Механизмы поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19

Полный текст

Введение

В связи с широким распространением COVID-19 Всемирная организация здравоохранения объявила о глобальной пандемии [1]. По состоянию на 13 мая 2021 г. в мире число заболевших COVID-19 составляет 160 653 971 человек, из них в России — 4 857 303, общемировая летальность достигает 3%, а в некоторых странах она составляет свыше 10% [2]. Поскольку распространение инфекции приобрело характер пандемии с достаточно высокими показателями летальности и при этом до настоящего времени отсутствует эффективная этиологическая терапия COVID-19, весь мир осуществляет тотальный контроль недопущения дальнейшего распространения инфекции. Следовательно, изучение патогенеза COVID-19 представляется весьма актуальным для всего медицинского сообщества.

Несмотря на то что в клинической картине заболевания преобладают признаки острого респираторного вирусного заболевания, такие как лихорадка, кашель, повышенная утомляемость, общая слабость, проведенный к настоящему времени анализ показывает, что наиболее часто при данной инфекции отмечается поражение дыхательной и сердечно-сосудистой систем [3]. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) имеют худший прогноз течения инфекционного процесса с увеличением смертности в 5–10 раз [4]. Помимо этого, у пациентов с инфекцией COVID-19 при отсутствии ССЗ также могут развиваться сердечно-сосудистые осложнения, такие как сердечная недостаточность, миокардит, перикардит, васкулит и сердечные аритмии [5]. Это подтверждается тем фактом, что у 8–28% пациентов с COVID-19 отмечается повышение уровня тропонина и мозгового натрийуретического пептида (BNP) как маркеров повреждения сердечной мышцы [6, 7].

Также китайскими исследователями было отмечено, что у пациентов с поражением сердечно-сосудистой системы, вызванным SARS-CoV-2, более высок риск смерти [8]. Учитывая короткую длительность пандемии, медицинское сообщество не располагает данными об отдаленных последствиях влияния новой коронавирусной инфекции.

Таким образом, изучение механизмов поражения сердечно-сосудистой системы, обусловленных SARS-CoV-2, является весьма актуальной проблемой, понимание которой сможет способствовать назначению эффективного патогенетического лечения и тем самым снизить смертность у таких больных.

Патофизиология, морфология и патогенез поражения миокарда при SARS-CoV-2

В исследовании арабских ученых показано, что коронавирус, вызвавший ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV), может вызвать острый миокардит и сердечную недостаточность [9]. SARS-CoV-2 и MERS-CoV имеют сходную патогенность, и повреждение миокарда, вызванное этими вирусами, несомненно, увеличивает сложность лечения таких пациентов. Повреждение миокарда, связанное с SARS-CoV-2, произошло у 5 из первых 41 пациента с диагнозом COVID-19 в Ухани, что в основном проявлялось в повышении высокочувствительных уровней сердечного тропонина I [8]. Также было выявлено, что 4 из 5 пациентов с повреждением миокарда были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), что указывает на высокую значимость поражения сердечной мышцы при COVID-19. В другом исследовании [10] было показано, что из 138 пациентов 36 с тяжелым течением SARS-CoV-2 проходили лечение в ОРИТ. Кардиоспецифические ферменты (КФК-МВ и тропонин I) были значительно и статистически значимо (p < 0,005) выше у больных в палате ОРИТ. Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелым течением SARS-CoV-2 часто возникают осложнения, связанные с острым повреждением миокарда. Кроме того, Национальная комиссия здравоохранения Китая сообщила, что среди подтвержденных случаев SARS-CoV-2 были пациенты с симптомами поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, дискомфорт в грудной клетке и др. При этом симптомы инфекционного заболевания, а также поражения органов дыхания отсутствовали.

В другом исследовании сообщается, что SARS-CoV может вызвать нестабильность коронарной бляшки и привести к острому коронарному синдрому (ОКС) [11]. У пациентов с COVID-19 повышение уровня интерлейкина-6 и D-димера указывало на усиление системного воспаления и реакции коагуляции [12], оба из которых связаны с нестабильностью бляшек, возникновением ОКС и его осложнений. Среди умерших от COVID-19, о которых доложила Национальная комиссия здравоохранения Китая, у 11,8% больных без сердечно-сосудистой патологии отмечалось повреждение сердечной мышцы с повышением тропонина I, а также имели место фатальные аритмии. Вероятнее всего, поражение миокарда у таких пациентов обусловлено системным воспалительным ответом и нарушениями в функционировании иммунной системы при прогрессировании заболевания. Предполагается, что в механизме острого повреждения миокарда, вызванного SARS-CoV-2, одну из ключевых ролей играет АПФ-2, который экспрессируется не только в легких, но и в сердечно-сосудистой системе, в частности в сердце. На рис. 1 схематично отображены пути воздействия на сердечно-сосудистую систему SARS-CoV-2 при проникновении в организм инфицированного.

 

Рис. 1. Схема путей воздействия на сердечно-сосудистую систему SARS-CoV-2 при проникновении в организм инфицированного

 

Другие предполагаемые механизмы повреждения миокарда включают: цитокиновый шторм [13]; тяжелую гипоксемию, обусловленную респираторной дисфункцией [14]; микрососудистое повреждение сердца, приводящее к развитию коронарного тромбоза, ангиоспазму [15]; эндотелиит сосудов сердца [16]. На рис. 2 приведена возможная патофизиологическая схема механизмов острого поражения миокарда при SARS-CoV-2.

Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2) представляет собой мембраносвязанную экзопептидазу, которая играет жизненно важную роль в сердечно-сосудистой и иммунной системах. АПФ-2 участвует в работе сердца, а также способствует развитию артериальной гипертензии и сахарного диабета [17]. Английскими и американскими учеными доказано, что АПФ-2 имеет сродство с S-гликопротеинами некоторых коронавирусов, в частности SARS-CoV-2. Патологический процесс SARS-CoV-2 начинается со связывания spike-белка вируса с АПФ-2, который высоко экспрессируется в сердце и легочной ткани [18, 19]. SARS-CoV-2 в основном поражает эпителиальные клетки альвеол, что приводит к острым респираторным заболеваниям, в частности к пневмонии, нередко приводящей к острому респираторному дистресс-синдрому.

 

Рис. 2. Возможная схема различных механизмов поражения миокарда при SARS-CoV-2

 

Выраженная тяжесть острой респираторной симп-томатики отмечена у пациентов с ССЗ, что может быть связано с повышенной секрецией АПФ-2 у этих пациентов по сравнению со здоровыми лицами. Экспериментальные исследования предполагают, что медикаментозная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы способна увеличить экспрессию АПФ-2. Помимо блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, физические упражнения и статины также увеличивают экспрессию АПФ-2 [14]. Влияние блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на АПФ-2 не изучалось широко, но ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина могут улучшить прогноз ОРДС [20]. Вопрос о том, должны ли пациенты с COVID-19 и артериальной гипертензией, принимающие ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина, переходить на другое антигипертензивное лекарственное средство, остается спорным. Достаточно подробно роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при SARS-CoV-2 описана военно-медицинскими специалистами Санкт-Петербурга [21].

SARS-CoV-2 может непосредственно инфицировать кардиомиоциты через рецепторы АПФ-2, в результате чего возникает воспаление и повреждение миокарда. Такой механизм повреждения миокарда при вирусных инфекциях хорошо показан на моделях животных и при аутопсии сердца [22, 23]. Однако до сих пор остается спорным вопрос о возможности проникновения вируса непосредственно в сердечную мышцу или поражение миокарда происходит за счет опосредованного иммунного ответа, а данных патологоанатомических исследований у умерших от COVID-19 недостаточно. В то же время исследования сердец у умерших пациентов от атипичной пневмонии, вызванной SARS-CoV, показали, что примерно у 35% (7 из 20) выявляется наличие вируса непосредственно в миокарде [23].

В патологоанатомических заключениях умерших от COVID-19 описана лимфоцитарная инфильтрация миокарда и интерстициальными мононуклеарами [24, 25]. Также были зафиксированы низкодифференцированное воспаление миокарда и вирусная инфильтрация непосредственно в ткани миокарда [26].

Данные аутопсий у больных, умерших в результате COVID-19, свидетельствуют о наличии воспалительных инфильтратов, состоящих из макрофагов и в меньшей степени из CD⁴⁺ Т-клеток [27, 28]. Данные мононуклеарные инфильтраты ассоциированы с областями некроза кардиомиоцитов, что по Далласским критериям определяет наличие миокардита [29, 30]. Однако в то же время не получено убедительных данных, свидетельствующих о наличии SARS-CoV-2 в ткани миокарда, и до сих пор остается неясным, в какой степени повреждение сердца связано с прямой вирусной инфекцией по сравнению с непрямой системной токсичностью [31].

Таким образом, миокардит является одной из потенциальных причин острого повреждения миокарда у пациентов с COVID-19, хотя литературных данных о случаях, подтвержденных с помощью визуализирующих методов исследований, недостаточно. Однако по имеющимся данным МРТ сердца описано изолированное повреждение миокарда без респираторных симптомов в виде бивентрикулярного миокардиального интерстициального отека [5, 32]. Также в литературе есть описание СOVID-19-ассоциированного фульминантного миокардита [33]. Поскольку многим пациентам не выполняются МРТ сердца и/или биопсия миокарда, истинная частота развития миокардита остается неизвестной.

