Первичный иммунодефицит с активацией PI3K дельта: клиника и перспективы терапии

Обложка


Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

Первичные иммунодефициты представляют собой группу разнородных генетически обусловленных жизнеугрожающих состояний. Один из них — синдром активированной PI3-киназы дельта (PI3Kδ) — вызван моноаллельными патогенными вариантами с усилением функции в гене PIK3CD с потерей функции в генах PIK3R1 и PTEN. Как правило, симптомы заболевания манифестируют в раннем детском возрасте и включают рецидивирующие бактериальные инфекции дыхательных путей, доброкачественную и злокачественную лимфопролиферацию, персистирующие герпесвирусные инфекции и различные аутоиммунные нарушения. Иммунологические проявления гетерогенны и включают аномалии как Т-клеточного звена, так и В-лимфоцитов. Ранее проводимая пациентам с APDS заместительная и иммуносупрессивная терапия не всегда приводила к разрешению симптомов заболевания, а куративная опция в виде трансплантации гематопоэтических стволовых клеток имеет лишь 75–80%-ю эффективность. Одобренный в 2023 г. к применению при APDS препарат лениолисиб — селективный ингибитор PI3Kδ — показал свою эффективность и безопасность при данной патологии. Появление на рынке препарата, созданного специально для лечения редкого варианта первичных иммунодефицитов, открывает новую эру лечения не только APDS, но и всей группы этой орфанной патологии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Екатерина Юрьевна Селина

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

Автор, ответственный за переписку.
Email: selina-katya1998@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-6545-1435

врач

Россия, Москва

Анна Юрьевна Щербина

Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева

Email: shcher26@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3113-4939
SPIN-код: 6759-0031

д.м.н., профессор РАН

Россия, Москва

Список литературы

  1. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022;42(7):1473–1507. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3
  2. Jamee M., Moniri S., Zaki-Dizaji M, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features in Patients with Activated PI3Kδ Syndrome (APDS): a Systematic Review. Clinic Rev Allergy Immunol. 2020;59(3):323–333. doi: https://doi.org/10.1007/s12016-019-08738-9
  3. Coulter TI, Cant AJ. The Treatment of Activated PI3Kδ Syndrome. Front Immunol. 20187;9:2043. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02043
  4. Angulo I, Vadas O, Garçon F, et al. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013;342(6160):866–871. doi: https://doi.org/10.1126/science.1243292
  5. Deau MC, Heurtier L, Frange P, et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest. 2014;124(9):3923–3928. doi: https://doi.org/10.1172/JCI75746
  6. Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, et al. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1672–1680.e10. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.03.055
  7. Lucas CL, Chandra A, Nejentsev S, et al. PI3Kδ and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol. 2016;16(11):702–714. doi: https://doi.org/10.1038/nri.2016.93
  8. Michalovich D, Nejentsev S. Activated PI3 Kinase Delta Syndrome: From Genetics to Therapy. Front Immunol. 2018;27(9):369. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00369
  9. Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014;15(1):88–97. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2771
  10. Lucas CL, Zhang Y, Venida A, et al. Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med. 2014;211(13):2537–2547. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20141759
  11. Redenbaugh V, Coulter T. Disorders Related to PI3Kδ Hyperactivation: Characterizing the Clinical and Immunological Features of Activated PI3-Kinase Delta Syndromes. Front Pediatr. 2021;9:702872. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.702872
  12. Аналитический отчет на основании данных регистра пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями. Данные от 29.12.2021. Доступно по: https://naepid.ru/registr-pid/registr-pid/
  13. Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учеб. пособие для врачей-педиатров, иммунологов, медицинских генетиков и молекулярных биологов. — М.: ИндексМед Медиа, 2020. — 791 с. [Kondratenko IV, Bologov AA. Pervichnye immunodeficity: ucheb. posobie dlya vrachej-pediatrov, immunologov, medicinskih genetikov i molekulyarnyh biologov. Moscow: IndeksMed Media; 2020. 791 s. (In Russ.)]
  14. Dornan GL, Burke JE. Molecular Mechanisms of Human Disease Mediated by Oncogenic and Primary Immunodeficiency Mutations in Class IA Phosphoinositide 3-Kinases. Front Immunol. 2018;9:575. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00575
  15. Heurtier L, Deau MC, Kracker S. Hyper-activated PI3K-δ in immunodeficiency. Oncotarget. 2015;6(21):18242–18243. doi: https://doi.org/10.18632/oncotarget.4884
  16. Tzenaki N, Papakonstanti EA. p110δ PI3 kinase pathway: emerging roles in cancer. Front Oncol. 2013;3:40. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2013.00040
  17. Thouenon R, Moreno-Corona N, Poggi L, et al. Activated PI3Kinase Delta Syndrome-A Multifaceted Disease. Front Pediatr. 2021;9:652405. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.652405
  18. Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014;15(1):88–97. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2771
  19. Carpier JM, Lucas CL. Epstein–Barr Virus Susceptibility in Activated PI3Kδ Syndrome (APDS) Immunodeficiency. Front Immunol. 2018;8:2005. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.02005
  20. Maccari ME, Abolhassani H, Aghamohammadi A, et al. Disease Evolution and Response to Rapamycin in Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome: The European Society for Immunodeficiencies-Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome Registry. Front Immunol. 2018;9:543. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00543
  21. Mace EM. Phosphoinositide-3-Kinase Signaling in Human Natural Killer Cells: New Insights from Primary Immunodeficiency. Front Immunol. 2018;9:445. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00445
  22. Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: a large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2016;139(2):597–606.e4. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.021
  23. Duggan S, Al-Salama ZT. Leniolisib: First Approval. Drugs. 2023;83(10):943–948. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-023-01895-4
  24. Okano T, Imai K, Tsujita Y, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive combined immunodeficiency and lymphoproliferation in patients with activated phosphatidylinositol-3-OH kinase δ syndrome type 1. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(1):266–275. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.04.032
  25. Nademi Z, Slatter MA, Dvorak CC, et al. Hematopoietic stem cell transplant in patients with activated PI3K delta syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3):1046–1049. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.09.040
  26. Rao VK, Webster S, Dalm VASH, et al. Effective “activated PI3Kδ syndrome”-targeted therapy with the PI3Kδ inhibitor leniolisib. Blood. 2017;130(21):2307–2316. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-08-801191
  27. Pharming Technologies B.V. JOENJA® (leniolisib) tablets, for oral use. 2023. Available from: 29 Mar 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/217759s000lbl.pdf (аccessed: 29.03.2023).
  28. Rao VK, Webster S, Šedivá A, et al. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial of the PI3Kδ inhibitor leniolisib for activated PI3Kδ syndrome. Blood. 2023;141(9):971–983. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2022018546

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис.1. Схематическое изображение мутаций в генах, кодирующих каталитическую p110δ и регуляторную p85α субъединицы PI3-киназы, приводящих к развитию APDS (красным выделены наиболее часто встречающиеся варианты) [2]

Скачать (145KB)
Метаданные
3. Рис.2. Распределение первичных диагнозов у пациентов с APDS [2], %. Примечание. ОВИН — общая вариабельная иммунная недостаточность; АЛПС — аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; Х-АГ — Х-сцепленная агаммаглобулинемия; КИН — комбинированная иммунная недостаточность.

Скачать (112KB)
Метаданные

© Издательство "Педиатръ", 2023



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах