Эффективность и безопасность фиксированной комбинации глицирризиновой кислоты и эссенциальных фосфолипидов при неалкогольной жировой и алкогольной болезни печени: результаты рандомизированных плацебо контролируемых исследований

Полный текст

Обоснование

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и алкогольная болезнь печени (АБП) представляют собой два основных клинических варианта жировой болезни печени [1] и, по мнению С. Ress и S. Kaser, являются наиболее значимыми причинами печеночного стеатоза [2].

Распространенность НАЖБП в мире составляет 25,2% [3], варьируя от 14% в Африке до 32% в странах Среднего Востока [4]. В России этот показатель находится на уровне 37% [5]. Точных данных по распространенности АБП нет. По данным Национального института злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA), при чрезмерном потреблении алкоголя АБП развивается в 20% случаев [6]. В России потребление алкоголя в дозах, превышающих безопасные, составляет 40% [7]. Результаты эпидемиологического исследования, проведенного в Москве, указывают на то, что АБП в структуре диффузных заболеваний печени занимает 2-е место после НАЖБП [8].

С позиции «гипотезы множественных ударов» НАЖБП и с учетом современного представления о патогенезе АБП начальным этапом и в том и в другом случае является стеатоз — избыточное накопление в цитоплазме гепатоцитов липидов, основными причинами которого являются инсулинорезистентность и влияние этанола соответственно, стимулирующие липолиз жировой ткани и липогенез в печени. Непрерывное накопление липидов в гепатоцитах ведет к перегрузке митохондрий, «хронической продукции» реактивных форм кислорода и оксидативному стрессу [9–12]. Итогом становятся липид-индуцированное повреждение гепатоцитов, запуск апоптоза и их гибель [9–14]. Клетки Купфера поглощают апоптотические тела, высвободившиеся из гепатоцитов, и начинают секретировать профиброгенные факторы — фактор роста бета (TGF β) и провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли альфа (ФНО α), интерелейкин (ИЛ- 1, ИЛ-6)), что ведет к развитию стеатогепатита [11, 12, 14]. Метаболические нарушения и этанол являются причиной изменений микробиома кишечника и увеличения проницаемости стенки тонкой кишки. Это способствует повышению всасывания жирных кислот, проникновению в кровь бактериальных эндотоксинов, которые через стимулирующее влияние на толл-подобные рецепторы (TLR) поддерживают воспалительный процесс [9–12, 14]. В ответ на постоянное воздействие цитокинов, факторов роста происходит активация и пролиферация звездчатых клеток печени — клеток Ито, которые начинают активно продуцировать соединения внеклеточного матрикаса — коллаген I и III типа, тканевой ингибитор металлопротеиназы 1, стимулируя фиброгенез [9, 10, 12].

Более высоким темпам прогрессирования НАЖБП и АБП могут способствовать низкий уровень адипонектина и избыточная масса тела [14–16], генетичеcкий полиморфизм пататин-подобного фосфолипазного домена 3 (PNPLA3) (вариант rs738409), в частности его GG-фенотип [16]. Специфическими факторами, оказывающими негативное влияние на течение, для НАЖБП являются сахарный диабета 2-го типа и дислипидемия [1, 9, 13, 17], для АБП — возраст и женский пол [9, 10, 16]. Доказано, что НАЖБП способна ускорять прогрессирование АБП, а злоупотребление алкоголем — НАЖБП, особенно при избыточной массе тела/ожирении. Однако, в отличие от избыточного, низкое и умеренное потребление алкоголя ассоциируется с более низкими значениями активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), меньшей частотой стеатоза и стеатогепатита, а также более низкой стадией фиброза [9, 18, 19].

Ввиду существующей патогенетической общности двух нозологических форм и предикторов их прогрессирования, несомненной актуальности проблемы поиска эффективных и безопасных лекарственных средств для их лечения в патогенетической терапии НАЖБП и АБП заслуживают внимания препараты на основе глицирризиновой кислоты (ГК).

Цель исследования — изучение эффективности и без-опасности фиксированной комбинации ГК и эссенциальных фосфолипидов (ГК/ЭФ) в двух лекарственных формах при НАЖБП и АБП при наличии и отсутствии предикторов прогрессирования болезни.

Методы

Дизайн исследования

Был проведен обобщенный анализ результатов двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследований ГК/ЭФ в двух лекарственных формах при НАЖБП — «Гепард» (PHG-M2/P02-12) [20] и АБП («Ягуар» (PHG-M2/P03-12) [21].

Критерии соответствия

Основными критериями включения в исследование «Гепард» были:

• диагноз НАЖБП;
• значение индекса массы тела (ИМТ) не более 40 кг/м²;
• повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) в 1,5–4,5 раза;
• соотношение АСТ / АЛТ < 1.

В исследовании «Ягуар» таковыми являлись:

• диагноз АБП;
• алкогольный анамнез (по результатам заполнения опросника CAGE — не менее двух правильных ответов);
• повышение активности АЛТ и/или АСТ в 1,5–4,5 ра-за;
• готовность к воздержанию от употребления алкоголя после включения в исследование на весь период его проведения (24 нед), подтвержденная подписанием информационного листка. Контроль соблюдения абстиненции осуществлялся врачом-исследователем при каждом визите на основании сбора анамнеза. Возобновление употребления алкоголя являлось основанием для исключения пациента из исследования. По этой причине из исследования выбыло 3 участника.

Основными критериями исключения в обоих исследованиях были:

• заболевания печени другой этиологии;
• цирроз печени;
• гепатоцеллюлярная карцинома;
• прием в течение последних 6 мес лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксическим потенциалом или гепатопротективными свойствами.

Протоколы клинических исследований «Гепард» и «Ягуар» были одобрены Советом по этике при Министерстве здравоохранения Российской Федерации: выписки из протоколов соответственно № 50 заседания от 18 ноября 2012 г. и № 43 заседания от 11 июля 2012 г.

Описание медицинского вмешательства

В исследование «Гепард» всего было включено 180 пациентов при соотношении численности участников основной и контрольной групп 2 : 1. Для доказательства гипотезы превосходства с использованием групп неравной численности минимальный размер выборки был рассчитан с использованием формулы В.В. Двойрина и соавт. [22]. Для основной группы он составил 114, а для контрольной — 57 наблюдений. Включено было 120 и 60 пациентов соответственно. Таким образом, неравная численность групп была статистически обоснована. Пациентам основной группы в течение первых двух недель вводили ГК/ЭФ внутривенно струйно 3 раза в неделю в суточной дозе 5 г, затем их переводили на пероральный прием препарата по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение следующих 10 нед. Пациенты контрольной группы получали плацебо по той же схеме в двух лекарственных формах. Общая продолжительность терапии в двух группах — ГК/ЭФ и плацебо составила 12 нед.

В исследование «Ягуар» было включено 120 пациентов, которых рандомизировали в две группы равной численности. Необходимое число наблюдений было определено по формуле, предложенной В.В. Двойриным и соавт. [22], для проверки гипотезы превосходства при равных по численности опытной и контрольной группах. Схема назначения исследуемого препарата и плацебо была аналогична исследованию «Гепард», но пациентам были назначены не один, а два курса ступенчатой терапии общей продолжительностью 24 нед, в течение которых участники исследования получали ГК/ЭФ (основная группа) или плацебо (контрольная группа). В течение первых двух недель введение препарата и плацебо осуществлялось парентерально, потом пациенты переводились на пероральную терапию. Затем ступенчатый курс полностью повторялся (2/10 + 2/10).

На момент проведения исследований лекарственных препаратов для лечения НАЖБП и АБП, имеющих достаточную доказательную базу, зарегистрировано не было, и использование адекватного активного контроля не представлялось возможным. Низкоуглеводная диета в первом случае и абстиненция во втором рассматривались в качестве «золотого стандарта» лечения. Таким образом, назначение плацебо в группах контроля позволило оценить дополнительный эффект и безопасность включения ГК/ЭФ в стандартные терапевтические схемы НАЖБП и АБП.

Исходы исследования

Эффективность в исследовании «Гепард» оценивалась по динамике активности аланинаминтрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), уровня адипонектина, цитокератина-18 и значений интегрального показателя для неинвазивной диагностики фиброза печени — NAFLD fibrosis score. В исследовании «Ягуар» для этого были изучены изменения активности АЛТ, АСТ, а также результатов тестов АктиТест и ФиброТест. Безопасность в обоих исследованиях анализировалась на основании регистрации нежелательных явлений.

NAFLD fibrosis score представляет собой шкалу для неинвазивной оценки фиброза печени при НАЖБП. В ее основу положен расчет индекса по уникальной формуле, включающей значения показателей — независимых предикторов фиброза (возраста, наличия гипергликемии, ИМТ, количества тромбоцитов, концентрации альбумина, соотношения АСТ/АЛТ). Значения индекса < –1,455 указывают на вероятное отсутствие и > 0,675 — на возможное наличие выраженного фиброза. Диапазон значений от –1,455 до 0,675 соответствует так называемой серой зоне. Прогностическая точность метода составляет 90% [23]. Данная шкала рекомендована для неинвазивной диагностики фиброза при НАЖБП Российским научным медицинским обществом терапевтов и Научным обществом гастроэнтерологов России (2021 г.) [24].

ФиброТест и АктиТест — это диагностические тесты, основанные на вычислении по специальным формулам индексов, коррелирующих со стадиями фиброза и степенями гистологической активности по METAVIR. Для неинвазивной оценки стадии фиброза по шкале ФиброТест необходимы значения биохимических маркеров фиброза — гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), общего билирубина, альфа-2-макроглобулина, аполипопротеина A1, гаптоглобина. Шкала АктиТест учитывает также активность АЛТ. Чувствительность ФиброТеста при стадии фиброза ≥ F2 и АктиТеста при степени гистологической активности ≥ А2 превышает 80% [25, 26]. Использование этих тестов при диагностике АБП рекомендовано Российским научным медицинским обществом терапевтов и Научным обществом гастроэнтерологов России (2020 г.) [27].

Анализ в подгруппах

Сначала был проведен сравнительный анализ эффективности ГК/ЭФ и плацебо отдельно при НАЖБП и АБП, затем — в подгруппах. При НАЖБП была изучена эффективность препарата при наличии и отсутствии предикторов прогрессирования болезни — повышенной массы тела, высокого уровня триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП), глюкозы, низкого уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). При АБП была проведена сравнительная оценка эффективности в зависимости от наличия или отсутствия таких предикторов прогрессирования, как избыточная масса тела, женский пол и возраст. Далее был проведен обобщенный анализ эффективности ГК/ ЭФ по результатам двух исследований с учетом уровня триглицеридов, ХС-ЛПВП и глюкозы. Безопасность изучалась по совокупности данных двух исследований.

Статистический анализ

При статистической обработке данных использованы параметрические и непараметрические методы статистического анализа. Были рассчитаны относительные величины, средние значения, стандартные отклонения. Сравнение средних значений проводилось с помощью t-критерия Стьюдента при нормальном распределении или U-критерия Манна–Уитни при распределении, отличном от нормального. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Сравнительный анализ эффективности и безопасности ГК/ЭФ и плацебо при неалкогольной жировой и алкогольной болезни печени

В исследовании «Гепард» у пациентов основной группы с более выраженным синдромом цитолиза (активность АЛТ ≥ 3 норм) через 12 нед терапии частота положительной динамики уровня адипонектина составила 57,9%, а в контрольной группе — только 10,0% (p = 0,019). На фоне терапии ГК/ЭФ значение индекса NAFLD fibrosis score осталось практически без изменений: –2,6 ± 1,2 до начала лечения и –2,5 ± 1,2 у.е. — через 12 нед (p > 0,05). В группе плацебо было зафиксировано увеличение значения показателя с –2,4 ± 1,4 до –2,0 ± 1,3 у.е. (p > 0,05), свидетельствующее о тенденции к большей выраженности фибротического процесса. При этом разница между группами после завершения терапии достигла статистической значимости: –2,5 ± 1,2 против –2,0 ± 1,3 у.е. (р = 0,009).

В исследовании «Ягуар» при исходно сопоставимых значениях активности АЛТ и АСТ через 24 нед терапии в основной группе по сравнению с группой плацебо были зафиксированы достоверно более низкая активность АЛТ — 35,2 ± 29,4 Ед./л против 48,4 ± 36,1 Ед./л (р = 0,044) и более высокий удельный вес лиц с нормализацией активности АСТ — 69,4 против 47,7% (р = 0,034). Кроме того, в группе ГК/ЭФ оказалась меньше доля лиц со значениями шкалы АктиТест, соответствующими высокой активности воспалительного процесса (А2–А3), – 8,5 против 21,4% (р < 0,05). Исходно удельный вес пациентов с выраженным фиброзом (F3–F4), по данным ФиброТеста, в основной и контрольной группах был сопоставимым и составлял 6,4 и 7,1% (р > 0,05). Через 24 нед терапии ГК/ЭФ все пациенты со стадией фиброза F3–F4 (100%) перешли в категорию F0–F2, в то время как в группе плацебо у 4,8% по-прежнему регистрировался выраженный фиброз.

В обоих исследованиях частота нежелательных явлений, динамика основных физикальных параметров и лабораторных показателей в группах ГК/ЭФ и плацебо оказались сопоставимыми. Общая частота нежелательных явлений, связанных с приемом ГК/ЭФ, составила 10,8%, повышение АД отмечалось только в 1,7% случаев. Летальных исходов, серьезных нежелательных явлений и непредвиденных нежелательных реакций на фоне изучаемого препарата зарегистрировано не было.

Анализ эффективности ГК/ЭФ при наличии и отсутствии предикторов прогрессирования НАЖБП и АБП

Как видно из данных табл. 1, в исследовании «Гепард» при назначении ГК/ЭФ статистически значимые различия были зафиксированы только для динамики активности АЛТ и индекса NAFLD fibrosis score у пациентов с нормальной и избыточной массой тела. Влияния дислипидемии и гипергликемии на динамику печеночных аминотрансфераз, адипонкетина, цитокератина-18 и индекса NAFLD fibrosis score при назначении ГК/ЭФ зарегистрировано не было.

 

Таблица 1. Динамика биохимических маркеров на фоне ГК/ЭФ у различных категорий пациентов с НАЖБП и АБП

Неалкогольная жировая болезнь печени
	ИМТ < 25 кг/м2	ИМТ ≥ 25 кг/м2	p-значение
АЛТ	–70,0 (–72,0;–50,0)	–17,0 (–36,0; 3,0)	0,012
АСТ	–15,0 (–22,0; –15,0)	–6,0 (–16,0; 1,0)	n.s.
Адипонектин	1,9 (1,6; 2,2)	0,2 (–1,2; 1,9)	n.s.
Цитокератин-18	355,5 (–17,0; 728,0)	–41,0 (–151,0; 14,0)	n.s.
Индекс NAFLD fibrosis score	0,9 (0,7; 1,2)	0,1 (–0,3; 0,4)	0,01
	Триглицериды в норме	Триглицериды выше нормы	p-значение
АЛТ	–16,0 (–32,5; 3,0)	–19,0 (–50,0; 0,0)	n.s.
АСТ	–5,5 (–15,0; 1,0)	–10,0 (–21,0; 3,0)	n.s.
Адипонектин	0,4 (–1,2; 1,9)	0,2 (–1,5; 2,2)	n.s.
Цитокератин-18	–41,0 (–139,0; 13,0)	–26,0 (–172,5; 30,0)	n.s.
Индекс NAFLD fibrosis score	0,0 (–0,5; 0,4)	0,2 (–0,3; 0,6)	n.s.
	ХС–ЛПНП в норме	ХС–ЛПНП выше нормы	p-значение
АЛТ	–14,5 (–40,0; 3,0)	–18,0 (–41,0; 4,0)	n.s.
АСТ	–5,5 (–17,0; 1,0)	–6,5 (–20,0; 4,0)	n.s.
Адипонектин	0,3 (–0,8; 2,2)	0,2 (–1,7; 2,0)	n.s.
Цитокератин-18	–15,5 (–75,0; 26,0)	–63,0 (–203,0; 7,0)	n.s.
Индекс NAFLD fibrosis score	0,1 (–0,3;0,4)	0,1 (–0,3;0,6)	n.s.
	ХС–ЛПНП в норме	ХС–ЛПНП выше нормы	p-значение
АЛТ	–21,0 (–41,0; 1,0)	–13,5 (–35,0; 3,0)	n.s.
АСТ	–6,0 (–16,0; 1,0)	–7,0 (–18,5; 0,0)	n.s.
Адипонектин	0,5 (–0,9; 2,0)	–0,8 (–2,2; 1,2)	n.s.
Цитокератин-18	–48,0 (–211,0; 26,0)	–24,0 (–70,0; –1,0)	n.s.
Индекс NAFLD fibrosis score	0,1 (–0,3; 0,5)	0,1 (–0,4; 0,7)	n.s.
	Глюкоза в норме	Глюкоза выше нормы	p-значение
АЛТ	–13,0 (–43,0; 3,0)	–21,0 (–40,0; –3,0)	n.s.
АСТ	–4,0 (–15,0; 3,0)	–8,0 (–17,0; 0,0)	n.s.
Адипонектин	0,7 (–1,1; 2,1)	–0,2 (–1,7; 1,6)	n.s.
Цитокератин-18	–41,0 (–208,0; 12,0)	–35,0 (–122,0; 33,0)	n.s.
Индекс NAFLD fibrosis score	0,2 (–0,3; 0,7)	0,1 (–0,3; 0,4)	n.s.
Алкогольная болезнь печени
	ИМТ в норме	ИМТ выше нормы	p-значение
АЛТ	–54,0 (–90,0; –44,0)	–31,0 (–76,0; –13,0)	n.s.
АСТ	–28,0 (–62,0; –10,0)	–14,0 (–38,0; –6,0)	n.s.
АктиТест	–0,36 ± 0,16	–0,24 ± 0,23	n.s.
ФиброТест	–0,05 ± 0,12	0,01 ± 0,13	n.s.
	Мужчины	Женщины	p-значение
АЛТ	–56,9 ± 42,4	–17,1 ± 17,6	0,013
АСТ	–26,3 ± 28,4	–8,1 ± 10,3	n.s.
АктиТест	–0,31 ± 0,22	–0,10 ± 0,12	0,011
ФиброТест	–0,01 ± 0,13	–0,00 ± 0,11	n.s.
	22–35 лет	36–60 лет	p-значение
АЛТ	–44,5 ± 27,7	–52,9 ± 46,3	n.s.
АСТ	–25,0 (–38,0; –15,5)	–14,0 (–42,0; –6,0)	n.s.
АктиТест	–0,26 ± 0,16	–0,28 ± 0,24	n.s.
ФиброТест	–0,01 ± 0,10	0,0 ± 0,14	n.s.

Примечание: АЛТ — аланинаминотрансфераза; АСТ — аспартатаминотрансфераза.

 

В исследовании «Ягуар» было выявлено, что только пол оказывает достоверное влияние на динамику активности АЛТ и значений шкалы АктиТест на фоне введения ГК/ЭФ. Динамика активности АЛТ, АСТ, значений шкал АктиТест и ФиброТест при назначении ГК/ЭФ не зависела ни от массы тела, ни от возраста.

Обобщенный анализ результатов исследований «Гепард» и «Ягуар»

Был проведен обобщенный анализ динамики активности АЛТ и АСТ у пациентов смешанной выборки — с НАЖБП и АБП на фоне 12-недельной терапии ГК/ЭФ и плацебо при наличии разных уровней триглицеридов, ХС-ЛПВП и глюкозы.

У пациентов, получавших ГК/ЭФ, с исходно нормальным и повышенным уровнями триглицеридов и глюкозы активность АЛТ и АСТ до назначения терапии была сопоставимой. Через 12 нед зафиксировано снижение показателей, значения которых также не имели статистически значимых различий независимо от уровня гликемии и триглицеридемии. В отношении активности АСТ у пациентов с разным исходным уровнем ХС-ЛПВП была зафиксирована аналогичная динамика. До назначения ГК/ ЭФ активность АЛТ была достоверно выше у пациентов с пониженным уровнем ХС-ЛПВП, после 12 нед терапии значения показателя у пациентов с разными исходными уровнями ХС-ЛПВП были сопоставимыми.

У пациентов группы плацебо при сопоставимой активности АЛТ и АСТ до назначения терапии через 12 нед при наличии факторов риска (исходно повышенные уровни триглицеридов и глюкозы, пониженный уровень ХС-ЛПВП) отмечались достоверно худшие результаты снижения этих показателей (табл. 2, 3).

 

Таблица 2. Динамика активности АЛТ на фоне ГК/ЭФ в зависимости от исходных значений уровня липидов и глюкозы в крови

		ГК/ЭФ		Плацебо
		Скрининг	12 нед терапии	Скрининг	12 нед терапии
Триглицериды	N	67,0 (57,0; 98,0)	43,0 (23,0; 68,0)	75,5 (63,0; 106,5)	38,0 (19,0; 69,0)*
	> N	79,0 (63,5;103,0)	55,0 (35,0;79,0)	79,0 (63,0; 104,0)	72,0 (46,0; 79,0)*
ХС-ЛПВП	N	64,5 (55,0; 88,0)**	44,0 (17,0; 68,0)	73,5 (54,0; 96,0)	26,0 (14,0; 68,0)***
	<N	79,0 (61,0; 104,0)**	48,0 (34,0; 74,0)	79,5 (66,0; 111,0)	49,5 (29,0; 74,0)***
Глюкоза	N	72,0 (60,0; 94,0)	49,0 (25,0; 79,0)	88,0 (65,0; 110,0)	29,5 (19,0; 70,0)****
	> N	72,5 (57,5; 106,0)	43,0 (34,0; 66,0)	73,0 (62,0; 97,0)	50,0 (35,0; 79,0)****

Примечание: * p = 0,005; ** p = 0,036; *** p = 0,03; **** p = 0,046. ХС-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности.

 

Таблица 3. Динамика активности АСТ на фоне ГК/ЭФ в зависимости от исходных значений уровня липидов и глюкозы в крови

		ГК/ЭФ		Плацебо
		Скрининг	12 нед терапии	Скрининг	12 нед терапии
Триглицериды	N	43,0 (34,0; 57,0)	30,0 (23,0; 43,0)	49,5 (38,0; 63,0)	31,0 (22,0; 45,0)*
	> N	45,0 (39,0; 67,5)	37,0 (24,0; 46,0)	53,0 (43,0; 60,0)	53,0 (43,0; 63,0)*
ХС-ЛПВП	N	48,0 (35,0; 63,0)	29,0 (20,0; 44,0)	44,0 (33,0; 62,0)	27,0 (19,0; 38,0)**
	< N	44,0 (36,0; 60,0)	35,0 (24,0; 45,0)	51,5 (43,0; 63,5)	37,0 (24,0; 59,0)**
Глюкоза	N	43,0 (35,0; 61,0)	35,0 (23,0; 46,0)	48,0 (37,0; 64,0)	30,0 (22,0; 43,0)***
	> N	45,0 (35,0; 61,0)	31,0 (24,0; 42,0)	51,0 (40,0; 63,0)	40,5 (27,0; 63,0)***

Примечание: * p = 0,001; ** p = 0,013; *** p = 0,015. ХС-ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности.

 

Обсуждение

В экономически развитых странах НАЖБП в настоящее время заняла лидирующие позиции среди хронической патологии печени, «потеснив с пьедестала» и хронические вирусные гепатиты, и АБП. Тем не менее алкогольное поражение печени сохраняет свою актуальность и сопровождается высокой летальностью, которая во многом объясняется отсутствием эффективных методов лечения [28]. Медицинская и социальная значимость АБП и НАЖБП служит основанием для активной разработки новых препаратов, часть из которых уже находится на завершающих этапах клинических испытаний. В то же время больные нуждаются в лечении уже сегодня, и перед практикующим врачом стоит непростая задача выбора лекарственного средства с позиции доказательной медицины.

Анализ динамики биохимических маркеров в исследованиях «Гепард» и «Ягуар» позволяет говорить о влиянии ГК/ЭФ на патогенетические механизмы НАЖБП и АБП на стадии стеатогепатита. Также может обсуждаться ее подавляющее воздействие на фиброгенез.

Теоретическим основанием для подобной интерпретации полученных результатов являются экспериментально доказанные свойства ГК. Способность купировать воспалительный процесс обусловлена ее ингибирующим влиянием на NF-kB- и TLR4-сигнальные пути, реализующие внутриклеточные воспалительные реакции [29, 30]. Кроме того, она угнетает продукцию провоспалительных (ФНО α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) и стимулирует выработку противовоспалительных (ИЛ-2, ИЛ-10, ИЛ-12) цитокинов [31–34]. Влияние ГК на фиброгенез связано с уменьшением экспрессии гена коллагена 1-го типа и снижением продукции коллагена клетками Ито и индукцией разрушения активированных звездчатых клеток через систему натуральных киллеров [35, 36].

Полученные нами данные подтверждаются результатами работы A.A. Hajiaghamohammadi et al. [37], свидетельствующими о способности ГК снижать активность АЛТ и АСТ при НАЖБП, а также H. Chigurupati et al. [38] и M. Wei et al. [39], получивших аналогичные результаты для АБП. Эффективность комбинации ГК/ЭФ при стеатогепатите, ассоциированном с НАЖБП, была продемонстрирована Е.С. Вьючновой и соавт. [40], при алкогольном стеатогепатите — И.Г. Никитиным и соавт. [41] и С.Н. Мехтиевым [42].

Уменьшение выраженности фиброза на фоне применения ГК было доказано M.P. Manns et al. [43] у пациентов с хроническим гепатитом С. При фиброзе, индуцированном злоупотреблением алкоголя, улучшение морфологической картины печени на фоне применения ГК/ЭФ было показано С.Н. Мехтиевым [42].

Не оставляя без внимания метаболические нарушения, лежащие в основе начальных стадий НАЖБП и АБП, целесообразно остановиться на влиянии изменений липидного и углеводного обмена на противовоспалительную и антифибротическую эффективность ГК/ ЭФ, которое было впервые изучено в настоящем исследовании. Это особенно важно с учетом того, что гипергликемия и гиперлипидемия могут выступать в роли самостоятельных триггеров воспаления и фиброгенеза и тем самым потенциально ухудшать результаты лекарственной терапии, имеющей соответствующие терапевтические мишени. Однако проведенный сравнительный анализ позволил установить отсутствие какого-либо влияния патологических показателей углеводного и липидного обмена на активность ГК/ЭФ в отношении биохимических маркеров воспаления и фиброза. Возможно, это связано с тем, что на стадии стеатогепатита, как неалкогольного, так и алкогольного, в патологическом процессе большую роль начинает играть воспаление, а метаболические нарушения отходят на второй план. Значит, воспаление может быть рассмотрено в качестве основной цели терапевтического воздействия у таких пациентов.

Интересной находкой стало то, что активность АЛТ и показатели NAFLD fibrosis score существенно более выраженно снизились у лиц с нормальной массой. На сегодняшний день специфические подходы к лечению НАЖБП без ожирения не разработаны. Этим пациентам, как и при «классической» НАЖБП, рекомендуется модификация образа жизни; назначаются лекарственные средства, продемонстрировавшие эффективность у больных с ожирением [44]. Следовательно, вполне вероятно, что ГК/ЭФ может занять определенное место в терапии этих трудных для диагностики и лечения пациентов. При АБП зависимость выраженности эффекта ГК/ЭФ от величины индекса массы тела отсутствовала. Однако справедливо заметить, что сравнительная оценка эффективности в подгруппах пациентов с нормальной и избыточной массой тела исходно не входила в задачи исследований, поэтому соответствующие характеристики не были включены в критерии отбора и общее количество пациентов с нормальной массой тела оказалось незначительным — 20 человек, или 14,6% относительно пациентов с избыточной массой тела. В связи с этим полученные результаты следует рассматривать прежде всего как основание для проведения таких исследований в будущем, с выделением групп сравнения, различающихся по массе тела.

Было изучено влияние на эффективность ГК/ЭФ таких предикторов прогрессирования АБП, как возраст и пол. Первый никак не влиял на динамику биохимических показателей воспаления и фиброза. При этом были выявлены гендерные различия: у мужчин отмечена более значимая динамика АЛТ и АктиТеста. Нельзя исключить, что это обусловлено исходно более низкой активностью воспаления у женщин. В качестве одной из теоретических причин можно рассматривать меньшие дозы употреблявшегося алкоголя.

Объединенный анализ исследований «Гепард» и «Ягуар» дал основание для вывода, что соблюдение режима абстиненции (при АБП) и низкоуглеводной диеты (при НАЖБП) может быть результативным без медикаментозного сопровождения преимущественно у лиц с минимальными метаболическими изменениями. Вероятно, это является важным исходным условием достижения значимого противовоспалительного эффекта на фоне немедикаментозного лечения.

В свою очередь, эффективность ГК/ЭФ в отношении биохимической активности воспаления не зависела от наличия или отсутствия метаболических нарушений. Возможно, неалкогольный и/или алкогольный стеатогепатит в сочетании с гиперлипидемией и/или гипергликемией могут быть показаниями для назначения ГК/ЭФ.

С учетом полиморбидности пациентов с НАЖБП и АБП и наличия у них метаболических нарушений важно отметить профиль безопасности ГК/ЭФ, который был оценен как благоприятный в обоих исследованиях.

Заключение

Таким образом, на основании обобщенного анализа результатов исследований «Гепард» и «Ягуар» можно сделать следующие выводы:

• ГК/ЭФ оказывает достоверное влияние на биохимическую активность воспаления как при НАЖБП, так и при АБП, а также может замедлять прогрессирование фиброза;
• ГК/ЭФ может быть эффективна у пациентов с НАЖБП и нормальной массой тела;
• ГК/ЭФ может быть эффективна при высокой активности алкогольного стеатогепатита (в качестве адъювантного средства);
• неалкогольный и/или алкогольный стеатогепатит в сочетании с гипергликемией и/или гиперлипидемией может быть рассмотрен в качестве показания для назначения ГК/ЭФ;
• ГК/ЭФ характеризуется благоприятным профилем безопасности при назначении пациентам с НАЖБП и АБП.

Исходя из полученных данных целесообразно планирование новых контролируемых исследований, в частности по применению ГК/ЭФ при НАЖБП без ожирения; у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом в качестве адъювантного агента; при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, сочетанных с нарушениями липидного и углеводного обмена.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены и их результаты опубликованы за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. И.В. Маев — разработка концепции исследования, редакция текста статьи; А.О. Буеверов — написание основного текста статьи; А.В. Волнухин — поисково-аналитическая работа, статистический анализ данных, участие в написании текста статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

Об авторах

Игорь Вениаминович Маев

Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова

Email: igormaev@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6114-564X
SPIN-код: 1994-0933

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Алексей Олегович Буеверов

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Email: kafedra.mse@gmail.com
SPIN-код: 1299-0293

д.м.н., доцент

Россия, Москва; Москва

Артем Витальевич Волнухин

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: volnuhin81@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5113-2108
SPIN-код: 2700-1986

д.м.н.

Россия, 119991, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 4

Список литературы

Дополнительные файлы