В журнале Европейского общества кардиологов был опубликован клинический случай COVID-19-ассоциированного миокардита с перикардитом в виде выпота в полость перикарда и последующей тампонадой сердца [34].

Понимание механизмов входа в клетки SARS-CoV-2 облегчит разработку эффективных лекарственных средств, которые могут быть нацелены на этот критический этап жизненного цикла вируса. Мембрана клетки-хозяина необходима для предотвращения инфекции, действуя как барьер между вирусной частицей и внутриклеточным сайтом репликации вируса [35]. Хотя это не гарантия успешного заражения, связывание и прохождение вируса через барьер клеточной мембраны являются критическим этапом в жизненном цикле вируса [36], особенно для коронавирусов. Попадание коронавируса в клетку — это динамический, многоэтапный каскадный процесс. Эти вирусы получают доступ к клеткам-мишеням путем связывания с рецепторами клеточной поверхности с последующим слиянием мембран, опосредованным многофункциональным гибридным белком [37, 38]. Хотя существуют доказательства участия клеточных эндоцитарных путей в проникновении вирусов в клетки-хозяева, точные механизмы проникновения многих вирусов, включая коронавирусы, еще предстоит полностью охарактеризовать [39]. Идентификация рецепторов клетки-хозяина, механизма структурного связывания и пути переноса вируса будет способствовать разработке лекарственных агентов против SARS-CoV-2. На рис. 3 изображена возможная схема инфицирования миокарда при SARS-CoV-2.

 

Рис. 3. Схема инфицирования кардиомиоцитов

 

Тяжелой формой системного воспалительного ответа является цитокиновый шторм, несущий потенциальную угрозу фатального состояния для пациента. Развитие цитокинового шторма характеризуется резкой пролиферацией и гиперактивностью Т-клеток, макрофагов, натуральных киллеров и, как следствие, гиперпродукцией более 100 воспалительных цитокинов и хемокинов [40]. Выработка значительного количества медиаторов воспаления вновь приводит к гиперактивации и повышенной выработке иммунных клеток, и возникает неконтролируемая положительная обратная связь между этими процессами [41]. Порочный круг приводит к разрушению тканей очага воспаления, в случае с SARS-CoV-2 это, как правило альвеолы легких, итогом является ОРДС. Также это состояние распространяется и на соседние ткани, в частности на миокард. Воспалительная реакция может влиять на сократительную функцию миокарда путем прямого его повреждения или через опосредованное гипоксией повреждение миокарда [42]. В конечном итоге цитокиновый шторм приобретает системный характер и приводит к полиорганной недостаточности [40].

Ко всему прочему, SARS-CoV-2 проникает в эндотелиальные клетки и перициты, что также приводит к воспалению и полиорганной недостаточности. Инфицирование эндотелиальных клеток или перицитов имеет особое значение, поскольку это может привести к серьезной микро- и макрососудистой дисфункции. Кроме того, гиперреактивность иммунитета может потенциально дестабилизировать атеросклеротические бляшки в коронарном русле и объяснить развитие ОКС [43]. Различные патогенетические механизмы поражения сердца при COVID-19 изображены на рис. 4.

 

Рис. 4. Внезапная сердечная смерть и фатальные аритмии при инфицировании SARS-CoV-2

 

Аритмия считается одним из клинических проявлений COVID-19. Обсервационное исследование клинических характеристик 137 пациентов с COVID-19 в провинции Хубэй (Китай) показало, что учащенное сердцебиение наблюдалось у 7,3% [44]. Более того, D. Wang et al. сообщили, что аритмия была причиной перевода в ОРИТ 44,4% пациентов с COVID-19 [10].

Большое количество пациентов с COVID-19 умирают в результате внезапной остановки сердца, которая развивается в результате или непосредственного поражения сердца, или развития системной воспалительной реакции, или тяжелой гипоксии и полиорганной недостаточности, но более вероятно, что за счет взаимодействия этих трех процессов [4, 31].

