Факторы риска тромбозов у онкологических больных

Полный текст

Эпидемиология

На протяжении 200 лет человечеству известно, что тромбоз осложняет течение онкологического процесса. Труссо был первым, кто выявил строгую зависимость между раком и развитием венозных тромбоэмболических осложнений. Впоследствии многочисленные ретроспективные и наблюдательные проспективные исследования многократно подтвердили его гипотезу.

Примерно у 1/5 всех онкологических пациентов имеются тромботические осложнения [1]. Помимо венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у них отмечаются и другие тромботические осложнения, такие как артериальные тромбозы, эндокардиты, диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), мигрирующий поверхностный тромбофлебит (синдром Труссо). Онкологические заболевания увеличивают риск тромбоза в 4–7 раз, а при некоторых опухолях — в 28 раз. В целом при опухолях поджелудочной железы, желудка, мозга, яичников риск ВТЭ выше, чем при опухолях головы и шеи, молочной железы, предстательной железы и пищевода. Самый высокий риск тромбозов имеют онкогематологические пациенты. У больных с множественной миеломой (ММ) в 10% случаев тромбозы осложняют течение заболевания. Такой же высокий риск отмечается при лейкозах и лимфомах [1]. Однако, учитывая, что распространенность рака легких, кишечника, предстательной железы и молочной железы больше, абсолютные значения ВТЭ выше у этих заболеваний.

На риск ВТЭ влияют гистологический тип и распространенность опухоли. Например, аденокарцинома легкого более тромбогенна, чем плоскоклеточная карцинома легкого. При метастазировании риск ВТЭ также выше, чем при отграниченной опухоли. Прогрессирование и метастазирование опухолей всех типов увеличивают исходный риск тромбозов в 4–12 раз.

У одного и того же онкологического пациента риск ВТЭ меняется в процессе развития заболевания в связи с различными внешними и внутренними факторами, такими как стадия заболевания, хирургическое вмешательство, продолжительность и вид анестезии, химиотерапия, гормональная терапия, возраст, наличие центральных венозных катетеров, иммобилизация, наследственная тромбофилия, тромбозы в анамнезе, инфекции (рис. 1).

 

Рис. 1. Факторы риска тромбоза у онкологических больных

 

Взаимосвязь рака и тромбоза имеет двойную направленность. ВТЭ, особенно идиопатические, могут явиться первым симптомом скрытого онкологического процесса. Популяционные наблюдательные исследования доказали высокий риск онкопроцесса после первого эпизода идио-патического ВТЭ. Этот риск растет в первые 6 мес после тромбоза с последующим медленным снижением в течение 1 года после. Особую значимость эта зависимость имеет для заболеваний поджелудочной железы, яичников, печени и мозга. К сожалению, диагностический поиск, который стартует сразу после тромбоза, не всегда повышает выживаемость, так как к этому моменту опухоли обычно уже метастастазировали.

Исследования показали значительное снижение 5-летней выживаемости у пациентов со всеми видами злокачественных опухолей при присоединении ВТЭ. Выживаемость в течение 1 года у онкологических больных с тромбозом в 3 раза ниже, чем без тромбоза. Аналогичная статистика отмечена для бессимптомных ТЭЛА. Были также выявлены резкое повышение маркеров генерации тромбина и худший прогноз у пациентов с агрессивным течением заболевания без симптомов ВТЭ [2]. Несмотря на проводимую антикоагулянтную терапию, риск тромбоза у онкологических пациентов выше в 3,2 раза, чем у пациентов без рака. Частота массивных кровотечений у онкологических больных также в 2,2 раза выше.

Патогенез

В патогенезе рак-ассоциированного тромбоза много факторов. Условно их можно разделить на три группы: опухоль-ассоциированные, пациент-ассоциированные и факторы внешней среды.

Тромбогенные факторы, связанные с опухолью

Опухолевый рост, прогрессия и метастазирование неразрывно связаны с активацией гемостаза, генерацией тромбина и воспалением. На риск тромботических осложнений, как уже было сказано, влияют гистологический тип опухоли, стадия и наличие метастазов. Опухолевая клетка может нарушать баланс реакций гемостаза несколькими путями, в том числе выработкой прокоагулянтных субстанций, профибринолитической, пропротеолитической и проаггрегантной активностью, экспрессией молекул адгезии, секрецией провоспалительных и проангиогенных цитокинов, также выявлены новые участники процесса [3].

Только опухолевая клетка экспрессирует опухолевый прокоагулянт — цистеиновую протеазу, который способен непосредственно активировать X фактор независимо от VII фактора, а также активировать тромбоциты.

Тканевой фактор представляет собой трансмембранный гликопротеин субэндотелиального слоя клеток сосудов. В норме тканевой фактор не контактирует с кровью, за исключением случаев повреждения сосуда либо стимуляции его высвобождения триггерами воспаления. Многие клетки опухолей, например панкреатической аденокарциномы и рака яичников, экспрессируют тканевой фактор в большом количестве. Тканевой фактор способны экспрессировать клетки микроокружения опухоли. После экспрессии тканевой фактор активирует факторы X и IX, способствует формированию тромбина и в итоге фибринового тромба. С тканевым фактором помимо активации гемостаза связывают процессы канцерогенеза, метастазирования, прогрессии опухоли и ангиогенеза [4]. Исследования выявили зависимость между степенью дифференцировки опухоли и количеством определяемого в ней тканевого фактора. В низкодифференцированных опухолях его оказалось больше. На основании этих результатов был сделан вывод о том, что локальная активация гемостаза может регулировать рост и прогрессию опухоли.

В плазме крови онкологических больных значительно повышено содержание факторов свертывания V, VIII, IX и XI, биомаркеров генерации тромбина, таких как фрагменты протромбина 1 + 2 и D-димер. Помимо этого, опухолевые клетки выделяют различные белки — участники фибринолиза, такие как активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов (tPA и uPA), а также ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1).

PAI-1 — основной ингибитор фибринолиза, повышение концентрации которого снижает фибринолитическую активность, повышая таким образом риск тромбоза. Исследование, проведенное в 1992 г., выявило экспрессию PAI-1 клетками опухоли поджелудочной железы в сочетании с повышенным протромботическим статусом пациентов. В ряде исследований было показано, что бевацизумаб повышает концентрацию PAI-1, при этом повышенный риск тромбозов у пациентов, принимающих бевацизумаб, снижается при использовании ингибиторов PAI-1 [5].

На фоне онкологического процесса отмечается дефицит естественных антикоагулянтов — антитромбина III, протеина С, протеина S.

Опухолевая клетка оказывает влияние на систему гемостаза в том числе и путем взаимодействия с клетками иммунной системы, макрофагами и моноцитами, приводя к активации тромбоцитов и факторов X и XII.

Опухолевая клетка выделяет провоспалительные цитокины, а также стимулирует их выработку лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-альфа (ТНФ-альфа), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и сосудистоэпителиальный фактор роста (СЭФР), гранулоцит колоний стимулирующий фактор роста (Г-КСФ), способствуют продукции эндотелием и моноцитами тканевого фактора, стимулируют выработку PAI-I и снижают выработку естественного антикоагулянта — тромбомодулина — клетками эндотелия. Провоспалительные цитокины непосредственно повреждают клетки эндотелия, приводя к формированию протромботической основы на его поверхности. К белкам острой фазы, высвобождающимся на фоне влияния провоспалительных цитокинов, относятся фактор Виллебранда (ФВ), фактор VIII, фибриноген. Опухолевая клетка способна неферментным путем активировать фактор X благодаря фрагментам сиаловой кислоты муцина, продуцируемого аденокарциномами.

Лейкоцитоз характерен для онкологических больных. Выраженность его коррелирует с прогнозом заболевания [6] и риском ВТЭ [7]. При опухолевом процессе лейкоцитоз представлен преимущественно зрелыми нейтрофилами. Было показано, что выделение NETs (neutrophil extracellular trap) зрелыми нейтрофилами сопутствует развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания и прокоагулянтрого состояния [8].

Опухолевые клетки запускают агрегацию тромбоцитов, секретируют важные индукторы агрегации, такие как тромбин и аденозин дифосфат (АДФ). АДФ запускает активацию и агрегацию тромбоцитов посредством влияния на P2Y1- и P2Y12-рецепторы.

Микрочастицы, выделяемые опухолевыми клетками, также поддерживают протромботическое состояние. Они представляют собой небольшие мембранные везикулы (0,1–1,0 мкм в диаметре), которые отделяются от клеток в состоянии апоптоза, здоровых клеток или покоящихся опухолевых клеток. Ранее исследования показали, что при раке молочной железы и гепатосаркоме линии клеток как in vivo, так и in vitro демонстрируют прокоагулянтный потенциал, обусловленный влиянием выделяемых опухолью микрочастиц. Не так давно при нескольких видах опухолей было продемонстрировано влияние циркулирующих микрочастиц на процессы формирования тромба in vivo [9]. Прокоагулянтная активность микрочастиц связана с экспрессией на их поверхности активного тканевого фактора, а также с присутствием фосфатидилсерина, представляющего собой отрицательно заряженную поверхность для сборки комплексов коагуляционных факторов [10]. K. Stark et al. показали, что экстернализация фосфатидилэтаноламина на поверхности микрочастиц опухолевой клетки поджелудочной железы является важным звеном патогенеза развития рак-ассоциированного тромбоза глубоких вен [11]. J.E. Geddings et al. продемонстрировали повышенную активацию тромбоцитов и высокую частоту тромбоза у мышей циркулирующими микрочастицами, несущими на поверхности тканевой фактор [9]. У человека тромбогенность несущих тканевой фактор микрочастиц доказана только при раке поджелудочной железы [12].

Микрочастицы могут выделяться также и активированными клетками хозяина — эндотелиальными клетками и моноцитами при наличии онкологического процесса. Воспалительные цитокины, экспрессируемые опухолевыми клетками, приводят к активации клеток эндотелия и моноцитов, стимулируя синтез микрочастиц, содержащих тканевой фактор. Этот процесс является одной из составных частей непрямого механизма развития рак-ассоциированных тромбозов.

