Effect of Anesthesia in the Ante- and Intranatal Periods of Development on the Cognitive Status of Children Aged from 0 to 3 Years

Full Text

Введение

Актуальность исследований, посвященных изучению влияния анестезии в анте- и интранатальном периодах на когнитивный статус детей, определяется, с одной стороны, распространенностью хирургических вмешательств в соответствующие возрастные периоды развития, а с другой — недостаточностью сведений о влиянии анестезиологического обеспечения при различных процедурах у беременных на когнитивные функции ребенка в периоде раннего детства.

Ежегодно примерно у 0,75–2% беременных женщин выполняются хирургические операции неакушерского профиля в условиях анестезии (по показаниям в большей степени со стороны матери и в меньшей — со стороны плода), при этом считается, что указанная частота может быть занижена ввиду выполнения вмешательств при неустановленной беременности с малым сроком [1]. Эти цифры актуальны не только для России, но и для других европейских стран и сохраняют стабильность на протяжении последних десятилетий. Кроме того, в настоящее время прослеживается тенденция к повышению частоты оперативного родоразрешения и обезболивания самопроизвольных родов, которая, по разным данным, составляет от 24 до 42%. Каждое из таких оперативных вмешательств требует анестезиологического сопровождения.

Распространено мнение, что анестезия, как правило, безопасна для большинства взрослых, однако может быть потенциально опасной для детей, причем как в кратко-, так и долгосрочной перспективе [2]. Результаты, полученные в исследованиях на животных, а также в ретроспективных наблюдениях за развитием детей, показывают, что длительное (более 3 ч) или многократное применение общей анестезии у детей младше 3 лет или у плода в течение третьего триместра беременности может оказывать негативное влияние на развитие мозга [3] и, как следствие, на нейрокогнитивное развитие ребенка [4]. Механизмы повреждения когнитивных функций в ходе применения анестезии объясняются апоптозом (программируемой гибелью) незрелых нейронов [5] в периоды активного формирования синаптических связей (во второй половине антенатального периода), а также в периоды значительной структурной и функциональной перестройки коры в перинатальном и постнатальном периодах развития [6]. Исследователи подчеркивают, что незрелый мозг наиболее уязвим для нейротоксических агентов, к числу которых относятся анестeтики, во время «скачка роста мозга», который начинается в середине беременности и продолжается в течение 2–3 лет после рождения [7, 8].

Представленные в литературе сведения о возможных негативных последствиях применения анестезии в анте- и интранатальном периодах для нейрокогнитивного развития ребенка в первые годы жизни обусловливают необходимость поиска баланса между преимуществами анестезии с ее потенциальными рисками [9] и требуют учета результатов современных исследований, в которых анализируются нейрокогнитивные последствия воздействия анестетиков в разные периоды развития.

Русскоязычные публикации, содержащие обзор исследований, посвященных данной проблематикe, весьма немногочисленны и, как правило, освещают вопросы, связанные с последствиями применения анестезии для нейрокогнитивного развития в значительно более широких возрастных диапазонах, нежели периоды перинатального развития и раннего детства [10, 11]. В связи с этим цель данной статьи заключается в систематизации сведений о влиянии анестезии в анте- и интранатальном периодах на когнитивное развитие в раннем детстве.

В обзор включены статьи, опубликованные в течение последних 30 лет (с 1989 по 2020 г.) и содержащие эмпирические результаты, форма представления которых позволяет соотнести авторские выводы с дизайном проведенного исследования. Поиск литературы был осуществлен весной 2020 г. посредством анализа электронных библиографических баз данных Web of Science и PubMed. Анализировались статьи, опубликованные на английском и русском языках. Поисковый запрос включал следующие слова и словосочетания: «anesthesia», «perinatal OR antenatal OR pregnancy OR labo(u)r OR delivery» и «cognit». Суммарно (по результатам поиска в обеих базах) было идентифицировано 948 записей, из которых после исключения обзоров и редакторских статей были признаны потенциально релевантными 767 статей. На основе оценки соответствия содержания этих статей поисковым критериям, перечисленным выше, а также их релевантности тематике данного исследования был сформирован массив из 52 публикаций, к которым впоследствии было добавлено 11 публикаций из числа представленных в библиографических списках. Обзор 63 публикаций, составивших итоговый массив, представлен ниже.

При оценке содержательной релевантности статей учитывались современные тенденции в исследованиях проблемы влияния анестезии в анте- и интранатальном периодах на когнитивное развитие в раннем детстве. С 1980-х годов широкое распространение получили подобные исследования с использованием животных (чаще всего грызунов или обезьян, не относящихся к классу человекообразных), что обусловлено этическими ограничениями, связанными с проведением рандомизированных контролируемых исследований на выборках беременных женщин и детей. Несмотря на то что и ни одна животная модель не имитирует полностью беременность человека [12], отмечается, что используемые в настоящее время поведенческие модели животных являются надежным коррелятом для оценки долгосрочных эффектов анестезии у людей [13]. Исследования, проводимые на выборках детей, подвергшихся воздействию анестезии в анте- или интранатальном периодах, часто носят ретроспективный характер, охватываемый в них временной интервал воздействия анестезии, как правило, довольно обширен и, кроме того, часто объединяет случаи перинатальной и ранней постнатальной анестезии, исходя из полученных на модели животных сведений о том, что воздействие анестетиков в ранний постнатальный период эквивалентен антенатальному воздействию при анестезии, которая проводилась матери [14]. Таким образом, содержательно релевантными считались проспективные контролируемые исследования, выполненные на выборках беременных женщин и на моделях животных, а также ретроспективные исследования, в которых учитывались не только анте- и интранатальные, но и ранние постнатальные воздействия анестезии, выполненные на выборках детей.

Факторы, определяющие влияние анестезии на когнитивное развитие детей

По результатам анализа данных, представленных в статьях, соответствующих критериям отбора, было выделено пять групп факторов, которые могут определять характер влияния анестезии в анте- и интранатальном периодах на когнитивное развитие детей младшего возраста: вид анестезии (общая или регионарная), тип анестетика, период воздействия, доза анестезирующего препарата и длительность воздействия, а также частота воздействия.

Вид анестезии

Проспективное клиническое исследование последствий интранатального воздействия анестезии, выполненной в ходе оперативного родоразрешения путем кесарева сечения, на нейрокогнитивный статус новорожденных детей с помощью Шкалы оценки неврологических и адаптационных способностей (Neurologic and Adaptive Capacity Score, NACS) показало, что спинномозговая анестезия (0,5% раствора «Маркаин^® Спинал Хэви») не оказывает негативного влияния на неврологический статус новорожденных в сравнении с общей анестезией (1%-й раствор тиопентала натрия в дозе 3–5 мг/ кг), что подтверждается более высокими показателями NACS в первые постнатальные сутки [15]. Также установлено, что длительная эпидуральная анальгезия (0,2%-й раствор ропивакаина; 0,1%-й раствор ропивакаина в сочетании с фентанилом из расчета 2 мкг/мл; 0,2%-й раствор бупивакаина; 0,1%-й раствор бупивакаина в сочетании с фентанилом из расчета 2 мкг/мл) не оказывает выраженного негативного влияния на нейрокогнитивный статус новорожденного ребенка, оцениваемый в течение первых трех постнатальных суток [16]. В то же время имеются сведения о том, что дети, подвергшиеся общей или регионарной анестезии во время кесарева сечения, не отличаются от сверстников, рожденных через естественные родовые пути, по уровню нейрокогнитивного развития, что дает основание предполагать отсутствие негативного влияния кратковременного перинатального воздействия анестетиков на когнитивное развитие в раннем детстве. В этом же исследовании показано, что при сходных уровнях показателей нейрокогнитивного развития статус детей, матери которых получали регионарную анестезию, несколько выше в сравнении с общей анестезией [17]. Более высокие риски неблагоприятных неврологических исходов при кесаревом сечении при общей анестезии в сравнении с регионарной получены в других исследованиях [18]. Данные о большей нейротоксичности общей анестезии и ее более негативном влиянии на когнитивное развитие в раннем постнатальном периоде в сравнении с регионарной анестезией были получены и в исследованиях на модели животных, в частности крыс [19], отсутствие негативных нейрокогнитивных эффектов бупивакаина было подтверждено также на модели макак-резусов [20]. В то же время имеются данные о том, что эпидуральная анестезия матери бупивакаином способствует снижению ориентировочных и моторных способностей ребенка в первый месяц жизни, измеренных с помощью Шкалы неонатальной поведенческой оценки (Neonatal Behavioral Assessment Scale, NBАS), в сравнении с детьми, не подвергшимися воздействию интранатальной анестезии [21].

Тип анестетика

В ретроспективных исследованиях методом case-study при анализе влияния пропофола, изофлурана и десфлурана, применяемых в качестве средств общей анестезии при абдоминальном родоразрешении пациенткам с опухолью мозга, сведений, подтверждающих неблагоприятное влияние данных препаратов на нейрокогнитивное развитие детей, получено не было [22]. Аналогичные выводы были сделаны в отношении использования пропофола в случае экстренного кесарева сечения, выполненного на 33-й гестационной неделе пациентке с болезнью моя-моя [23].

В результате проспективного рандомизированного исследования, в котором пациентки, перенесшие кесарево сечение на 37–42-й нед беременности в условиях общей анестезии 2,5 об.% десфлурана или 1,5 об.% севофлурана в сочетании с 50% закисью азота и кислородом с внутривенной индукцией тиопенталом натрия, было установлено, что неврологический статус детей, подвергшихся воздействию десфлурана, характеризовался более высокими показателями на 15-й мин и 2-м ч жизни, однако показатели обеих групп уравнивались на 24-й ч, что позволило сделать заключение о более благоприятном влиянии анестезии десфлураном по сравнению с севофлураном на новорожденных, родившихся путем планового кесарева сечения под общим наркозом в первые часы после родов [24].

В то же время пропофол, введенный внутривенно крысам на 18-й день беременности (в концентрации 0,4 мг/кг/мин с продолжительностью воздействия 2 ч), определял стойкое снижение исследовательской активности и пространственного научения у потомства крыс, измеренных несколько раз в первый месяц жизни, что проявлялось в характеристиках их поведения в восьмиканальном лабиринте и в тестах открытого поля [25]. Также описано неблагоприятное воздействие пропофола в третьем триместре внутриутробного развития на пространственное обучение и память потомства крыс [26], а во втором триместре — на их когнитивное и эмоциональное развитие [27].

2,5 об.% севофлуран в потоке 100% кислорода, используемый в течение 6 ч на 15-й день внутриутробного развития, приводил к нарушениям обучаемости у мышей, диагностированным на 30-й день жизни с помощью теста водного лабиринта Морриса, которые были обусловлены ингибированием незрелых нейронов и репликации нейронов-предшественников [28]. Данные о негативных последствиях внутриутробного воздействия севофрулана на нейрокогнитивное развитие были также получены на модели лабораторных мышей [29] и при анализе развития крыс [30]. Возможно, негативное влияние пренатального воздействия севофлурана характеризуется полоспецифичностью и более выражено у потомства женского пола [31]. Одновременно на модели крыс показано, что субанестетические дозы севофлурана (0,35 об.%) обеспечивают нейропротекцию в случае внутриутробной перинатальной асфиксии и могут способствовать сохранности когнитивных функций [32]. Вероятно, это может быть обусловлено процессами, аналогичными механизму анестетического прекондиционирования, который успешно используется для защиты миокарда и мозга [33].

Воздействие на беременных крыс в третьем триместре беременности 1,5 об.% изофлураном в потоке 100% кислорода в течение 2–8 ч позволило выявить нарушения обучения и памяти у потомства [34]. Однократное короткое антенатальное воздействие изофлураном на пике синаптогенеза вызывало выраженный нейроапоптоз в мозге плода морских свинок [35]. В то же время введение беременным крысам в третьем триместре 1,3 об.% изофлурана в течение 6 ч позволило выявить у плода снижение спонтанного апоптоза в области гиппокампа и в ретроплениальной коре через 2 ч после воздействия, однако эти эффекты не фиксировались ни через 18 ч, ни на 5-е сут жизни потомства. Помимо этого, поведение потомства в водном лабиринте Морриса не отличалось от группы контроля, что позволило сделать вывод о низкой нейротоксичности изофлурана для мозга плода на поздних сроках беременности и отсутствии долгосрочного негативного влияния на память и обучение [36].

В ходе другого экспериментального исследования описаны неблагоприятные эффекты в виде изменений в гиппокампе потомства, индукции апоптоза и когнитивных нарушений при воздействии 10 об.% десфлурана в течение 3 ч у беременных мышей на 14-й гестационный день. В числе когнитивных нарушений были отмечены снижение функций памяти и более высокая чувствительность к обусловливанию страха (научение реакциям страха) [37].

Внутривенная 24-часовая анестезия кетамином на 5–6- й постнатальный день, воздействие которой на развитие мозга потомства, согласно предыдущим исследованиям, эквивалентно влиянию, оказываемому кетамином в третьем триместре беременности через материнскую анестезию [14], привела к устойчивому снижению результатов обучения — выполнению когнитивно-функциональных заданий, проявляющемуся в более низких показателях обучаемости, цветовой дискриминации, кратковременной памяти и интереса, что было отмечено в 10-меcячном возрасте (через 3 мес после начала обучения) и в 3,5 года [38]. Долговременные нарушения памяти и поведенческие нарушения у потомства крыс были выявлены и после антенатального воздействия кетамина, пришедшегося на второй триместр внутриутробного развития [39].

Нарушения нейрокогнитивного развития были отмечены у новорожденных крыс, подвергшихся воздействию закиси азота в концентрации 75 об.% в течение 24 ч антенатально (в третьем триместре беременности) [40]. Сомнения в безопасности использования закиси азота как средства обезболивания в родах высказываются при анализе последствий применения данного анестетика у детей [41].

Сравнительное исследование на новорожденных мышах позволило установить, что многократное (в течение 3 дней) 2-часовое воздействие 1,5 об.% изофлурана индуцирует значительно большую нейродегенерацию и нарушения пространственного обучения в сравнении с эквивалентным воздействием севофлурана (2,2 об.%) [42]. При этом в исследовании неонатального влияния анестетиков в течение 1 ч на мышей севофрулан (3,8 об.%) и изофлуран (2,7 об.%) вызывали менее выраженное увеличение нейроапоптоза и в то же время стойкое ухудшение долговременной памяти по сравнению с десфлураном (11,5 об.%) [43], наряду с этим, более длительное воздействие севофлурана (3 об.% в течение 6 ч) способствовало возникновению дефицита памяти социального распознавания [44].

Период развития

Несмотря на результаты ретроспективных исследований, согласно которым воздействие анестезии в первые 3 года жизни (в некоторых исследованиях — 1-й год) может иметь долгосрочные неблагоприятные последствия для когнитивного развития [45, 46], их выводы не могут рассматриваться как абсолютно достоверные [47] и зависят от метода, выбранного для изучения последствий анестезии, а также могут определяться не только фактом анестезии, но и негативным воздействием заболеваний, обусловивших ее необходимость [48]. Так, данные, полученные в исследовании развития 110 пар монозиготных близнецов, один из которых подвергался анестезии в младенчестве или в раннем детстве, не позволили обнаружить доказательств в пользу негативного влияния анестезии в постнатальном периоде на показатели когнитивного развития [49], также как и исследования аналогичного дизайна, основанные на сопоставлении динамики когнитивного развития сиблингов, не являющихся монозиготными близнецами [50]. На основании этого была сформулирована гипотеза о наибольшей чувствительности нейрокогнитивного развития ребенка к воздействию анестетиков в периоды третьего триместра беременности, а также в первые дни постнатального развития [11]. Об этом же свидетельствует относительно более высокая частота поведенческих нарушений у детей, подвергшихся анестезии в связи с урологической операцией в возрасте менее 24 мес в сравнении с детьми 2–6 лет [51].

Аналогичные исследования на модели макак-резусов, развитие мозга которых наиболее близко к человеческому, с точки зрения не только времени и продолжительности, но и сложности [52] показали, что 5-часовое воздействие пропофола на 120-й день беременности способствовало значительному увеличению нейроапоптоза подкорковых отделов головного мозга плода, тогда как в случае его воздействия на 6-й постнатальный день увеличение апоптоза наблюдалось в неокортикальных областях, что позволило сделать вывод о наибольшей уязвимости нейронов головного мозга к апоптогенному действию пропофола в те периоды развития, когда они начинают достигать способности к миелинизации [53]. В результате анализа последствий суточного воздействия кетамина на развитие головного мозга макак-резусов было установлено, что уязвимость к кетамининдуцированному нейроапоптозу наблюдалась в 120–123-е гестационные дни (в период внутриутробного развития, когда выполнялась анестезия матери) и на 5–6-й постнатальные дни, однако не отмечалась через месяц после рождения [14].

