Влияние генетических факторов на иммунопатогенез и клинические фенотипы АНЦА-ассоциированных васкулитов

Полный текст

Введение

Аутоиммунные заболевания представляют обширную группу нозологий, характеризующихся потерей иммунологической толерантности к собственным клеткам и тканям, в результате чего развиваются патоморфологические процессы с разной степенью поражения одного или нескольких органов. Одними из наиболее тяжелых системных аутоиммунных заболеваний являются АНЦА-ассоциированные васкулиты (ААВ), которые занимают ведущее место среди причин развития быстропрогрессирующего гломерулонефрита и диффузного альвеолярного кровотечения у взрослого населения [1, 2]. Согласно данным В.А Добронравова и соавт. [3], среди пациентов с ААВ с поражением почек в 78% случаев заболевание протекало с развитием быстропрогрессирующего или острого нефритического синдрома. При этом даже своевременное начало индукционной терапии, регламентируемой Международными рекомендациями по лечению ААВ, обеспечивает стойкую или частичную ремиссию лишь у 81% пациентов.

В соответствии с классификацией, принятой на согласительной конференции в Чапел- Хилле в 2012 г., ААВ — группа первичных системных васкулитов, характеризующихся воспалительным поражением преимущественно мелких сосудов (капилляров, венул) различных органов и наличием в циркуляции антител к цитоплазме нейтрофилов (АНЦА). ААВ представлены тремя самостоятельными нозологическими формами: микроскопический полиангиит (МПА), гранулематоз c полиангиитом (ГПА, по старой классификации — гранулематоз Вегенера) и эозинофильный гранулематоз с полиангитом (ЭГПА, синдром Черга–Стросс). Особенностью МПА является развитие некротизирующего васкулита мелких сосудов преимущественно почек и легких без образования гранулем в пораженных тканях и развития эозинофилии [4]. Средний возраст пациентов с МПА на момент дебюта заболевания составляет 55–70 лет. В отличие от МПА, при ГПА развитию некротизирующего васкулита сопутствует формирование очагов гранулематозного воспаления в различных органах, в первую очередь верхних дыхательных путях, придаточных пазухах носа, орбите и легких [5]. Наиболее часто заболевание развивается у пациентов в возрасте 64–75 лет [6]. При ЭГПА наблюдают сочетание васкулита мелких сосудов, гранулематозного воспаления и эозинофильной инфильтрации, с частым развитием рефрактерной бронхиальной астмы и гиперэозинофилии. ЭГПА характерен в том числе для пациентов из более молодых возрастных групп [7–9].

Согласно последним эпидемиологическим данным, отмечается относительное повышение уровня заболеваемости ААВ, которое в настоящее время составляет для ГПА–9,11, МПА–9,12, ЭГПА — 4,7 нового случая на 1 млн населения в год. С учетом тяжести течения и прогноза эти показатели следует признать значительными [10]. Важно отметить, что имеющиеся статистические данные описывают либо общемировую ситуацию, либо ситуацию в отдельных странах. В Российской Федерации учет пациентов с ААВ практически не ведется.

Этиология и патогенез

Причины, детерминирующие развитие ААВ, в настоящее время не установлены, однако выделены следующие три основные группы факторов риска:

1) условия окружающей среды и негативирующее воздействие химических факторов, включающих курение табака [11], низкую интенсивность естественного ультрафиолетового облучения и уровень витамина D в организме [12], а также воздействие кремнезема [13] и растворителей [14] на организм, характерное для отдельных профессиональных групп. Необходимо отметить, что полученные данные о корреляции уровня ультрафиолетового облучения и витамина D в организме совпадают с предположениями о географической детерминации ААВ. Ряд авторов [15–17] отмечает тенденцию к увеличению распространенности ГПА и ЭГПА при отдалении локации проживания населения от экваториальной области. Описаны случаи развития ААВ, ассоциированные с лекарственными воздействиями — приемом левамизола, D-пеницилламина и других препаратов [18, 19];

2) некоторые инфекционные процессы. Носительство Staphylococcus aureus в течение длительного времени рассматривалось в качестве фактора риска развития рецидивов гранулематоза с полиангиитом. Описаны два предположительных механизма влияния S. aureus на активность заболевания:

• постоянная иммунная активация организма в ответ на персистирующие экзотоксины патогена [20];
• характерная молекулярная мимикрия, активирующая T-клеточный иммунитет [21].

Однако мнение о влиянии S. aureus на течение ААВ неоднозначно. Так, E. Besada et al. [22] указывают на отсутствие различий риска рецидивов системных васкулитов у группы пациентов с медикаментозной элиминацией S. aureus в сравнении с когортой без антимикробного лечения. Об ассоциации ААВ с вирусными агентами, такими как вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирусы, парвовирусы и хантавирусы, также нет единого мнения;

3) генетические факторы, среди которых выделяют варианты строения ДНК, а также уровень экспрессии протеинов, формирующих иммунный профиль.

Для всех форм ААВ характерна выработка антител к миелопероксидазе либо к протеиназе-3, располагающихся на мембране нейтрофилов и обозначаемых MPO–АНЦА и PR3–АНЦА соответственно. АНЦА являются высокочувствительными, хотя и не патогномоничными маркерами для ААВ и имеют существенное значение в диагностике этой группы заболеваний (табл. 1). Их возможно определить при помощи ИФА [23, 24].

 

Таблица 1. Частота сочетания нозоформы ААВ и циркулирующих антител [25], %

	ГПА	МПА	ЭГПА
PR3–АНЦА	75	25	10
MPO–АНЦА	20	60	30
Отсутствие антител	5	15	60

 

В настоящее время считается, что возникновению ААВ предшествует активный воспалительный процесс, ввиду которого осуществляется гиперпродукция провоспалительных цитокинов, активирующих синтез и экспрессию на мембранах нейтрофилов миелопероксидазы и протеиназы-3 (так называемый прайминг нейтрофилов). АНЦА связываются с протеиназой-3 или миелопероксидазой, а также с CD32, поверхностным протеином многих иммуноцитов, участвующим в осуществлении ряда биологических функций, таких как фагоцитоз, цитолиз, дегрануляция и активация транскрипции генов цитокинов [26, 27]. В результате взаимодействия комплекса АГ–АТ–CD32 возникает цитокин-опосредованное высвобождение свободных форм кислорода и литических ферментов (активация нейтрофилов). Процесс, представленный выше, предрасполагает к явлению, именуемому нетозом (Netosis), клеточной гибели нейтрофилов с высвобождением в экстрацеллюлярное пространство нитей, состоящих из клеточного содержимого лейкоцитов [28], что, в свою очередь, является мишенью для антинуклеарных антител (АНА).

АНА — семейство аутоантител, взаимодействующих с нуклеиновыми кислотами и ассоциированными с ними белками. В настоящее время известно более 200 подтипов вышеуказанных антител. Для системной красной волчанки приняты классификационные критерии ACR (American College of Rheumatology), где наличие АНА является входным критерием [29]. При ААВ также возможно выявление антинуклеарных антител в циркуляции, однако с меньшей частотой встречаемости. В частности, X. Zhao et al. [30] установили в 50% случаев заболевания повышенный уровень АNА, из них 43% были положительны по показателю анти-дсДНК. При этом клиническое значение АНА у пациентов с ААВ до настоящего времени не ясно.

Выделяют три класса антигенов (мишеней) для антинуклеарных антител:

• ДНК ассоциированные — анти-дсДНК, а также антитела к гистонам и нуклеосомам;
• РНК-ассоциированные — антитела к малой ядерной РНК (U1–6) и одноцепочечной РНК (ssRNA);
• ассоциированные с мембранами клеток AMA-M2 и др.

Механизмы патогенетического действия антинуклеарных антител заключаются в формировании иммунных комплексов аутоантиген–антитело на стенках органов и тканей, формирующих воспалительный процесс [31]. В дополнение к описанным выше апоптозу и нетозу клеток происходит формирование сниженного уровня в плазме ДНК-аз и РНК-аз, которые необходимы для своевременного элиминирования потенциальных аутоиммунных мишеней. Результатом этого комплексного процесса является накопление внеклеточного генетического материала, который в норме должен быть изолирован клеткой либо элиминирован [32].

Еще одним сходным звеном в патогенезе ААВ и СКВ выступает активация системы комплемента, вклад которой в развитие органных поражений у пациентов с ГПА и МПА был доказан в ряде исследований. Однако следует отметить, что при СКВ ведущее значение имеет активация системы комплемента по классическому пути, в то время как при ААВ — по альтернативному [33].