Рак-ассоциированные фибробласты экспрессируют белок подопланин, ответственный за активацию и агрегацию тромбоцитов путем взаимодействия с С-типом лектиновых рецепторов 2 (C-type lectin receptor 2, CLEC-2) [13]. Экспрессия подопланина была выявлена в нескольких линиях клеток рака поджелудочной железы HPAF- II, HPAC и PL45 [14], а также BxRC-3. В эксперименте снижение количества CLEC-2 рецепторов на поверхности тромбоцитов приводило к снижению тромбообразования, эффект нивелировался введением неизмененных тромбоцитов. При этом концентрация подопланина в сосудистой стенке коррелировала с выраженностью тромбоза [15]. При раке поджелудочной железы и колоректальном раке в крови пациентов были выявлены микрочастицы, несущие на своей поверхности подопланин [16] (рис. 2).

 

Рис. 2. Молекулярные механизмы тромбогенеза опухолевой клетки: ATIII — антитромбин III; ПрС — протеин С; ПрS — протеин S; PAI-1 — ингибитор активатора плазминогена 1; ТФ — тканевой фактор; ФВ — фактор Вилебранда; ФЛА2 — фосфолипаза А2; ТАК — тромбоцит-активирующий фактор; ЦП — цистеиновая протеаза; АДФ — аденозин дифосфат; NE — эластаза нейтрофилов; citH3 — гистон Н3; сit Н4 — гистон Н4; G — катепсин G; PAD4 — пептидил аргинин деиминаза 4; DAMPs — молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями

 

Активация тромбоцитов сопровождается выделением Р-селектина и тромбоцитарного фактора 4, а также микрочаcтиц, содержащих тканевой фактор. Тромбоциты предоставляют фосфолипидную поверхность для активации факторов свертывания и формирования комплексов коагуляционных факторов. Помимо этого, тромбоциты, взаимодействуя с лейкоцитами, приводят к формированию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs). Известно, что не все, а лишь 20–25% нейтрофилов способны генерировать NETs. Максимальное количество NETs производят так называемые нейтрофилы низкой плотности. Активированные тромбоциты инициируют мощный выброс NETs нейтрофилами, тем самым обеспечивая создание каркаса для отложения фибрина и стабилизации тромба [17] (см. рис. 2).

Формирование NETs при раке поджелудочной железы не так давно было продемонстрировано в экспериментах in vitro [18]. Они представляют собой смесь ДНК, гистонов и протеаз нейтрофилов. Ранее роль NETs ограничивали антимикробным влиянием [19]. Однако, по последним данным, их роль велика также и в процессах тромбообразования, как было показано в экспериментальных моделях венозного и артериального тромбоза у мышей [20–22].

После активации нейтрофилы теряют гетерохроматические области ядра, ядерная оболочка распадается на везикулы, мембраны гранул и митохондрий разрушаются, что приводит к смешению цитоплазмы, кариоплазмы и антибактериальных пептидов. Белки гранул адсорбируются на отрицательно заряженных фибриллах деконденсированного хроматина, который служит скелетом для ловушки. В итоге клеточная мембрана разрывается, содержимое клетки выбрасывается наружу и разворачивается в пространстве, образуя сеть [23]. V. Brinkmann et al. показали, что выделяемые в составе NETs структуры представлены нитями ДНК, сплетенными в сети с гистонами, пептидил аргинин деиминазой 4 (PAD4), эластазой нейтрофилов (NE), миелопероксидазой (MPO) и катепсином G. Гистоны, входящие в состав NETs, активируют клетки эндотелия и приводят к высвобождению фактора Виллебранда [24]. NETs и сами по себе являются основой для непосредственной агрегации и активации тромбоцитов [25, 26]. Попадая в участок повреждения, NETs привлекают с собой ряд белков, а также факторы свертывания, участвующие в тромбообразовании, такие как фактор Виллебранда (ФВ), фактор XII, фибриноген и фибронектин. Кроме того, NETs способны индуцировать активацию эндотелия, активацию и агрегацию тромбоцитов и генерацию тромбина.

Механизм влияния гистонов NETs на гемостаз многокомпонентный. Они способствуют агрегации тромбоцитов, генерации тромбина в богатой тромбоцитами плазме в отсутствие тканевого фактора или тромбомодулина. Гистоны запускают выброс тромбоцитами неорганических полифосфатов, экспозицию мембран-связанного фосфатидилсерина, вызывают активацию V фактора, тем самым увеличивая активность протромбиназного комплекса. Гистоны вмешиваются в тромбомодулин-опосредованную активацию протеина С, приводя к синтезу тромбина в бедной тромбоцитами плазме в присутствии тромбомодулина. Наибольшим прокоагулянтым эффектом обладают гистоны Н3 и Н4.

По данным L.M. Mauracher et al., циркуляция цитруллинового гистона Н3 (биомаркера формирования NETs) связана с повышением частоты тромбозов у онкологических больных, другие биомаркеры (свободная ДНК и нуклеосомы) чувствительны к повышению риска тромбозов в течение 3–6 мес [27]. За последние годы множество исследований, проведенных на экспериментальных моделях опухолей, а также у пациентов с онкологическими заболеваниями, показали значительный вклад NETs в развитие рак-ассоциированных венозных и артериальных тромбозов, а также влияние на рост опухоли и ее метастазирование [28]. Привлечение нейтрофилов в преметастатический участок опухоли играет критическую роль в запуске процесса метастазирования [29].

Á. Teijeira et al. в своем исследовании продемонстрировали, как опухолевые клетки меняют работу нейтрофилов и способствуют выработке ими NETs. NETs, в свою очередь, окутывают опухолевые клетки, делая их недостижимыми для Т- и NK-клеток [30]. Авторы указывают, что именно хемокины, секретируемые опухолевыми клетками, стимулируют синтез NETs. Модель была продемонстрирована на примере хемокиновых рецепторов CXCR1 и CXCR2. Ингибиторы данных рецепторов, такие как репариксин и токсин коклюша, или блокирующие антитела к рецептору CXCR1, препятствуют синтезу NETs. Для оценки взаимодействий авторы использовали опухолевые клетки толстой кишки. Опухолевые клетки вызывали синтез NETs, который подавлялся при введении репариксина. При добавлении NK-клеток опухолевые клетки в присутствии NETs демонстрировали большую выживаемость, чем те, которые были ранее обработаны ДНКазой с целью удаления с их поверхности NETs.

Защитные функции NETs в отношении опухолевой ткани были продемонстрированы in vivo у мышей с метастазами рака молочной железы, которым проводилась терапия ДНКазой или PAD4-ингибиторами GSK484 (ингибиторами нетоза), на фоне чего отмечалось снижение числа микрометастазов. Однако у мышей терапия была неэффективна, у них отсутствовали Т- и NK-клетки, что свидетельствует о том, что NETs защищают опухолевые клетки именно от них. В дальнейших исследованиях было показано, что NETs уменьшают физический контакт между опухолевыми клетками и цитотоксичными лимфоцитами [31].

Lu-Yu Yang et al. в своем исследовании [32] продемонстрировали сочетание гепатоцеллюлярной карциномы с повышенным содержанием NETs, особенно при метастатических формах заболевания. Было показано, что NETs окутывают клетки гепатоцеллюлярной карциномы и далее обеспечивают выживаемость опухолевых клеток и повышают их инвазивный потенциал для метастазирования. Это происходит через внедрение NETs в захваченные клетки опухоли и активацию Toll-подобных рецепторов TLR4/9-COX2. При блокировке этих рецепторов влияние NETs нивелируется. Комбинация ДНКазы, непосредственно разрушающей NETs c противовоспалительными препаратами аспирином или гидроксихлорином, как было показано, эффективно снижала метастазирование гепатоцеллюлярной карциномы у мышей [33].

Онкологический процесс характеризуется накоплением нейтрофилов в развивающейся опухоли и повышением риска тромбоза [34]. В исследовании на различных животных моделях было показано, что повышение количества нейтрофилов и выработка ими NETs повышают риск венозных тромбозов в опухолевых тканях. Этот процесс имеет системный характер и запускается опухолевым гранулоцит-колоний-стимулирующим фактором и другими составляющими микросреду опухоли, такими как IL-8 и экзосомы [22].

Внутри опухоли тканевой фактор, связанный с NETs, запускает процессы тромбоза и некроза опухоли, а также может активировать неоангиогенез, обеспечивая метаболическую поддержку быстро растущим опухолевым клеткам. Более того, опухолевые NETs, являясь источником ТФ, могу запускать и системные тромбозы. Опухолевые клетки повышают агрегацию тромбоцитов, стимулируя синтез ФВ эндотелием, который сам по себе способен связываться к NETs, способствуя тромбозу [22]. В одном из исследований было показано, что рак-ассоциированный тромбоз запускался нейтрофилами низкой плотности, генерирующими формирование NETs при участии комплемента. Проспективное наблюдательное исследование, в которое вошли 1000 пациентов с впервые выявленном раком и пациенты с прогрессией после ремиссии, показало, что уровни CitH3 и выраженность формирования NETs были независимыми биомаркерами развития венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) [35].

Опухолевые клетки экспрессируют специфические молекулы адгезии, обеспечивающие фиксацию их к стенке кровеносного сосуда, взаимодействие с другими клетками организма, прежде всего эндотелием, лейкоцитами и тромбоцитами (см. рис. 2). Взаимодействие с эндотелием принципиально важно для старта процессов тромбообразования. В этом процессе участвует несколько молекул адгезии, таких как E-селектин (для клеток карциномы HT- 29M), молекула адгезии сосудистой клетки-1 (для А375М клеток 29М). В плазме крови онкологических больных повышена концентрация P-селектина. Этот белок выделяется активированными тромбоцитами и клетками эндотелия. На мышиных моделях при системном прокоагулянтном состоянии было отмечено резкое повышение концентрации Р-селектина, при этом его ингибирование снижало вероятность тромбоза на мышиных моделях рака поджелудочной железы [36]. Было показано, что и у онкологических пациентов Р-селектин является предиктором высокого риска ВТЭ [37]. Опухолевые клетки взаимодействуют с тромбоцитами путем связывания с интегрином αV/β, интегрином αIIb/β3 или посредством взаимодействия P-селектина с гликопротеином s-Le(х) на муцин-продуцирующих карциномах или сульфатидами, выделяемыми некоторыми опухолевыми клетками. Взаимодействие между опухолевыми клетками, тромбоцитами и клетками эндотелия приводит к формированию клеточных агрегатов в просвете сосудов, которые сами по себе усиливают тромбообразование и окклюзию.

Некоторые виды опухолевых тканей представляют собой муцин-продуцирующие карциномы с абберантной экспрессией и нарушенным гликозилированием нескольких муцинов [38]. Гликозилированные фрагменты муцинов играют роль лигандов для селектинов, после взаимодействия с которыми происходит запуск тромбообразования опухолевой клеткой. Сами по себе муцины, выделенные из опухоли, не способны активировать тромбоциты in vitro, однако муцины, инкубированные с цельной кровью, активируют тромбоциты, что связано с их взаимодействием с лейкоцитарным L-селектином. При внутривенном введении муцинов мышам в эксперименте происходило массивное формирование тромбоцитарных тромбов. В своем исследовании B. Shao et al. показали, что в результате реципрокных взаимодействий между тромбоцитами и нейтрофилами с участием L-селектина Р-селектин гликопротеин лиганда-1 на нейтрофиллах и Р-селектин тромбоцитов происходит выброс катепсина G нейтрофилами, известного агониста тромбоцитарной агрегации [39].

Опухоль формирует вокруг себя микроокружение c высоким уровнем гипоксии, которая cама по себе способствует развитию эндотелиальной дисфункции [40]. В ответ на гипоксию клетки эндотелия в большом количестве продуцируют фосфолипазу А2, что способствует повышению концентрации простагландинов и синтезу тромбоцит-активирующего фактора (ТАФ). ТАФ при этом не только является агонистом тромбоцитов, но и активирует нейтрофилы, усиливая их адгезию на стенке эндотелия. Кроме того, гипоксия приводит к экзоцитозу телец Weibel-Palade, выделению фактора Виллебранда и Р-селектина. Помимо этого, гипоксическое состояние повышает синтез АДФ опухолью, поддерживая прокоагулянтное состояние [41].

Молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждениями (DAMPs) (см. рис. 2), выделяются опухолевыми клетками в процессе гибели или других стрессовых реакций, не всегда приводящих к ней. В настоящее время их роль активно изучается [42]. DAMPs представляют собой гетерогенную группу молекул — сюда сходят гистоны, HMGB1 (High Mobility Group Box 1), S100 протеины, белки острой фазы и др. Наибольшей прокоагулянтной способностью из них обладают гистоны и HMGB1, учитывая их способность повышать активацию и агрегацию тромбоцитов [43] и активировать нейтрофилы, способствуя выделению NETs [44].

Пациент-ассоциированные факторы

На риск тромбоза при онкологическом процессе влияют различные факторы, связанные непосредственно с пациентом. Возраст старше 65 лет является одним из таких факторов для госпитализированных пациентов [45]. Также один из важных факторов — раса, например, для афроамериканцев риск ВТЭ выше, чем для азиатов. Следует учитывать и сопутствующие заболевания, такие как ожирение, хронические заболевания почек и т.д. Отдельно стоит отметить генетическую предрасположенность к тромбозу — генетические тромбофилии. Из них наибольшее значение в настоящее время уделяют мутации фактора V Лейден, мутации протромбина 20210А, которые в 4 раза повышают риск тромбоза у онкологических больных. Однако в этом вопросе нет однозначного ответа. Например, исследование, проведенное среди пациентов с желудочно-кишечными аденокарциномами, не выявило влияния на риск тромбоза мутации протромбина 20219А и полиморфилза MTHFRC677T. В исследовании, проведенном среди пациенток, находящихся на терапии тамоксифеном в связи с раком молочной железы, не было выявлено зависимости между наследственными тромбофилиями и риском тромбоза.

Факторы внешней среды

Оперативное вмешательство и лучевая терапия. Оперативное вмешательство повышает риск тромбоза у онкологических пациентов в 2 раза больше, чем у остальных больных. У онкологического больного по сравнению с пациентом без рака в 4 раза выше риск получить ТЭЛА в послеоперационном периоде. Такие факторы, как продолжительность оперативного вмешательства и анестезиологического пособия, полноценность циторедукции, длительность иммобилизации, вносят вклад в каждом конкретном случае.

В отличие от хирургического лечения, в отношении лучевой терапии не все так однозначно. Адъювантная лучевая терапия в сочетании с оперативным лечением или химиотерапией повышала риск ВТЭ у пациентов с глиомой или карциномой прямой кишки, при этом, как показали исследования, у пациенток с ранними стадиями рака шейки матки лучевая терапия риск ВТЭ не повышала.

Химио-, иммуно- и гормональная терапия. Несмотря на многочисленные исследования, проводимые в течение многих лет, нет окончательного понимания механизмов, приводящих к тромбозу у онкологических пациентов при проведении химиотерапии. К возможным механизмам относятся как непосредственная цитотоксичность, повышение тромбогенного прокоагулянтного и снижение антикоагулянтного потенциалов, влияние на фибринолиз, активация тромбоцитов и усиление их аггрегационной активности, так и повышение экспрессии тканевого фактора различными путями.

Наиболее изучена тема влияния химиотерапии на риск тромбоза при раке молочной железы. На ранних стадиях заболевания адъювантная химиотерапия повышает риск на 10% от исходных 1–2%. Пациентки в перименопаузе, получающие химиотерапию совместно с тамоксифеном, имеют значительно более высокий риск развития тромбоза, чем пациентки на химиотерапии без тамоксифена (2,8% против 0,8%). Пациентки в постменопаузе, принимающие химиотерапию и тамоксифен, находятся в большей зоне риска, чем пациентки, использующие только тамоксифен (8% против 2,3%) или просто находящиеся под наблюдением (8% против 0,4%). Ангибиторы ароматазы, такие как анестразол, обладают меньшим тромбогенным влиянием по сравнению с тамоксифеном.

Исследования показали, что 5-флоуроуроцил, используемый у пациентов с колоректальным раком, обладает протромботическим эффектом за счет снижения концентрации протеина С, усиления протеолиза фибриногена и цитотоксичности в отношении эндотелия. L-аспарагиназа увеличивает риск тромбозов у пациентов с острым лимфобластным лейкозом с 4 до 14%, снижая при этом концентрацию фибриногена, протеинов С и S, антитромбина, плазминогена, факторов X и XI, а также повышая содержание факторов V и VIII в плазме крови. Платиносодержащие препараты повышают риск тромбоза у пациентов с опухолями яичников, шейки матки и легких. Протромбогенной активностью обладают также блеомицин, митомицин С и кортикостероиды. Глюкокортикоиды способны повышать концентрацию в крови факторов VII, VIII, ХI и фибриногена.

D. Lechner et al. выявили, что цисплатин увеличивает апоптоз клеток эндотелия с повышением концентрации прокоагулянтных эндотелиальных микрочастиц, которые запускают генерацию тромбина в обход тканевого фактора [46].

Еще одним протромботическим механизмом химиотерапии является непосредственная гепатотоксичность, в результате которой в крови снижается концентрация естественных антикоагулянтов, в том числе протеинов С, S, антитромбина. Химиотерапия также ответственна за индукцию апоптоза опухолевых клеток и клеток хозяина, запуск выделения цитокинов, повышающих экспрессию и активность тканевого фактора.

Наряду с химио- и гормональной терапией, иммунотерапия также продемонстрировала свои протромбогенные свойства у онкологических больных. Так, терапия талидомидом, леналидомидом в сочетании с дексаметазоном сочеталась с выраженным увеличением риска тромботических осложнений. Механизм тромбогенного влияния до конца не ясен, обсуждаются возможные эндотелиотоксичность, приобретенная резистентность к протеину С, а также дисрегуляция мощного активатора тромбоцитов катепсина G.

Таргетная терапия. Антиангиогенный препарат бевацизумаб представляет собой моноклональное антитело к СЭФР. Препарат используется в онкологии и уже заявил о своих протромбогенных свойствах в отношении развития артериального и венозного тромбомболизма, а также кровотечений [47]. Акситиниб — пероральный ингибитор рецептора тирозинкиназы на СЭФР и тромбоцитарных рецепторов фактора роста, который, как показали наблюдения, повышает риск развития мезентериальных тромбозов [48]. В систематическом обзоре было показано, что два других таргетных препарата — санитиниб и сорафениб — повышают риск именно артериальных, но не венозных тромбозов [49].

Гемопоэтические факторы роста. Терапия гемопо-этическими факторами роста имеет огромное значение в ведении онкологических больных. Препараты, стимулирующие эритропоэз (ПСЭ), используют при тяжелой анемии, гранулоцит-колонийстимулирующие препараты (Г-КСП) и гранулоцит-макрофаг колонийстимулирующие препараты (ГМ-КСП) незаменимы при нейтропении, однако, как было показано, эти препараты увеличивают риск ВТЭ. Данные систематического обзора, включающего 27 рандомизированных исследований с участием 3287 онкологических пациентов, принимающих дарбепоетин или епоэтин, демонстрируют повышенную частоту тромботических осложнений по сравнению с контрольной группой [50]. В исследовании на здоровых волонтерах Г-КСП значительно повышали агрегацию тромбоцитов.

Внутривенные катетеры. Давно известна взаимосвязь между внутривенной катетеризацией и тромбозом. Тромбозы у онкологических пациентов, ассоциированные с периферическим или центральным венозным катетером, зачастую могут быть бессимптомными, симптомы развиваются лишь у 12% пациентов [51]. Существует ряд факторов, способствующих развитию катетер-ассоциированных тромбозов у онкологических больных, к ним относятся: размер катетера (чем он больше, чем выше риск тромбоза); количество просветов (у многопросветных риск выше); место установки (чаще в левой половине тела); выбор позиции (выше риск при установке в периферические и центральную вену); материал катетера и способ его введения [52].

Оценка риска тромбоза у онкологических больных

По данным A.A. Khorana et al., у 4,1% госпитализированных онкологических пациентов развивается ВТЭ, у 3,4% — тромбоз глубоких вен, у 1,1% — тромбоэмболия. Как было показано, риск зависел и от происхождения пациента: у афроамериканцев риск ВТЭ был выше (5,1%), у европейцев и испанцев — средний (4%), у азиатов — ниже среднего (3,3%). При раке поджелудочной железы риск достиг 8,1%, далее следовали другие интраабдоминальные неколоректальные раки (6,6%), рак яичников (5,6%), рак почки (5,6%) и миелома (5%). Реже всего ВТЭ отмечалась при заболеваниях головы и шеи (1,4%), раке простаты (1,9%) и раке молочной железы (2,3%). У пациентов на химиотерапии риск составлял 4,9%, без нее — 4%. Сопутствующие инфекционные заболевания, заболевания почек, легких, анемия, а также женский пол и гемотрансфузии повышали риск ВТЭ.

Большинство эпизодов ВТЭ происходит у онкологических пациентов на амбулаторном этапе, в связи с чем вопросы тромбопрофилактики имеют особое значение.

Учитывая повышенный риск тромбозов у пациентов с онкологическим заболеваниями, важна своевременная оценка системы гемостаза с прогнозированием риска. Этот риск строго персонифицирован. В течение последних лет для прогнозирования риска тромбоза у онкологических больных разработаны различные шкалы. Каждая из этих шкал (моделей стратификации риска) включает различные биологические и клинические факторы риска (описанные ранее), по-разному оценивая их клиническую значимость. В некоторых шкалах, таких как Khorana и PROTECHT, используются основные клинические и лабораторные данные, в других необходимы сложновыполнимые и нестандартизированные тесты или генетическое тестирование. Примером таких шкал является Vienna с оценкой концентрации P-селектина и D-димера.

На данный момент с целью расчета риска тромбоза используются подсчет количества тромбоцитов (более 350), увеличение количества лейкоцитов (более 11), низкий гемоглобин (ниже 100), повышенная концентрация D-димера и фрагментов протромбина 1 + 2, повышение концентрации С-реактивного белка (СРБ), повышение концентрации в плазме растворимой формы Р-селектина, фактора VIII, ТФ [53].

А.А. Khorana et al. разработали модель стратификации риска ВТЭ с использованием доступных клинических и лабораторных показателей у онкологических больных, принимающих химиотерапию амбулаторно [54] (табл. 1).

 

Таблица 1. Модель расчета риска рак-ассоциированных тромбозов Khorana у амбулаторных пациентов на химиотерапии

Фактор риска	Балл
Источник опухоли: • очень высокий риск (поджелудочная железа, желудок) • высокий риск (легкое, лимфома, органы женской репродуктивной системы, мочевой пузырь, яички)	2 1
Количество тромбоцитов до химиотерапии — более 350 тыс./мкл	1
Количество лейкоцитов до химиотерапии — более 11 тыс./мкл	1
Концентрация гемоглобина — менее 10 г/дл или использование препаратов стимуляторов гемопоэза	1
Индекс массы тела — более 35 кг/м2	1

 

В модели учитываются пять факторов: тип или источник опухоли; количество тромбоцитов до начала химиотерапии — 350 тыс./мкл и выше; концентрация гемоглобина — до 10 г/дл; количество лейкоцитов — более 11 тыс./мкл; индекс массы тела (ИМТ) — 35 кг/м² и выше [55]. При подсчете риска 2 балла соответствуют опухолям с крайне высокими рисками ВТЭ (рак желудка и поджелудочной железы), 1 бал — опухолям с высоким риском (рак легкого, лимфома, раки женских половых органов, яичек и мочевого пузыря), по 1 баллу отводится на каждый пункт в модели. Суммируя баллы, пациентов относят к группам низкого (0 баллов), среднего (1–2 балла) и высокого (3 балла и более) риска [56]. Приемлемость данной модели стратификации риска была позже подтверждена другими исследователями [57]. C. Ay et al. показали, что дополнительная оценка D-димера и Р-селектина повышает точность определения риска с использованием модели Vienna. Ограничением использования данной модели является недоступность в некоторых лабораториях реактивов, например, для определения Р-селектина. Другие модели предcтавлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Модели стратификации риска венозной тромбоэмболии у онкологических больных

Шкала	Параметры для расчета
Шкала Khorana [58]	См. выше
Шкала Vienna [57]	Шкала Khorana +: • растворимый Р-селектин > 53,1 нг/л; • D-димер ≥ 1,44 мг/л
Шкала PROTECHT [59]	Шкала Khorana +: • платинасодержащая терапия; • гемцитабин
Шкала CONCO	Источник опухоли: • очень высокий риск — желудок и поджелудочная железа; • высокий риск — легкое, лимфома, органы женской репродуктивной системы, мочевой пузырь, яички. Количество тромбоцитов до начала химиотерапии ≥ 350 × 109/л. Гемоглобин < 10 г/дл или использование стимуляторов эритропоэза. Количество лейкоцитов до начала химиотерапии > 11 × 109/л. Общесоматический статус ВОЗ ≥ 2
Шкала Тiс-ONCO	Источник опухоли: • очень высокий риск — желудок, поджелудочная железа; • высокий риск — легкие, лимфома, органы женской репродуктивной системы, мочевой пузырь, яички. Генетические факторы риска (герминальные полиморфизмы F5, F13 или SERPINA10). Индекс массы тела > 25 кг/м2. Отягощенный ВТЭ наследственный анамнез
Шкала ONKOTEV	Шкала Khorana > 2. Метастатический рак. Отягощенный личный анамнез ВТЭ. Объективные признаки сосудистой компрессии или лимфостаз
Шкала СOMPASS	Опухоли молочной железы, легких, яичников или колоректальный рак. Рак-ассоциированные факторы риска: • антрациклин или антигормональная терапия при раке молочной железы; • время с момента диагностики заболевания ≤ 6 мес; • центральный венозный катетер; • запущенная стадия рака. Предрасполагающие факторы риска: • сердечно-сосудистые факторы риска (≥ 2 заболевания периферических артерий, ишемический инсульт, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, сахарный диабет, ожирение); • недавняя госпитализация в острой фазе заболевания; • личный анамнез, отягощенный ВТЭ. Концентрация тромбоцитов до начала терапии ≥ 350 × 109/л

 

У онкологических больных на фоне оперативного лечения риск ВТЭ повышен в 2 раза, а тяжелой тромбоэмболии — в 3 раза по сравнению с неонкологическими пациентами хирургического стационара.

Определение концентрации D-димера в диагностике венозной тромбоэмболии

Повышение концентрации D-димера в сочетании с клиническими критериями Wells без использования инструментальных методов эффективны в диагностике ВТЭ у неонкологических пациентов. Онкологические пациенты имеют исходно повышенные концентрации D-димера, что ограничивает его использование в диагностике ВТЭ, учитывая этот факт, в данный момент диагностика ВТЭ в онкологии прежде всего опирается на радиологические методы [60]. Однако в исследовании F. Posch et al. было показано, что неинформативным является однократное исследование D-димера, оценка этого показателя в динамике дает возможность прогнозировать возможные риски с высокой долей вероятности [61]. У пациентов с низким риском ВТЭ D-димер оставался стабильно повышенным весь период наблюдения, а у пациентов с эпизодами тромботических осложнений отмечался резкий подъем показателя, предшествующий тромбозу.

Заключение

Несмотря на то что связь между онкологическими заболеваниями и тромбозом определена давно, исследования патогенеза тромбоза при раке продолжаются. Установлено, что воспаление и тромбообразование играют важную роль в метастазировании у онкологических пациентов.

Все это открывает новые горизонты для разработки современных инновационных стратегий лечения онкологических больных и увеличения выживаемости. Выживаемость у онкологических пациентов во многом зависит от показателей гемостаза в связи не только с возможным метастазированием, но и с риском тромбоза, который у таких пациентов сохраняется на долгие годы.

Таким образом, данная группа пациентов объединена онкологическими заболеваниями, которые аналогично наследственной тромбофилии являются независимым фактором риска тромбоза и требуют тщательного подбора и длительного проведения противотромботической профилактики и терапии. Идентификация риска тромбоза на основании современных знаний о проблеме у каждого отдельного пациента, использование современных методов для оценки новых показателей, свидетельствующих о повышенном риске, подбор препаратов для пред- и послеоперационной противотромботической профилактики, а также длительной адекватной противотромботической терапии являются основной стратегией, которая, дополняя имеющиеся в арсенале онколога возможности хирургии, химио-, иммуно- и лучевой терапии, позволит повысить выживаемость онкологических больных.

Дополнительная информация

Финансирование работы. Исследования выполнены и их результаты опубликованы за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить

Участие авторов. Е.В. Слуханчук — анализ и экспертная оценка информации статьи, поиск публикаций по теме статьи, системное изложение данных, систематизация и финальное редактирование обзора; В.О. Бицадзе — анализ и экспертная оценка информации статьи; А.Г. Тян — поиск публикаций по теме статьи, системное изложение данных, систематизация и финальное редактирование обзора; Д.Х. Хизроева — поиск публикаций по теме статьи, системное изложение данных, поиск публикаций по теме статьи; М.В. Третьякова — поиск публикаций по теме статьи; А.Г. Солопова — поиск публикаций по теме статьи; Мэн Муян — поиск публикаций по теме статьи; И. Элалами — анализ и экспертная оценка информации статьи; Ж.-К. Гри — анализ и экспертная оценка информации статьи; Ай Джихан — поиск публикаций по теме статьи, системное изложение данных, систематизация и финальное редактирование обзора; А.Д. Макацария — анализ и экспертная оценка информации статьи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Об авторах

Екатерина Викторовна Слуханчук

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: beloborodova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7441-2778
SPIN-код: 7423-8944

к.м.н.

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Виктория Омаровна Бицадзе

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-код: 5930-0859

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Анатолий Геннадьевич Тян

Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского

Email: tag-75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1659-4256
SPIN-код: 6960-9405

к.м.н.

Россия, 119991,Москва, Абрикосовский переулок дом 2

Джамиля Хизриевна Хизроева

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: jamatotu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-код: 8225-4976

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Мария Владимировна Третьякова

ООО «Лечебный Центр»

Email: tretyakova777@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-3628-0804
SPIN-код: 1463-0065

к.м.н.

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Антонина Григорьевна Солопова

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: antoninasolopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7456-2386
SPIN-код: 5278-0465
Scopus Author ID: 6505479504
ResearcherId: Q-1385-2015

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Мен Муян

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: mmy88888@163.com
ORCID iD: 0000-0002-8326-556X

аспирант

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Исмаил Элалами

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Медицинский Университет Сорбонна (Госпиталь Тенон)

Email: ismail.elalamy@aphp.fr
ORCID iD: 0000-0002-9576-1368

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2; Париж (Франция)

Жан-Кристоф Гри

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Université de Montpellier

Email: jean.christophe.gris@chu-nimes.fr
ORCID iD: 0000-0002-9899-9910
Scopus Author ID: 7005114260

профессор

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2; Монпелье (Франция)

Сихан Ай

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет); Венский медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: cihan.ay@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0003-2607-9717

Клиническое отделение гематологии и гемостазиологии, Университетская клиника внутренней медицины, профессор

Австрия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2; Вена (Австрия)

Александр Давидович Макацария

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
SPIN-код: 7538-2966
https://internist.ru/lectors/detail/makatsariya-/

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, 119991, Москва, Абрикосовский пер., д. 2

Список литературы

Дополнительные файлы