В то же время 2-часовое воздействие 4%-го раствора пропофола на кроликов в конце второго триместра внутриутробного развития сопряжено с замедлением моторного развития в первые дни жизни, которое, однако, нивелировались к 7-й постнатальной неделе на фоне отсутствия различий с контрольной группой в показателях плотности нейронов или экспрессии синаптофизина [54]. Также установлено, что 4- и 8-часовая анестезия изофлураном на ранних сроках беременности не оказывает влияния на когнитивные функции потомства крыс.

Длительность воздействия и концентрация анестетика

Рандомизированное контролируемое исследование показало, что кратковременное перинатальное воздействие анестетика (в течение примерно 1 ч или менее, на примере севофлурана) не увеличивает риск нейрокогнитивных нарушений [55].

При этом изучение долгосрочных эффектов общей анестезии на модели анализа поведения крыс, которые на пике синаптогенеза были подвергнуты длительному (6-часовому) воздействию анестетиков (мидазолам, 9 мг/ кг; 70 об.% закись азота; 0,75 об.% изофлуран, вводимый в 29–30% кислорода), продемонстрировало сопряженные с воздействием анестезии изменения в выполнении тестов открытого поля и социальной новизны, а также прохождения лабиринта: раннее воздействие общей анестезии на критических стадиях развития мозга приводит к устойчивому увеличению склонности к риску и снижению осторожности, которые сохраняются в подростковом и взрослых возрастах [65].

Анестезия пропофолом (в дозе 20 мг/кг внутривенно) на ранних сроках беременности у крыс может индуцировать когнитивную дисфункцию потомства, механизм которой связан с повреждением тканей гиппокампа при 8-часовом воздействии анестетика, но не в случаях его применения в течение 2 или 4 ч [57].

Исследования свидетельствуют о том, что развивающийся мозг макак-резусов чувствителен не только к 8–9-, но и к 5-часовому действию кетамина как в эмбриональном, так и в неонатальном возрасте, при этом 5-часового воздействия достаточно для индуцирования значительной нейроапоптотической реакции независимо от стадии развития [58].

Аналогичные данные были получены при изучении влияния севофурана (2,5 об.% севофурана в потоке 50% кислорода) на скорость апоптоза и когнитивное развитие крыс, подвергнутых воздействию анестезии на поздних этапах антенатального развития в течение 1, 3 или 6 ч и обследованных с помощью теста лабиринта в 1-й и 35-й постнатальные дни. Увеличение длительности воздействия анестезии было сопряжено с увеличением скорости апоптоза нейронов гиппокампа и снижением уровня постсинаптической плотности, а также повышением количества ошибок в лабиринте (в случае 6-часового воздействия). Таким образом, было установлено, что 3-часовое воздействие севофурана увеличивает апоптоз нейронов у новорожденных, но не ухудшает развитие когнитивных функций, тогда как 6-часовое воздействие оказывает негативное влияние как на развитие нейронов, так и на когнитивные функции у крыс [59]. Кроме того, выявлено, что уровень индуцированного севофлураном нейроапоптоза зависит не только от продолжительности воздействия, но и от концентрации: уровень апоптоза был достоверно выше при воздействии на крыс 3 об.% севофлурана в 100% кислороде в течение 6 ч, но 3-часовое воздействие 2 об.% севофлурана такого эффекта не вызывало [60]. При этом, согласно результатам, полученным на крысах, негативное влияние длительного воздействия севофурана на когнитивный статус может смягчаться в условиях обогащенной среды развития (в сравнении с обычной средой) [59] и благодаря физической активности матери во время беременности [61].

Анализ эффектов длительного (5- и 3-часового) воздействия изофлурана (в концентрации, соответствующей клиническим стандартам детской анестезии) на новорожденных макаках-резусах показал, что скорость апоптоза возрастает с увеличением продолжительности воздействия, что позволило выдвинуть предположение о том, что выраженность токсического действия изофлурана пропорциональна продолжительности воздействия [62]. Исследование степени индуцированной изофлураном нейродегенерации у новорожденных крыс после воздействия анестетика на 21-е гестационные сутки (1,3 или 3 об.% изофлурана в 100% кислороде через эндотрахеальную трубку в течение 1 ч) показало, что увеличение концентрации изофлурана приводит в усилению апоптоза в гиппокампе крыс [63].

В то же время сообщается, что сравнительное исследование когнитивного развития 8-недельных мышей, подвергшихся антенатально (на поздних сроках беременности) воздействию 1,5 об.% севофлурана в 50% кислороде в течение 6 ч, и мышей, подвергавшихся воздействию 50% кислорода, не позволило выявить различий в суточных показателях частоты ошибок при прохождении лабиринта. На этом основании авторы исследования заключают, что воздействие на поздних сроках беременности клинически значимой концентрации севофлурана не влияет на развитие нейронов и способность к обучению потомства мышей [64].

Частота воздействия

Когортные ретроспективные исследования влияния анестетиков в раннем возрасте на когнитивное развитие детей выявили, что многократные анестезии являются фактором риска возникновения нарушений обучения у детей [65], а также причиной развития синдрома дефицита внимания с гиперактивнотью [66]. Однако эти данные не позволяют установить, может ли анестезия сама по себе способствовать возникновению проблем в обучении или же потребность в анестезиологическом обеспечении сопряжена с наличием соматической и хирургической патологии и является лишь маркером других факторов риска [67]. В то же время сравнительный анализ влияния одно- и многократного (в течение трех дней) 2-часового воздействия 3 об.% севофлурана в 30% кислороде во втором триместре беременности на потомство крыс показал длительную дисфункцию обучения и памяти (измеренных посредством поведенческих тестов) в случае многократного применения севофлурана, но не позволил обнаружить аналогичных когнитивных дефицитов у крысят, которые антенатально подверглись однократному влиянию данного препарата [68]. Установлено, что многократные кратковременные воздействия севофлурана на новорожденных крыс вызывали нарушения пространственного обучения и памяти, сопряженные со снижением экспрессии белков, ответственных за синаптогенез [69]. Последовательные 2-часовые воздействия 2,5 об.% севофлурана на беременных мышей на 15-е, 16-е и 17-е гестационные дни позволили выявить у потомства, обследованного с помощью водного лабиринта Морриса, снижение показателей обучения и памяти, ассоциировавшихся с угнетением нейрогенеза по пути Pax6, ответственного за пролиферацию, дифференцировку и созревание нейронов [70].

Таким образом, систематический обзор публикаций, посвященных проблеме влияния анестезии в анте- и интранатальном периодах на когнитивное развитие детей раннего возраста, позволил выявить несколько факторов, которые определяют характер воздействия анестетиков на когнитивный статус. К числу этих факторов относятся вид анестезии, тип анестетика, период развития, на который приходится воздействие, частота анестезии, длительность ее воздействия, а также дозировка и концентрация анестетика. Несмотря на то что результаты исследований, представленные выше, в некоторых случаях носят противоречивый характер, можно выделить факты, которые воспроизводятся в различных исследовательских моделях наиболее устойчиво.

Так, исследования на выборках детей, а также на моделях поведения животных довольно убедительно свидетельствуют о том, что наиболее безопасным вариантом обезболивания как при оперативном родоразрешении, так и при неакушерских операциях у беременных является регионарная анестезия, нейрокогнитивные последствия которой (применительно к детям раннего возраста) значительно более благоприятны, нежели последствия общей анестезии. Сравнительный анализ нейрокогнитивных последствий применения анестетиков разных типов с определенной степенью осторожности позволяет заключить, что в случае общей анестезии целесообразно отдавать предпочтение севофлурану, последствия применения которого, согласно основному массиву эмпирических данных, относительно менее неблагоприятные в сравнении с другими препаратами, особенно в случае однократного кратковременного (менее 3 ч) воздействия. При этом наибольшая нейротоксичность анестетиков, воздействующих в анте- и интранатальном периодах, и, как результат, наиболее неблагоприятные последствия для когнитивного развития детей сопряжены с периодами активного синаптогенеза и миелинизации нейронов головного мозга, которые приходятся на третий триместр внутриутробного развития и период раннего детства. Воздействие анестетиков именно в эти периоды сопряжено с наибольшим риском нарушений когнитивного развития ребенка, в числе которых наиболее часто отмечаются нарушения памяти и снижение обучаемости, а также, несколько реже, нарушения перцептивных процессов, речи и моторной активности, составляющей в раннем детстве фундамент развития интеллектуальных функций.

Заключение

С помощью систематического обзора публикаций выявлено пять групп факторов, опосредующих анте- и интранатальное влияние анестезии на когнитивное развитие ребенка в период раннего детства. К числу этих факторов относятся вид анестезии, тип анестетика, период развития, на который приходится его воздействие, частота и длительность воздействия, а также дозировка и концентрация вещества. Наиболее уязвимыми для анте- и интранатальной анестезии когнитивными функциями в раннем детстве являются память и способность к обучению, а также речь, перцептивные процессы и моторная активность, развитие которой в раннем детстве является условием становления интеллектуального потенциала. Обобщая сведения, представленные в проанализированных публикациях, можно констатировать, что в контексте рисков нарушений нейрокогнитивного развития, сопряженных с воздействием анестетиков в период внутриутробного развития и в процессе родов, регионарная анестезия является наиболее безопасным вариантом обезболивания как при оперативном родоразрешении, так и при неакушерских операциях у беременных. При общей анестезии предпочтение необходимо отдавать севофлурану, который на сегодня является наиболее безопасным анестетиком в акушерстве и применение которого сопряжено с наименьшими рисками негативных последствий для когнитивного статуса ребенка в период раннего детства.

Следует отметить ряд ограничений, первое из них связано с формальными критериями отбора публикаций, материал которых был проанализирован в данном обзоре. Поиск публикаций осуществлялся только среди материалов, размещенных в базах Web of Science и PubMed, иные публикации могли быть включены в обзор только в результате анализа библиографических списков статей, индексируемых этими базами. Кроме того, мы анализировали только русско- и англоязычные публикации, не рассматривая материалы, опубликованные на других языках.

Второе ограничение связано с содержательными критериями отбора публикаций, которые оказались довольно разнородными и позволили объединить в одном обзоре результаты ретро- и проспективных контролируемых исследований, проведенных на моделях когнитивного развития как детей раннего возраста, так и животных в эквивалентных возрастных диапазонах. Это ограничение отражает общие тенденции, типичные для современных исследований влияния анте- и интранатальной анестезии на когнитивное развитие детей, и определяет трудности, связанные с контролем надежности исследовательских результатов. В случае ретроспективных исследований эти трудности определяются невозможностью контролировать дополнительные факторы, которые могут, наряду с анестезией, оказывать влияние на нейрокогнитивный статус детей в период раннего детства [67], и размеры эффектов в таких исследованиях, как правило, невелики [70]. В случае проспективных исследований степень контроля исследователя над дополнительными факторами возрастает, однако не является полной. Кроме того, дискуссионным, несмотря на широкую распространенность, является применение модели поведения животных для анализа кратко- и долгосрочных последствий анте- и интранатальных воздействий анестезии: подчеркивается, что такие исследования могут демонстрировать закономерности, уникальные для соответствующего вида, а также отмечаются различия результатов между животными и людьми, обусловленные разницей в продолжительности жизни, не позволяющей прогнозировать нейрокогнитивные последствия влияния анестезии на детей с опорой на данные, которые были получены в исследованиях на моделях животных [35]. Помимо того, последствия анте- и интранатального воздействия анестезии на когнитивное развитие детей, вероятно, могут быть довольно долгосрочными и проявиться не в раннем детстве, а манифестировать на последующих этапах развития.

Тем не менее обобщение эмпирических сведений, представленных в данном обзоре, представляется важным шагом на пути систематизации сведений о влиянии анестезии в анте- и интеранатальном периодах на когнитивное развитие в период раннего детства. Результаты этого систематического обзора могут быть использованы в практике акушерской, неонатальной и педиатрической анестезиологии, а также при планировании дальнейших исследований в соответствующем проблемном поле.

About the authors

Yury S. Aleksandrovich

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Author for correspondence.
Email: jalex1963@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2131-4813
SPIN-code: 2225-1630

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Irina A. Gorkovaya

Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Email: iralgork@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1488-4746
SPIN-code: 1604-2157

PhD in Psychological Sciences, Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

Anastasia V. Miklyaeva

Herzen State Pedagogical University of Russia

Email: a.miklyaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8389-2275
SPIN-code: 9471-8985

PhD in Psychological Sciences, Associate Professor

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files