В патогенезе возникновения желудочковых нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти стоит выделить несколько возможных механизмов, таких как:

• прямое инфицирование миокарда вирусом SARS-CoV-2 с развитием миокардита;
• опосредованное миокардиальное повреждение за счет развития гипоксемической дыхательной недостаточности;
• избыточный иммунный ответ на наличие в организме вируса SARS-CoV-2, который приводит к повышенному уровню циркулирующих цитокинов (например, интерлейкин-6 (IL-6), фактор некроза опухоли-альфа и т.д.), непосредственно повреждающих кардиомиоциты [31, 45]. Стоит также отметить, что IL-6, помимо прямого кардиотоксичного эффекта, может увеличивать потенциал действия желудочков через модуляцию экспрессии/функции сердечных ионных каналов [46];
• избыточная активация симпатической нервной системы на фоне течения инфекции и, как следствие, повышение вероятности развития жизнеугрожающих нарушений сердечного ритма и внезапной сердечной смерти [47];
• ингибирование цитохрома Р450, который участвует в метаболизме целого ряда лекарственных препаратов, применяющихся в лечении COVID-19 и вызывающих удлинение интервала QT [47].

Показано, что, хотя воспалительный процесс и начинается в месте первоначального проникновения вируса (в легких), системная воспалительная реакция и избыточный иммунный ответ оказывают воздействие и на другие органы, включая сердце. Эта концепция подтверждается тем, что биомаркеры повреждения сердца и электрокардиографические изменения коррелируют с повышением воспалительных маркеров (IL-6, IL-2, IL-7, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), ИФН (интерферон)-γ, MIP (macrophage inflammatory protein)-1α, G-CSF (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор), CPБ (C-реактивный белок), прокальцитонин и ферритин) [10, 49, 50]. Данный факт подтверждает опосредованное повреждение миокарда на фоне течения новой коронавирусной инфекции [31].

Вторым по важности фактором развития жизнеугрожающих аритмий, которые могут привести к возникновению внезапной сердечной смерти, является применение лекарственных препаратов для лечения COVID-19, удлиняющих интервал QT. В связи с этим пристальное внимание ученых различных стран посвящено данной проблеме.

Согласно данным временных методических рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» (версия 10 от 08.02.2021), в Российской Федерации в качестве этио-тропной терапии в лечении коронавирусной инфекции возможно использование таких препаратов, как фавипиравир, ремдесивир, умифеновир, гидроксихлорохин, интерферон-альфа [50]. Однако, помимо вышеописанных лекарств, до недавнего времени активно использовались препараты, влияющие на работу сердечной мышцы, в частности хлорохин, мефлохин, лопинавир+ритонавир, азитромицин (в сочетании с гидроксилорохином).

Полный перечень лекарственных препаратов, влияющих на длительность интервала QT, содержится на сайте CredibleMeds [52]. Исходя из мирового опыта наиболее опасными в развитии ВСС являются гидроксихлорохин, хлорохин, азитромицин, лопинавир+ритонавир, причем у первых трех препаратов риск удлинения интервала QT описывается как известный, а у лопинавир+ритонавир — как возможный.

Так, L. Jankelson et al. выделили общие факторы (врожденный синдром удлиненного интервала QT, женский пол, использование одновременно нескольких препаратов, влияющих на интервал QT) и факторы, обусловленные течением заболевания (гипокалиемия, гипомагниемия, сепсис, миокардиальное повреждение, ишемия и хроническая сердечная недостаточность, поражение почек, брадикардия и недавно выполненная кардиоверсия по причине мерцательной аритмии) [53].

Giudicessi et al. предложили классифицировать факторы риска возникновения жизнеугрожающих аритмий на модифицируемые и немодифицируемые [46]. К модифицируемым факторам риска относятся: электролитные нарушения (гипокальциемия — менее 4,65 мг/дл, гипокалиемия — менее 3,4 ммоль/л, гипомагниемия — менее 1,7 мг/дл), одновременное использование нескольких препаратов, удлиняющих интервал QT; к немодифицируемым — ОКС, анорексия, брадикардия менее 45 ударов в минуту, сердечная недостаточность с фракцией выброса менее 40%, наличие врожденного синдрома удлиненного интервала QT, диализ, сахарный диабет 1 и 2 типов, гипертрофическая кардиомиопатия, гипогликемия, фео-хромоцитома, наличие в анамнезе остановки сердца, синкопальное состояние в течение предшествующих 24 ч, субарахноидальное кровоизлияние, ОНМК, травма головы в течение предшествующих 7 дней, наличие в анамнезе признаков удлинения интервала QT, внезапная остановка сердца, возраст более 65 лет и женский пол.

Специалисты клиники Mayo приводят данные о том, что, несмотря на достаточно низкий риск развития внезапной сердечной смерти у каждого конкретного человека, в условиях пандемии COVID-19 абсолютное число, подверженное возможности развития внезапной сердечной смерти на фоне применения хлорохина и гидрокси-хлорохина, составит около 10 тыс. на 1 млн заболевших. И данная цифра может вырасти в случае применения данных лекарственных препаратов в профилактических целях [46]. Исходя из анализа факторов риска логично предположить, что комбинированное применение лекарственных препаратов, направленных на элиминацию SARS-CoV-2 из организма, может потенцировать и вероятность развития побочных эффектов.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что риск развития жизнеугрожающих аритмий и, как следствие, внезапной сердечной смерти у пациентов с новой коронавирусной инфекцией несколько выше, чем в общей популяции.

Роль протромботических механизмов, вирусной гемотоксичности и гипоксии в патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при COVID-19

Еще одним из серьезных осложнений у пациентов с COVID-19 является тромбоз, несмотря на то, что в настоящее время рутинная тромбопрофилактика — стандарт лечения [55]. COVID-19-ассоциированная коагулопатия характеризуется сильно повышенным уровнем D-димера в плазме и гиперкоагуляционным профилем, выявляемым при тромбоэластографии, при нормальном или слегка повышенном количество тромбоцитов [56].

Хотя механизм протромботического состояния при COVID-19 остается неясным, повышение маркеров активации коагуляции указывает на плохой прогноз [48]. В связи с этим шведскими учеными [57] было сделано предположение, что система комплемента участвует в патогенезе COVID-19 путем усиления системного воспаления и повреждения тканей, а также усиливает протромботическое состояние [58].

Была исследована роль лектина, связывающего маннозу (ЛСМ), являющегося рецептором опознавания паттерна в системе врожденного иммунитета, который инициирует лектиновый путь активации комплемента, связываясь с коронавирусами [59], и, как предполагается, участвует в защите хозяина во время инфекции COVID-19. Было показано, что больные с тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) имели значительно более высокие уровни ЛСМ по сравнению с пациентами без тромбоэмболических осложнений. Кроме того, была найдена взаимосвязь между уровнями ЛСМ и лабораторными маркерами коагуляционной активности. Выявленная сильная корреляционная связь между ЛСМ и уровнем D-димера в плазме подтверждает клиническую ассоциацию с ТЭЛА. ЛСМ также значительно коррелирует с активированным частичным тромбопластиновым временем, но не с протромбиновым временем или протромбиновым фрагментом 1+2. Данное наблюдение не доказало роль ЛСМ в тромбозе. Тем не менее доклинические данные указывают на то, что ЛСМ является ключевым протромботическим фактором. Как терапевтическая цель, данный белок в настоящее время проходит клинические испытания [60], это может явиться альтернативной стратегией антитромботических препаратов при лечении COVID-19.

Воздействие нового коронавируса на организм человека схоже с влиянием ряда токсичных веществ. Согласно теории зарубежных исследователей, вирус вызывает разрушение гемоглобина и вытеснение из него положительно заряженных атомов железа. При тяжелом течении COVID-19 характерно поражение нескольких систем организма человека, прежде всего сердечно-сосудистой. Причем скорость развития патологических процессов крайне велика — из удовлетворительного в критическое состояние больной может перейти буквально в течение нескольких часов.

По гипотезе исследователей из Сычуаньского университета науки и техники и Университета Ибин (Китай), коронавирус обладает гемотоксическим действием [61]. В качестве природы гемотоксичности вируса SARS-CoV-2 рассматривается теория воздействия вируса на клетки иммунной системы, в ответ на которое вырабатываемые макрофагами антитела и сформированный пул вирусных неструктурных белков (orf1ab, ORF10, ORF3a, ORF8) вызывают гемолиз, при этом из порфиринового ядра β-цепи молекул гемоглобина вытесняется атом двухвалентного железа. В условиях массивного внутрисосудистого гемолиза формируется недостаточность системы связывания, транспорта и утилизации ионов железа (Fe²⁺) [62]. Окисление железа гемоглобина сопровождается образованием супероксидного анион-радикала [Fe²⁺ + О₂ → Fe³⁺ + О₂].

Избыток ионов Fe²⁺ оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий капилляров с развитием «капиллярной утечки». Также доказано прямое отрицательное инотропное действие железа на миокард и его ингибирующее действие на тромбин, что приводит к снижению сердечного выброса и развитию коагулопатии [63].

Свободный гемоглобин, как и ионы железа, ускоряет разложение гидроперекисей с образованием свободных радикалов, которые активируют новые цепи окисления. Свободный гемоглобин в этом отношении в 100 раз активнее ионов железа. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов является одним из ведущих пусковых моментов в развитии синдрома токсической коагулопатии [64].

Таким образом, феномен «вирусной гематотоксичности SARS-CoV-2» отчасти способен объяснить атипичность клинического течения при COVID-19 и трудности лечения при использовании стандартных протоколов. Во-первых, повреждение эндотелия может быть вызвано активацией свободно-радикальных процессов двухвалентным железом. Во-вторых, низкая сатурация крови при относительно хорошем состоянии больных и отсутствии типичных проявлений ОРДС объясняется гемическим компонентом гипоксии (нарушение кислородтранспортной функции гемоглобина) и нарушением вентиляционно-перфузионного отношения легких вследствие поражения легочных сосудов. В-третьих, в ряде случаев ухудшение состояния больных после перевода на ИВЛ может быть спровоцировано резкой активацией свободно-радикального окисления в легких, индуцированного свободным железом (в случае истощения запасов железосвязывающих белков плазмы). В-четвертых, внутрисосудистый гемолиз, ацидоз и повреждение эндотелиоцитов активными формами кислорода, вероятно, могут являться причиной инициации ДВС-синдрома при COVID-19 [65].

Еще одной гипотезой развития гипоксии при COVID-19 являются результаты исследователей из Массачусетской больницы в Бостоне, которые обнаружили, что существует связь между высоким риском смерти от COVID-19 и шириной распределения эритроцитов по объему (RDW) — параметром, характеризующим различие в размерах красных кровяных клеток [67]. Среди пациентов, у которых на момент госпитализации RDW превышал нормальные значения (более 14,5%), летальность составляла 31%, среди тех, чьи показатели оставались в пределах нормы, — 11%. Дальнейшие исследования показали, что превышение нормальных значений RDW коррелирует и с другими факторами риска, такими как возраст, пол и сопутствующие заболевания. Кроме того, среди пациентов, у которых уровень RDW повышался во время пребывания в стационаре, смертность также была выше, чем у тех, чьи показатели оставались нормальными.

Особенности течения COVID-19 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями

При пандемии COVID-19 особую группу риска составляют пациенты с ССЗ. Новая коронавирусная инфекция может приводить:

• к дестабилизации (декомпенсации) имеющихся хронических заболеваний;
• специфическому острому поражению сердечно-сосудистой системы в результате непосредственного действия цитокинов, особенно в случае тяжелого течения COVID-19;
• высокому риску неблагоприятных исходов у больных с ССЗ;
• повреждению сердечно-сосудистой системы с развитием отдаленных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов без ССЗ;
• ассоциированному с противовирусной терапией поражению сердца при лечении COVID-19, что обусловливает мониторинг риска кардиотоксичности при использовании противовирусных препаратов.

В настоящий момент известно, что ССЗ и диабет присутствовали примерно у 7% людей с подтвержденным COVID-19, а у 22% с тяжелым течением данного заболевания происходит поражение сердечно-сосудистой системы. Также известно, что наличие только ССЗ не ассоциировано с более высоким риском заражения коронавирусом, однако ассоциировано с более высоким риском осложнений при присоединении инфекции. Пожилые пациенты с сопутствующими состояниями чаще инфицируются SARS-CoV-2, в особенности при наличии артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС) и сахарного диабета [52].

Примерно у 20% пациентов, госпитализированных с COVID-19, обнаружены признаки повреждения сердечной мышцы — патологии, которая может быть дополнительным фактором риска смерти.

Пациенты с хронической ИБС составляют группу риска тяжелого течения COVID-19 и смерти, а также обострения ранее стабильного течения ИБС вследствие разрыва атеросклеротической бляшки при вирус-индуцированном воспалении. В исследовании, проведенном в Китае, сердечная недостаточность наблюдалась у 23% пациентов, госпитализированных с COVID-19, и встречалась чаще у умерших пациентов по сравнению с выжившими (51,9 против 11,7%). В США в ОРИТ клинически выраженную сердечную недостаточность имели 42% пациентов, госпитализированных с COVID-19, у 67% в дальнейшем появилась потребность в вазопрессорной поддержке, у 72% в среднем через 1,5 дня от госпитализации — потребность в ИВЛ [52]. Прокоагулянтный эффект воспаления может сопровождаться риском тромботических осложнений (например, тромбоза стентов).

Кардиотоксичность препаратов, применяемых для лечения COVID-19

Помимо описанных выше патофизиологических механизмов, на смертность от ССЗ оказывают значимое влияние препараты, применяемые для лечения COVID-19.

Пандемия COVID-19 представляет собой уникальную ситуацию, в которой из-за хаотической срочности для обеспечения лучшего результата пациентам назначались лекарственные средства, обычно используемые при совершенно разных патологиях, на основе скудных данных, из-за недостаточных исследований и с ограниченными знаниями потенциальных последствий для без-опасности [46]. Пандемия подтолкнула мировую систему здравоохранения к кризису, и медицинское сообщество во всем мире продолжает искать безопасные и эффективные варианты лечения COVID-19 [67].

Хотя не существует убедительных доказательств их пользы, для лечения COVID-19 в мире продолжается использование гидроксихлорохина или хлорохина, часто вместе с макролидами второго поколения [68]. Поскольку исследования in vitro и предварительный клинический отчет предполагают эффективность хлорохина при пневмонии, связанной с COVID-19, интерес к этому старому противомалярийному препарату растет [69].

Хотя в целом данные препараты безопасны при использовании по официально утвержденным показаниям, риск и польза от этих препаратов при COVID-19 оцениваются плохо. Многонациональное обсервационное мировое исследование госпитализированных пациентов с COVID-19 показало, что использование режима, содержащего гидроксихлорохин или хлорохин (с макролидом или без него), было связано не с доказательствами пользы, а с повышением риска желудочковой аритмии и смерти больных в стационаре. В этом исследовании рекомендуется не использовать эти схемы лечения, если не получены срочные подтверждающие результаты рандомизированных клинических испытаний [70, 71]. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предупредило, что данные препараты следует использовать только в стационарах или для клинических испытаний, потому что они связаны с высоким риском возникновения нарушений сердечного ритма [72]. Большая часть доказательств в пользу использования любого из противомалярийных препаратов против COVID-19 получена в результате небольшого исследования во Франции [71]. Европейское агентство по лекарственным средствам предостерегло от широкого использования гидроксихлорохина или хлорохина для лечения COVID-19 и подчеркнуло, что по данным целевой группы по пандемии COVID-19 оба препарата вызывают проблемы с сердечным ритмом из-за нарушения электрической активности. Это может приводить к высокой смертности, если лекарство принимать в высоких дозах или в сочетании с другими лекарствами, такими как азитромицин, которые оказывают аналогичное воздействие на сердце.

Первое рандомизированное контролируемое клиническое исследование хлорохина и гидроксихлорохина в Бразилии, Испании и Мозамбике также пришло к выводу, что эти препараты небезопасны при использовании в высоких дозах для лечения пациентов с тяжелыми симптомами COVID-19 [73]. Это клиническое исследование было преждевременно прекращено, поскольку более высокая доза хлорохиндифосфата в течение 10 дней была связана с более токсическими эффектами и летальностью. В исследовании не рекомендовалось назначать более высокие дозы хлорохина для пациентов в критическом состоянии с COVID-19 из-за его потенциальной опасности, особенно при одновременном применении азитромицина и осельтамивира [74].

В конце концов Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) временно прекратила любые клинические испытания хлорохина и гидроксихлорохина для лечения пациентов с COVID-19 после результата исследования, опубликованного в The Lancet [70], в котором сообщается, что эти препараты приносят гораздо больше вреда, чем пользы, поскольку пациенты, получавшие гидроксихлорохин, умирали чаще, чем другие пациенты, инфицированные коронавирусом.

В другом исследовании была оценена безопасность комбинаций лекарственных препаратов, используемых для лечения COVID-19 [75], методом сбора токсикогеномных данных, чтобы понять профиль безопасности двух выбранных стратегий лечения COVID-19: ритонавир/лопинавир и хлорохин/гидроксихлорохин + азитромицин. Использовались доступные базы данных, предсказавшие молекулярные механизмы побочных реакций. Было установлено, что выбранные комбинации лекарственных препаратов взаимодействуют с генами (фактор некроза опухолей, интерлейкин-6, β-хемокин и интерлейкин- 1β), являющимися потенциальными терапевтическими мишенями при COVID-19. Однако в то время как ритонавир/лопинавир увеличивал их экспрессию, хлорохин/гидроксихлорохин + азитромицин снижал их активность, что подтверждалось противовоспалительными характеристиками второй комбинации лекарств. Полученные результаты подчеркнули развитие сердечно-сосудистых событий или иммунных реакций как наивысший риск для инфицированных SARS-CoV-2 пациентов, получавших антиретровирусные препараты (лопинавир/ритонавир) или комбинацию хлорохин/гидроксихлорохин + азитромицин. Согласно результатам исследования, использование этих препаратов может привести к серьезным осложнениям, особенно у пациентов с такими сопутствующими заболеваниями, как дислипидемии, нестабильные сердечно-сосудистые или воспалительные заболевания. Кроме того, обнаруженные гены-концентраторы в обоих анализах были прямо или косвенно связаны с ишемией мозга или миокарда, реперфузионным повреждением и различными респираторными проблемами. Хотя клиническая практика свидетельствуют о пользе предложенных вариантов лечения у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, результаты данного исследования требуют особой осторожности при назначении их пациентам с хроническими заболеваниями.

Заключение

Сердечно-сосудистая система является не только входными воротами, но и полем, на котором развиваются основные осложнения, обусловливающие тяжесть течения новой коронавирусной инфекции. Множество механизмов способствует повреждению миокарда и сосудов при COVID-19. Индивидуально или в сочетании друг с другом они включают дыхательную недостаточность, вызванную гипоксией, цитокиновый шторм, прямую вирусную инфильтрацию и последующую гибель кардиомиоцитов, а также эндотелиальную, микроваскулярную и миокардиальную дисфункции, развитие тромбозов. Данное повреждение миокарда на фоне течения новой коронавирусной инфекции может приводить к совершенно различным клиническим манифестациям поражения сердечно-сосудистой системы — начиная от дисфункции миокарда, миокардита, сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма и проводимости, ОКС и заканчивая такими грозными проявлениями, как фатальные аритмии и внезапная сердечная смерть.

По мере того как эта новая пандемия продолжает разворачиваться, становятся очевидными различные кардиальные проявления болезни. Существует необходимость в дальнейших исследованиях, чтобы лучше понять спектр сердечно-сосудистых проявлений заболевания. Врачи-клиницисты должны знать о миокардиальном и сосудистом повреждении и решать эту проблему в самом начале, чтобы нивелировать тяжелое течение заболевания и вовремя купировать жизнеугрожающие осложнения.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена за счет бюджетных средств организаций.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.Я. Фисун – формулирование структуры написания статьи, идеи; Ю.В. Лобзин – формулирование введения и актуальности проблемы; Д.В. Черкашин – анализ источников литературы, стилистическая правка статьи; В.В. Тыренко – анализ источников литературы, стилистическая правка статьи; К.Н. Ткаченко – анализ источников литературы, написание статьи; В.А. Качнов – анализ источников литературы по проблеме внезапной сердечной смерти при COVID-19, написание статьи, редактирование текста; Г.Г. Кутелев – анализ источников литературы, написание статьи; И.В. Рудченко – анализ источников литературы, написание статьи, редактирование текста; А.Д. Соболев – анализ источников литературы, написание и графическое оформление статьи. Все авторы внесли равноценный вклад в поисково-аналитическую работу и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Об авторах

Александр Яковлевич Фисун

Военный инновационный технополис «ЭРА»

Email: era_1@mil.ru
SPIN-код: 9692-8019

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН, заместитель начальника по медико-биологической деятельности

Россия, 353456, Краснодарский край, Анапа, Пионерский пр., 41

Юрий Владимирович Лобзин

Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства

Email: niidi@niidi.ru
ORCID iD: 0000-0002-6934-2223
SPIN-код: 1172-3156

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, президент цента

Россия, 197022, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, д.9

Дмитрий Викторович Черкашин

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Автор, ответственный за переписку.
Email: cherkashin_dmitr@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1363-6860
SPIN-код: 2781-9507

доктор медицинских наук профессор начальник кафедры и клиники военно-морской терапии

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева 6 лит А

Вадим Витальевич Тыренко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: vadim_tyrenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0470-1109
SPIN-код: 3022-5038

доктор медицинских наук профессор начальник кафедры и клиники факультетской терапии им. С.П. Боткина

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева 6 лит А

Константин Николаевич Ткаченко

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: constantt@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-3432-0278
SPIN-код: 7098-4783

кандидат медицинских наук, преподаватель кафедры военно-морской терапии

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева 6 лит А

Василий Александрович Качнов

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: kvasa@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6601-5366
SPIN-код: 2084-0290

кандидат медицинских наук, докторант при кафедре факультетской терапии

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева 6 лит А

Геннадий Геннадьевич Кутелев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: kutelev@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6489-9938
SPIN-код: 5139-8511

кандидат медицинских наук, докторант при кафедре военно-морской терапии

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева 6 лит А

Игнат Валерьевич Рудченко

Военный инновационный технополис «ЭРА»

Email: ignatrudchenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7737-3604
SPIN-код: 8918-5849

кандидат медицинских наук, начальник лаборатории Биотехнических систем и технологий

Россия, 353456, Краснодарский край, Анапа, Пионерский пр., 41

Алексей Дмитриевич Соболев

Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова

Email: sobolevvmeda@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8085-5425
SPIN-код: 3831-6584

адъюнкт при кафедре военно-морской терапии

Россия, 194044, Санкт-Петербург, улица Академика Лебедева 6 лит А

Список литературы

Дополнительные файлы