Роль генетических факторов в развитии ААВ

Любая форма аутоиммунного заболевания сопровождается нарушением функционирования различных компонентов иммунной системы. Причиной, вероятно, служат генетические детерминанты, ассоциированные с патологическим процессом. Обнаружение таких детерминант в перспективе сделает возможным разработку стратегий персонифицированного подхода к лечению пациентов, что в значимой мере повысит шансы благоприятного исхода. Кроме того, появится возможность разработки и внедрения рекомендаций для эпидемиологической практики посредством определения контингентов риска с определенным генетическим профилем.

Одной из стратегий обнаружения «патологических маяков» является определение полиморфных локусов генома человека (SNP), характерных для той или иной патологии. Наиболее информативны полногеномные исследования ассоциаций (GWAS-исследования) и метаанализы их результатов [34–37], благодаря которым формируется общее представление о потенциальных маркерах и определяется целесообразность дальнейших исследований в отдельных регионах генома. Прежде всего внимание исследователей обращено на компоненты иммунной системы, непосредственно вовлеченные в патологический процесс.

Первичное звено запуска каскада реакций, характерных для приобретенного иммунитета, включает взаимодействие антиген-презентирующих клеток с наивными Т-лимфоцитами. Презентация антигенов осуществляется белками главного комплекса гистосовместимости (MHC), которые распознают Т-лимфоциты соответствующим рецептором (Т-клеточный рецептор, TCR). Данная одиночная связь недостаточна для запуска пролиферации специфических Т-лимфоцитов, и в качестве одного из дополнительных регуляторов выступает взаимодействие CD28+, расположенного на мембране Т-лимфоцита, с CD80/86, характерного для профессиональных антиген-презентирующих клеток. Высокой конкурирующей способностью за связывание с CD80/86 характеризуется CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок CD152). Данный протеин обладает антагонистическим эффектом относительно CD28+ и, формируя комплекс с CD80/86, ингибирует специфическую пролиферацию Т- и B- лимфоцитов. В эффекторных Т-лимфоцитах CTLA-4 расположен в цитоплазме клеток, в отличие от конкурента CD28+, и его интеграция в мембрану осуществляется после получения сигнала о высоком уровне связывания пар белковых молекул (TCR–MHC) и (CD80/86–CD28+). В то же время CTLA- 4 постоянно экспонирован на поверхности регуляторных T-лимфоцитов (Treg), что позволяет им получать преимущество в формировании связи с CD80/86 и осуществлять снижение пролиферации эффекторных Т-лимфоцитов [38]. Данное свойство CTLA-4 в случае формирования аутоиммунного профиля имеет положительное значение, поскольку подавление пролиферации Т-лимфоцитов с потенциальными аутоагрессивными свойствами не допускает развития заболевания. Исследования, посвященные блокированию функционирования CTLA-4 на мышиных моделях, подтверждают неоспоримую роль CTLA-4 в поддержании иммунотолерантности относительно клеток организма. В результате сниженной активности или полного выключения гена CTLA-4 у подопытных животных в течение 3–4 нед возникает фатальная мультиорганная лимфоцитарная инфильтрация с последующим разрушением тканей [39–42]. Однако функцио-нальная активность CTLA-4 может являться негативирующим фактором при развитии патологий с высокой необходимостью своевременного реагирования на чужеродные генетические паттерны. К примеру, при возникновении патологических новообразований онкогенного характера в результате снижения эффективности Т-лимфоцитов происходят «ускользание» нехарактерных для организма молекулярных структур и, как результат, неконтролируемый рост раковых клеток. В настоящее время для лечения онкологических заболеваний разработаны моноклональные антитела против CTLA-4 [43, 44], способствующие обнаружению антигенных структур и эффективному иммунному ответу. Поскольку установлено, что CTLA-4 необходим для своевременного купирования потенциального аутоиммунного процесса, возникают сложности с применением моноклональных антител к CTLA-4 при лечении онкологических заболеваний ввиду неизбежных побочных аутоиммунных процессов. Стоит отметить, что данный вопрос в настоящее время весьма актуален и требует дополнительной разработки комбинаций активаторов специфических лимфоцитов и ингибиторов иммунных чек-пойнтов [45]. Относительно аутоиммунных процессов представлен ряд результатов исследований, подтверждающих статистически значимые различия генотипов ряда SNP гена CTLA-4 у пациентов в сравнении со здоровыми когортами населения. Так, L. Kamesh et al. [46] определили GG-генотип, а также наличие G-аллели, полиморфизмов +49 (A<G rs231775) и CT60 (G<A rs3087243) в качестве факторов риска возникновения ГПА (табл. 2). Аналогично в отношении болезни Грейвса и болезни Хасимото W.H. Ting et al. [47] выявлена достоверная ассоциация с наличием аллели G для полиморфизмов +49 и CT60, что совпадает с результатами исследования H. Patel et al. [48], выполненного на когорте пациентов с аутоиммунным гипотиреоидизмом. V. Berce et al. [49] установили более высокий иммунологический ответ на терапию при астме у пациентов с генотипом AA в сравнении с гетеро- и гомозиготным аллелями гена CT60. E.J. Carr et al. [50] определили аллель А (G<A rs3087243) в качестве протективного фактора развития ААВ.

 

Таблица 2. Ассоциация SNP с риском развития АНЦА-ассоциированных васкулитов

Ген/Rs	Фактор риска / протективный фактор	Статистический показатель / ссылка
CTLA-4 rs231775 +49 A<G	(G): GG-генотип, а также наличие G-аллели	OR = 1,32; ДИ 1,06–1,65; p < 0,05 [46]
CTLA-4 rs3087243 CT60 G<A		OR = 1,48; ДИ 1,18–1,84; p < 0,05 [46]
HLA–DPA2 rs3117242 A>G	G	ГПА: OR = 5,39; p = 3,1×10−85 МПА: OR = 1,60; p = 1,3×10−3 PR3–АНЦА: OR = 7,03; p = 6,2×10−89 MPO–АНЦА: OR = 1,55; p = 3,2×10−2 [52]
HLA–DPA1 rs9277341 T>A	T	ГПА: p = 2,78×10–73; OR = 2,86 МПА: p = 9,40×10–4; OR = 1,45 PR3–АНЦА: p = 4,52×10–84; OR = 3,69 MPO–АНЦА: p = 4,55×10–20; OR = 2,61 [48]
HLA–DPB1 rs3117228 G>T	A	ГПА: p = 3,64 E21, OR = 4,93; ДИ = 3,47–6,99 АНЦА+ p = 2,08E–23; OR = 6,71; 95% ДИ: 4,43–10,17 [35]
HLA–DPB1 rs141530233	delA	ГПА: p = 3,80×10–93; OR = 3,82 МПА: p = 9,45×10–5; OR = 1,58 PR3–АНЦА: p = 1,33×10–106; OR = 6,19 MPO–АНЦА: p = 3,53×10–32; OR = 3,93 [35]
HLA–DPB1 rs1042169 G>A, T	G	ГПА: 1,09×10–90; OR = 3,66 МПА: 2,22×10–3; OR = 1,40 PR3–АНЦА: 6,53×10–106; OR = 6,09 MPO–АНЦА: 3,44×10–36; OR = 4,27 [35]
HLA–DQB1 rs1049072 G>A	A	ГПА: p = 1,40×10–7; OR = 1,31 МПА: p = 4,16×10–9; OR = 1,89 PR3–АНЦА: p = 3,82×10–3; OR = 1,17 MPO–АНЦА: p = 7,53×10–13; OR = 1,94 [35]
TLR9 rs352162 T>C	C	ГПА: p =6,47×10–4; OR = 1,27; ДИ 1,11–1,46 PR3–АНЦА: 1,33 (1,14 to 1,54) 0,000213 (0,0026) [65]
TLR9 rs352140 C>A	A	ГПА: p = 8,68×10–4; OR = 1,26; ДИ 1,10–1,45 PR3–АНЦА: p = 7,56×10–4; OR = 1,29; ДИ 1,11–1,50 [65]
TLR9 rs352139 T>A	A	ГПА: p = 5,286×10–3; OR = 1,22; ДИ 1,06–1,39 PR3–АНЦА: p = 4,501×10–3; OR = 1,24; ДИ 1,07–1,44 [65]
TLR9 rs5743836 A>G	G	МПА: OR = 1,73; ДИ 1,07– 2,80; p = 2,3×10–2 [65]
SERPINA1 rs28929474 (Z-аллель (T)) C>G, T rs17580 (S-аллель (T)) T>A	T	ГПА: p = 3,53×10–13; OR = 2,35 МПА: p = 2,06×10–2; OR = 1,88 PR3–АНЦА: p = 1,29×10–13; OR = 2,43 [35]
		SZ генотип PR3–АНЦА: p = 0,002; OR = 14,72; ДИ 2,26–∞ [82]
		Для PR3/MPO негативного ААВ Наличие S- или Z-аллели p = 0,03; OR = 2,74; ДИ 1,12–6,28 SZ генотип p = 0,01; OR = 31,81; ДИ 2,45–∞ [82]
PTPN22 rs6679677 C>A, T	A	ГПА: p = 2,38×10–7; OR = 1,40 МПА: p = 8,96×10–4; OR=1,58 PR3–АНЦА: p = 7,89×10–6; OR = 1,36 [35]
PTPN22 rs2476601 A>G, T	A	ГПА: p = 1,77×10–6; OR=1,36 МПА: p = 1,31×10–3; OR=1,56 PR3–АНЦА: p = 3,19×10–5; OR = 1,33 [35]
PRTN3 rs62132293 C>G	G	ГПА: p = 7,06×10–11; OR = 1,32 PR3–АНЦА: p = 3,59×10–13; OR = 1,39 MPO–АНЦА: p = 3,22×10–5; OR = 1,45 [35]
CTLA-4 rs3087243 G<A	А	OR = 0,84; ДИ = 0,75–0,95; p = 6,4×10–3 [50]
HLA–DPB1 rs9277554 C>G, T	T	OR = 0,24; p = 1,92×10–50; ДИ = 0,20–0,30 [51]

 

Поскольку процесс презентации антигена осуществляется белками MHC, логично предположить, что варианты строения генов, кодирующих данные протеины, могут влиять на ошибочную презентацию генетических паттернов собственного организма, что в реальности подтверждается рядом исследований. Действительно SNP генов, кодирующих члены семейства HLA (лейкоцитарные антигены человека), в настоящее время имеют наибольшую статистическую значимость в отношении развития ААВ. Установлено, что аллель С (rs9277554) гена HLA–DPB1 определена в качестве фактора риска развития ГПА [51]. P.A. Lyons et al. [52] сообщили о результатах GWAS-исследования, в котором обнаружили ассоциацию гена HLA–DPA2 (rs3117242) как с нозологической формой ААВ, так и с конкретным типом антител. В исследовании по ассоциации полиморфных вариантов локусов генов, вовлеченных в формирование аутоиммунного ответа при развитии АНЦА-ассоциированных васкулитов, P. Merkel et al. [35] определили в качестве факторов риска аллель T гена HLA–DPA1 (rs9277341), делецию аллели А (rs141530233) и аллель G (rs1042169) гена HLA–DPB1 и с меньшей значимостью аллель А гена HLA–DQB1 (rs1049072).

Значимый вклад в развитие аутоиммунных заболеваний вносит дисрегуляция врожденного иммунитета. В норме рецепторы клеток — участников естественного иммунитета распознают чужеродные молекулярные структуры. TLR (Toll-подобные рецепторы) представляют сигнальные рецепторные молекулы, индуцирующие активацию и экспрессию генов протеинов, специфически влияющих на деструкцию внедряющихся патогенов. Дефекты строения Toll-подобных рецепторов могут приводить как к тяжелым инфекционным поражениям организма, так и к аутоиммунным заболеваниям. Среди наиболее значимых в развитии ААВ выделяют TLR7 и TLR9. Данные рецепторы характерны для многих иммуноцитов, однако преимущественно располагаются на B- и Т-лимфоцитах [53, 54]. Они распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMP). В аутоиммунных процессах такого рода паттернами распознавания могут являться органеллы клеток организма. TLR7 является РНК-распознающим рецептором, а TLR9 ответствен за ДНК-ассоциированные аутоантигены [55]. Также TLR9 оказывает активизирующую роль на пролиферацию зародышевых B-лимфоцитов.

Активация Toll-подобных рецепторов приводит к продукции цитокинов, таких как интерферон-α (IFN-α), фактор некроза опухолей α (TNF-α), интерлейкин-6 (IL- 6) и др., участвующих в каскаде реакций воспалительного процесса, включая дополнительное созревание B- и T- лимфоцитов [56, 57]. Существует прямая зависимость синтеза анти-дсДНК от уровня трансляции TLR9 [58–60], что показали M. Chen et al. [61] в эксперименте по внедрению короткой интерферирующей РНК (siRNA) в ген TLR9, с последующим наблюдением улучшения течения СКВ у подопытных мышей ввиду снижения концентрации анти-дсДНК.

В схожем эксперименте S. Werwitzke et al. [62] протестировали на линии мышей, предрасположенных к возникновению системной красной волчанки, возможность снижения продукции анти-дсДНК специфичными моноклональными антителами IgM, что привело к отсрочке протеинурии и снижению тяжести патологии почек. Необходимо отметить, что в более поздних публикациях авторы отмечают наличие усиленного воспалительного процесса при нокаутировании гена TLR9 на мышиных моделях за счет гиперфункции TLR7 [63, 64].

В исследованиях, посвященных генетической детерминированности пациентов к возникновению ААВ во взаимосвязи с вариантами строения гена TLR9, C. Husmann et al. [65] обнаружили три SNP гена TLR9: rs352162, rs352140 и rs352139, достоверно ассоциированных с гранулематозом с полиангиитом и наличием PR3-антител, а также локуса rs5743836 с микроскопическим полиангиитом и МПО-антителами. Тестирование ряда генов, кодирующих функционально связанные с TLR9 протеины, таких как rs1800795 гена IL6, rs4251545 гена IRAK4, rs7744 гена MyD88 и rs540386 гена TRAF6, не выявило значимых ассоциативных связей.

A. Ito et al. [66] оценивали различие в частотах аллелей и генотипов девяти локусов в гене TLR9 у пациентов с болезнью Бехчета в сравнении со здоровым населением. В результате выделен один локус, а именно rs352140, с достоверным различием частот. R. Shahin et al. [67] установили ассоциацию генотипа AG локуса rs352139 (TLR9) с повышенным риском возникновения системной красной волчанки, а также с наличием антинуклеарных антител.

Публикаций по ассоциации полиморфизмов гена TLR7 с аутоиммунными заболеваниями крайне мало, а по системными васкулитам они вовсе отсутствуют. Вместе с тем T. Sada et al. [68] определили два из восьми изучаемых полиморфизмов (rs5743733 и rs3853839) в ассоциации с болезнью Бехчета, с большей значимостью для женского населения, что обусловлено расположением гена, кодирующего TLR7, в Х-хромосоме. I. Raafat et al. [69] обнаружили связь rs3853839 (p = 0,021) гена TLR7 с СКВ, однако выборка для исследования представляла 50 пациентов с равным количеством человек в качестве группы сравнения. Полиморфные локусы, ассоциированные с болезнью Бехчета, могут также представлять интерес и в отношении ААВ, однако в настоящий момент данный вопрос не раскрыт. Несомненно, существует необходимость развивать данное направление исследований и дополнять данные о роли SNP гена TLR7 в развитии аутоиммунных заболеваний.

Мишенью аутоиммунной атаки при ААВ является цитоплазма нейтрофилов, являющихся важным компонентом врожденного иммунитета. Нейтрофилы секретируют интерфероны, цитокины, в том числе провоспалительные и гомеостатические, продуцируют ряд ростовых пептидных факторов, а также осуществляют защиту от многоклеточных паразитов. Активация нейтрофилов осуществляется посредством взаимодействия фактора некроза опухолей α (TNF-α), хемоаттрактантов (IL-8), а также липополисахаридов клеточной стенки бактерий, вследствие чего происходит транслокация сериновых протеаз на поверхность нейтрофилов и их секреция в плазму [70]. Нейтрофилы являются продуцентами таких сериновых протеаз, как эластаза нейтрофилов (NE), протеиназа-3 (PR3) и катепсин G (CG), осуществляющих процессинг проформ цитокинов острой фазы воспаления. К примеру, все три протеазы способны активировать провоспалительные цитокины суперсемейства IL-1, такие как IL-1 β, IL-18 и IL-33 [28].

Наиболее важной из вышеуказанных протеаз в отношении ААВ в настоящее время представляется PR3. Данный фермент располагается преимущественно в азурофильных гранулах нейтрофилов и на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов. Механизм влияния PR3 подробно описан на примере развития хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [71, 72]. В норме PR3 осуществляет процессинг медиаторов острой фазы воспаления при опосредованной презентации интегрированного в организм антигена [73, 74]. При возникновении патологических состояний секретируемая PR3 участвует в деградации тканей, клеток и организма в целом; клеточная фракция PR3 ускоряет апоптоз нейтрофилов, а мембраносвязанные молекулы PR3 усиливают АНЦА-ассоциированный иммунный ответ [75].

Часть мембранных PR3 является аутоантигенами (mPR+), в свою очередь, (mPR–) не влияют на формирование аутоиммунного ответа. Количественное соотношение (mPR3+/mPR–) на поверхности лейкоцитов с преобладанием mPR3+ является важным диагностическим признаком, характерным для ААВ [76]. Пропорция (mPR3+/mPR–) постоянна для каждого отдельного индивида и, соответственно, генетически детерминирована, однако уровень транскрипции и экспрессии, как гена, кодирующего PR3, так и MPO, вероятно, зависит от эпигенетической регуляции. Так, D.J. Ciavatta et al. [77] отмечают снижение метилирования H3K27me3 с соответствующим увеличением транскрипции и повышением концентрации мРНК PR3 и MPO у пациентов с ААВ относительно группы сравнения, а B.E. Jones et al. [78] указывают на динамические изменения метилирования промоторных областей генов, кодирующих MPO и PR3. При этом авторы уточняют, что риск рецидива у пациентов, находящихся в ремиссии и без наблюдаемого обратного метилирования изучаемых участков генов, гораздо выше в сравнении с пациентами с адекватной эпигенетической регуляцией генома.

Одним из самых распространенных в организме человека ингибиторов сериновых протеаз является альфа-1 антитрипсин, его трансляция осуществляется с гена SERPINA1. Так как альфа-антитрипсин оказывает блокирующее действие на сериновые протеазы, можно предположить о необходимости баланса уровня продукции альфа-антитрипсина и сериновых протеаз, поскольку активация белков острой фазы может привести как к успешной остановке развития патологического процесса за счет реактивного реагирования в ответ на интеграцию антигенных структур в организм хозяина, так и к хроническим воспалительным состояниям. Функции альфа-антитрипсина не ограничиваются собственно ингибированием сериновых протеаз, данный фермент также важен в индуцировании синтеза ILRA1 — антагониста рецептора IL-1 (IL1R1) [79], который, в свою очередь, ответствен за осуществление противовоспалительного пути [80].

В настоящее время установлено, что уровень синтеза альфа-антитрипсина чрезвычайно важен в развитии ряда заболеваний. В качестве основной причины различного профиля продукции и функционирования альфа-антитрипсин отмечают наличие вариантов молекулярного строения гена SERPINA1, отнесенных к неблагоприятным. В частности, установлено, что Z-аллель (p.Glu342Lys) (rs28929474) и S-аллель (p.Glu264Val) (rs17580) гена SERPINA1 в сочетании ZZ и ZS повышают риск возникновения АНЦА-ассоциированного ГПА васкулита ввиду снижения синтеза альфа-антитрипсина [81, 82]. В исследовании по влиянию полиморфизмов на риски возникновения ААВ W. Li et al. [83] определили в качестве факторов риска rs28929474 суммарно для МПА и ГПА и отдельно, с большей значимостью.

Лечение

Прогресс в понимании механизмов патогенеза ААВ способствовал совершенствованию подходов к лечению и, как следствие, улучшению прогноза у пациентов [84]. Основным методом лечения ААВ является многокомпонентная иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами (ГКС) и цитостатиками, при этом выбор препаратов, дозы и продолжительность лечения определяют индивидуально в зависимости от тяжести течения заболевания [85]. Выделяют два этапа лечения: индукцию ремиссии, цель которой — быстрое подавление активности заболевания, и поддержание ремиссии, направленное на предотвращение обострений. У пациентов с тяжелыми и жизнеугрожающими проявлениями (в первую очередь при поражении почек и легких) в начале лечения используют высокие дозы ГКС в сочетании с алкилирующим цитостатиком циклофосфамидом или моноклональным антителом к CD20-рецепторам B-лимфоцитов (ритуксимабом) [86]. При более легком течении заболевания возможно назначение в качестве альтернативы циклофосфамиду и ритуксимабу метотрексата и микофенолата мофетила. Для поддерживающей терапии используют ритуксимаб в более низкой дозе, азатиоприн, метотрексат или микофенолата мофетил в сочетании с низкими дозами ГКС.

До настоящего времени персонализированный подход к лечению ААВ разработан не в полной мере: оптимальная продолжительность поддерживающего лечения окончательно не установлена, существенные трудности вызывает прогнозирование рецидивов заболевания, кроме того, существенную роль в накоплении необратимых повреждений органов и структуре летальных исходов играют нежелательные явления проводимой иммуносупрессивной терапии, в частности инфекционные осложнения. При этом вопрос о возможности применения генетических маркеров для прогнозирования развития органных поражений, ответа на лечение, выбора оптимальной схемы терапии и риска обострений заболевания изучен недостаточно. В частности, перспективным представляется изучение вариантов генов, кодирующих Fc-рецепторы, которые, по данным отдельных исследований, могут быть ассоциированы с различной степенью риска поражения почек и ответом на иммуносупрессивную терапию ритуксимабом [87, 88]. Принимая во внимание роль активации системы комплемента и эффективность препаратов, блокирующих систему комплемента, в экспериментах на животных и клинических исследованиях, можно предположить влияние вариантов генов, кодирующих белки — регуляторы системы комплемента, на активность заболевания и эффективность новых классов иммуносупрессивных препаратов, в частности антагонистов рецепторов С5а [89].

Хорошо известна ассоциация между наличием PR3–АНЦА и высокого риска развития рецидива ААВ. Однако до настоящего времени не разработаны надежные маркеры, позволяющие индивидуально оценить риск обострений заболевания, особенно в долгосрочной перспективе. Учитывая достоверные ассоциации между носительством PR3–АНЦА и определенными аллелями генов MHC и SERPINA-1, возникает закономерный вопрос о возможном наличии взаимосвязи между генетическими факторами и вероятностью обострений заболевания.

Заключение

Вопрос этиологии большинства аутоиммунных заболеваний в настоящее время является нераскрытым. Сегодня исследователями используются различные подходы для выявления биологических детерминант, ассоциированных с ААВ. Обнаружение взаимосвязи SNP с различными параметрами ААВ, такими как риск развития заболевания, тяжесть течения, эффективность терапии и др., имеет фундаментальное значение, поскольку дополнительные данные смогут дать обоснованные представления о масштабах проблемы в стране. Кроме того, такого рода информация необходима прежде всего для внедрения в практику превентивных мер и развития системы мониторинга населения с отнесением к группам риска по аутоиммунным заболеваниям. Формирование контингентов риска в отношении ААВ посредством определения SNP-ассоциации, возможно, позволит разработать методики превентивного «сдерживания» аутоиммунных процессов и приведет к раннему и точному обнаружению начинающегося патологического процесса.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены и их результаты опубликованы за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Н.В. Власенко — сбор и анализ актуальных литературных данных об АНЦА-ассоциированных васкулитах; Н.М. Буланов — предоставление биологических материалов, клинических данных о курации пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами; С.В. Моисеев — предоставление биологических материалов, клинических данных о курации пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами; Т.А. Семененко — сбор и анализ актуальных литературных данных об АНЦА-ассоциированных васкулитах; С.Н. Кузин — сбор и анализ актуальных литературных данных об АНЦА-ассоциированных васкулитах; В.Г. Акимкин — анализ актуальных литературных данных об АНЦА-ассоциированных васкулитах. Все авторы прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Об авторах

Наталья Викторовна Власенко

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: vlasenko@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-2388-1483
SPIN-код: 1933-5968

научный сотрудник

Россия, 107076, Москва, ул. Короленко, д. 3, стр. 6

Николай Михайлович Буланов

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: nmbulanov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3989-2590
SPIN-код: 7408-5706

к.м.н, доцент

Россия, Москва

Сергей Валентинович Моисеев

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: moiseev_s_v@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0002-7232-4640
SPIN-код: 3462-7884

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Татьяна Анатольевна Семененко

Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи

Email: meddy@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-6686-9011
SPIN-код: 8375-2270

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Станислав Николаевич Кузин

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: kuzin@cmd.su
ORCID iD: 0000-0002-0616-9777
SPIN-код: 1372-7623

д.м.н., профессор

Россия, Москва

Василий Геннадиевич Акимкин

Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии

Email: akimkin@pcr.ms
ORCID iD: 0000-0003-4228-9044
SPIN-код: 4038-7455

д.м.н., академик РАН

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы