аллель С увеличивает риск развития ПОУГ IV стадии в 12,0 раза (р < 0,01; ОШ = 12,634; ДИ = 1,679–95,038) относительно группы сравнения, а для группы пациентов II стадии (р < 0,01; OШ = 0,328; ДИ = 0,155–0,695) играет протективную роль.

В ходе исследования выявлено, что аллель С значительно чаще встречается при глаукоме III стадии (p < 0,01; OШ = 3,8; ДИ = 1,31–10,97) по сравнению с группой пациентов с I стадией. При сравнении групп пациентов с III и IV стадиями выявлено, что аллель С значительно чаще встречался у пациентов с III стадией и играл протективную роль для пациентов с IV стадией заболевания (p < 0,01; OШ = 0,27; ДИ = 0,09–0,78).

При сравнении групп пациентов с ПОУГ II и III стадий относительно I стадии заболевания выявлено, что гомозиготный генотип CC значительно чаще встречался в группе пациентов с III стадией (частота — 0,21 и 0,79; р < 0,01; OШ = 3,71; ДИ = 1,355–10,181), гетерозиготный генотип значительно реже встречался в группе пациентов с ПОУГ II и III стадий (соответственно частота — 0,69 и 0,11; р < 0,01; OШ = 0,047; ДИ = 0,009–0,230 и частота — 0,69 и 0,12; р < 0,01; OШ = 0,063; ДИ = 0,018–0,218). При сравнении групп пациентов с IV стадией относительно II стадии выявлено, что гетерозиготный генотип значительно чаще встречался в группе пациентов с терминальной IV стадией (частота — 0,09 и 0,91; р < 0,01; OШ = 42,071; ДИ = 7,904–10,181). Данные представлены на рис. 3, Б.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

При исследовании полиморфного маркера rs7525979 гена NLRP3 выявлено, что гетерозиготный генотип ТС ассоциирован с возникновением ПОУГ, гомозиготный генотип СС играл протективную роль. При этом по полиморфному маркеру rs5351 гена EDNRB выявлено, что гомозиготный генотип GG ассоциирован с возникновением ПОУГ, а аллель А и гетерозиготный генотип GA, наоборот, играли протективную роль.

Кроме того, при сравнении подгрупп среди пациентов с ПОУГ были выявлены статистически значимые различия в распределении аллелей и генотипов. Установлено, что у пациентов с ПОУГ чаще встречались аллель С при III и IV стадиях, гомозиготный аллель СС — при III стадии, гетерозиготный генотип ТС — при IV стадии заболевания. По полиморфному маркеру rs5351 гена EDNRB: гомозиготный генотип АА чаще встречался у пациентов с ПОУГ I стадии, а гомозиготный генотип GG — с IV стадией заболевания.

Обсуждение основного результата исследования

В последнее время все больше появляется данных о том, что нейровоспаление играет ключевую роль при глаукоме [22].

В данной работе мы обращаем внимание на то, что процессы окислительного стресса, эндотелиальной дисфункции и патогенетические механизмы воспаления, обусловленного факторами врожденного иммунитета, неразрывно связаны друг с другом, образуя порочный круг. Это особенно важно с учетом малого количества работ по исследованию взаимного влияния активации инфламмасомного комплекса, факторов оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции.

Продукты, образующиеся в результате эндотелиальной дисфункции, могут действовать как медиаторы воспаления, активируя факторы врожденного иммунного ответа, в том числе инфламмасомного комплекса, как, например, NLRP3.

Инфламмасома NLRP3 конститутивно экспрессируется в различных частях глаза, включая пигментный эпителий сетчатки и астроциты диска зрительного нерва как у человека, так и у мышей, что указывает на важность этого медиатора в защитной системе глаза. Экспрессия NLRP3 не ограничивается сетчаткой и диском зрительного нерва и обнаруживается по всему глазу в конъюнктиве, трабекулярной сети, пигментном эпителии сетчатки и эпителиальных клетках роговицы при патологических состояниях [22]. S. Coyle et al. (2021) в своем исследовании показали, что инфламмасома NLRP3 повышены при глаукоме по сравнению с пациентами без глаукомы [27].

В нашей работе мы изучили два полиморфных маркера, один из них связан с процессами оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, другой — с воспалительными механизмами. В каждом случае выявлена связь с наличием глаукомного процесса, а также с переходом к более продвинутым стадиям заболевания.

Ограничения исследования

Ограничений в исследовании не было выявлено.

Заключение

В литературе обсуждаются данные, связанные с ролью факторов оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции. Отдельно появляются сведения о роли воспаления при глаукоме, в том числе рецепторного белка NLRP3. Однако недостаточно данных о взаимном влиянии этих процессов. В проведенном исследовании при изучении двух полиморфных маркеров в двух генах врожденного иммунного ответа нами установлено, что они связаны с развитием ПОУГ, а некоторые из них характерны для той или иной стадии заболевания. Полученные данные могут быть использованы при разработке прогностической панели маркеров в генах эффекторных молекул врожденного иммунитета, которые ассоциированы с развитием или отсутствием риска развития ПОУГ.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке проекта Российской Федерацией в лице Министерства образования и науки Российской Федерации, соглашение № 075-15-2021-676 от 28.07.2021.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Т.В. Гаврилова — анализ полученных данных, написание статьи, одобрение направления рукописи на публикацию; А.Р. Кинкулькина — дизайн и выполнение исследований, анализ полученных данных, написание статьи; А.С. Авагян — выполнение иммунологических исследований; А.В. Поддубиков — выполнение исследований, анализ полученных данных; М.В. Черешнева — финальное рецензирование рукописи, одобрение направления рукописи на публикацию; М.Н. Шатохин — одобрение направления рукописи на публикацию; О.А. Свитич — дизайн исследования, анализ полученных данных, написание статьи, одобрение направления рукописи на публикацию. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Выражение признательности. Авторы выражают благодарность Центру коллективного пользования НИИВС им. И.И. Мечникова за предоставление научного оборудования для проведения настоящего исследования.

Об авторах

Татьяна Валерьевна Гаврилова

Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера

Email: gavrilova.tv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2071-9322
SPIN-код: 5947-8762

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

Россия, Пермь

Алия Ряшидовна Кинкулькина

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: princes111@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4473-0577
SPIN-код: 6331-4685
ResearcherId: GXM-7568-2022
Россия, Москва; Москва

Асмик Самсоновна Авагян

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова

Email: avagyan.asmik@list.ru
Россия, Москва

Александр Владимирович Поддубиков

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова

Email: poddubicov@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8962-4765
SPIN-код: 9658-1553

к.м.н.

Россия, Москва

Маргарита Владимировна Черешнева

Институт иммунологии и физиологии Уральского отделения Российской академии наук

Email: mchereshneva@mail.ru
SPIN-код: 9571-3646

д.м.н., профессор

Россия, Екатеринбург

Максим Николаевич Шатохин

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: sh.77@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4568-0594
SPIN-код: 7344-9309

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Оксана Анатольевна Свитич

Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: svitichoa@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1757-8389
SPIN-код: 8802-5569

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы