Cytokine Levels of Skin Lesions in Moderate and Severe Psoriasis as Predictors for the Type 4 Fosphodiesterase Inhibitor (Apremilast) Therapy Effectivness

Full Text

Обоснование

Псориаз — системное хроническое воспалительное поражение кожи, которым страдает 125 млн человек во всем мире [1]. В Российской Федерации ежегодная заболеваемость псориазом составляет 65,3 случая на 100 тыс. населения, а распространенность — 247,2 случая на 100 тыс. [2].

По современным представлениям псориаз — иммуноопосредованное заболевание, в возникновение и развитие которого вовлечены кератиноциты, нейтрофилы, Т-лимфоциты, дендритные и тучные клетки, взаимодействующие друг с другом посредством широкого спектра цитокиновых сигналов [3]. Соответственно, перспективные подходы к терапии псориаза предполагают целенаправленное (таргетное) воздействие на подобные цитокиновые сети, что должно обеспечить эффективное купирование воспалительной реакции [4]. В частности, одной из мишеней для таргетной терапии являются ферменты — фосфодиэстеразы (ФДЭ), обнаруживаемые в виде 11 изоформ с различной тканевой специфичностью, среди которых преобладающей в клетках иммунной системы и эпителия является фосфодиэстераза 4 типа (ФДЭ-4) [5]. Биологическая роль ФДЭ-4 заключается в ее способности катализировать реакцию превращения вторичного мессенджера цАМФ в неактивную форму АМФ, что оказывает множественное воздействие на клеточный метаболизм и активирует продукцию провоспалительных цитокинов. Кроме того, уровни экспрессии ФДЭ-4 в коже больных псориазом также характеризуются повышенными значениями [6].

Единственным селективным ингибитором ФДЭ-4, разрешенным к применению в Российской Федерации для лечения среднетяжелого и тяжелого псориаза, является апремиласт [7, 8]. Обеспечиваемое им ингибирование ФДЭ-4 ведет к увеличению внутриклеточного уровня цАМФ [9] с последующим фосфорилированием факторов транскрипции, запускающих повышенную экспрессию противовоспалительного интерлейкина (IL)-10 [10], а также определяющих подавление образования провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли (TNF-α), гамма-интерферона (IFN-γ), IL-17A, IL-17F и IL-23 [11]. Эффективность и безопасность таргетной терапии апремиластом показаны в целом ряде многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований [12–14].

Вместе с тем анализ накапливающихся клинических данных свидетельствует о возможной неэффективности монотерапии апремиластом [15, 16], что с учетом его высокой курсовой стоимости [17] определяет актуальность поиска предикторов, позволяющих обоснованно персонализировать использование данного препарата. При этом в качестве подобных предикторов ожидаемо рассматриваются отдельные цитокины и их уровни в плазме крови или коже больных псориазом. В частности, на эту роль претендует интерлейкин IL-17F, изменение которого в процессе лечения хорошо соотносится с динамикой клинических индексов [18], уменьшением площади пораженной кожи и степенью тяжести псориаза [6, 19]. Однако в литературе отсутствуют сведения о ранних предикторах ответа на апремиласт, доступных до начала проведения таргетной терапии, что определяет целесообразность продолжения поиска в обозначенном направлении.

Цель исследования — поиск ранних иммунологических предикторов эффективности терапии ингибитором ФДЭ-4 (апремиластом), в качестве которых проанализированы цитокины в кожных очагах поражения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом.

Методы

Дизайн исследования

Проведено открытое неконтролируемое проспективное клиническое исследование эффективности апремиласта в терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза. Результаты терапии сопоставлены с предварительно охарактеризованным спектром цитокинов в биоптатах поврежденной кожи (рис. 1).

 

Рис. 1. Дизайн исследования, направленного на поиск ранних иммунологических предикторов эффективности терапии ингибитором ФДЭ-4 (апремиластом)

 

Критерии соответствия

В исследование были включены пациенты с псориазом обыкновенным (L40.0 по МКБ-10) среднетяжелой и тяжелой степени тяжести. Для оценки степени тяжести псориаза и эффективности проводимой терапии использовали стандартизированные клинические индексы: PASI (Psoriasis Area and Severity Index — индекс распространенности и тяжести псориаза); BSA (Body Surface Area — площадь поверхности тела, пораженной псориазом); sPGA (static Physician Global Assessment — общая оценка тяжести псориаза врачом). Степень тяжести псориаза оценивали как среднюю при 10 ≤ PASI < 20, как тяжелую — при PASI ≥ 20. Качество жизни пациентов оценивали с помощью индекса DLQI (Dermatology Life Quality Index  — дерматологический индекс качества жизни пациента).

Дополнительным критерием включения была неэффективность или непереносимость предшествующих методов лечения (топическая терапия глюкокортикостероидами, фототерапия, системная терапия метотрексатом), что сформировало основание для проведения таргетной терапии ингибитором ФДЭ-4.

Критериями невключения являлись наличие признаков латентной или активной туберкулезной инфекции, вирусных гепатитов В и С, ВИЧ-инфекции и сифилиса, а также стандартные противопоказания к использованию препарата апремиласт.

Условия проведения

Клиническое обследование больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, назначение и оценка эффективности проводимой терапии, а также получение образцов биологического материала выполнены сотрудниками отдела дерматологии ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России. Анализ цитокинового профиля кожи пациентов проведен в отделе лабораторной диагностики ИППП и дерматозов того же медицинского учреждения.

Продолжительность исследования

Все клинические и лабораторные исследования выполнены в период с января 2018 по декабрь 2019 г. Продолжительность таргетной терапии и наблюдения каждого пациента составляла 26 нед.

Описание медицинского вмешательства

Вместе с проведением клинического обследования до начала терапии от пациентов были получены образцы биологического материала — биоптаты из участков пораженной кожи размером 5 × 5 мм. Биоптаты взвешивались с точностью до миллиграмма, переносились в специальные одноразовые камеры Medicons (BectonDickinson, США), после чего фрагментировались с использованием автоматизированной системы для дезагрегации тканей Medimachine (BectonDickinson, США) в течение 2 мин c добавлением 1 мл фосфатного буфера (рH = 7,4). Полученные суспензии замораживались и хранились при –70 °С до проведения мультиплексного иммунологического анализа (см. ниже).

В соответствии с действующими на момент проведения исследования федеральными Клиническими рекомендациями по ведению больных псориазом [8], всем пациентам была проведена монотерапия селективным ингибитором ФДЭ-4 апремиластом. Препарат назначался в виде таблеток в дозе 30 мг внутрь 2 раза в день (утром и вечером) с интервалом примерно 12 ч. В соответствии с рекомендациями производителя, в течение первых 5 дней терапия выполнялась титрованием дозы с ее ступенчатым повышением от 10 до 30 мг за один прием.

Исходы исследования

Мультиплексный иммунологический анализ концентрации цитокинов в коже больных среднетяжелым и тяжелым псориазом проводился на приборе BioPlex 200 (Bio-Rad, США) с использованием технологии xМАР, основанной на регистрации взаимодействия «антиген–антитело» на поверхности магнитных микросфер диаметром 5 мкм. Исследование выполнено с использованием коммерческого набора реагентов Bio-Plex Pro Human Th17 Cytokine Panel 15-Plex, позволяющего одновременно определять содержание IL-1β, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-31, IL-33, IFN-γ и TNF-α. Для калибровки прибора использовался набор Calibration kit (Bio-Rad, США). Исследование каждого образца проводилось в дублях по 50 мкл суспензии согласно протоколу производителя с использованием автоматической станции отмывки микропланшетов Bio-Plex ProWash Station (Bio-Rad, США). Учет результатов проводился автоматически в приложении Bio-Plex Manager. Полученные первичные значения содержания цитокинов в коже больных среднетяжелым и тяжелым псориазом пересчитывались в соответствии с первоначальным весом биоптатом и выражались в размерности пг/мг.

Клиническая оценка эффективности использования ингибитора ФДЭ-4 проводилась с помощью индексов PASI на 2-, 6-, 10-, 14-, 18-, 22- и 26-й нед после начала таргетной терапии. Оценка клинической эффективности с дополнительным использованием индексов BSA, sPGA и DLQI осуществлена на 14- и 26-й нед терапии. Основным показателем эффективности, использованным для формирования подгрупп сравнения с различным ответом на терапию препаратом апремиласт, являлось изменение индекса PASI к 26-й нед терапии на 90% (PASI90), на 75% (PASI75), на 50% (PASI50) или менее 50% (< PASI50) от исходного значения данного клинического индекса.

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБУ «ГНЦДК» Минздрава России (протокол № 4 от 27 апреля 2018 г.), согласно которому оно соответствует стандартам добросовестной клинической практики и доказательной медицины. Все включенные в исследование пациенты дали добровольное информированное согласие на участие в нем.

Статистический анализ

Размер выборки предварительно не рассчитывался. Статистическая обработка результатов исследования цитокинов в коже больных псориазом проводилась с использованием программы Statistica 13 (StatSoft, США). Для проверки нормальности распределений данных применялся критерий Шапиро–Уилка, а для оценки значимости различий между подгруппами — критерий Манна–Уитни. Концентрация цитокинов представлялась в виде медианы с указанием верхнего и нижнего квартилей. Оценка соответствия между исходным уровнем цитокинов в кожных биоптатах и эффективностью последующей терапии оценивалась коэффициентом корреляции Спирмена. Для построения прогностической модели ответа на терапию использовали неоднородную последовательную процедуру распознавания [20]. Оценка диагностической эффективности разработанной прогностической модели проведена в соответствии с ГОСТ Р 53022.3-2008 [21].

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 34 больных псориазом обыкновенным в возрасте от 21 до 65 лет (средний возраст — 38,7 ± 12,1 года), в том числе 25 (73,5%) мужчин и 9 (26,5%) женщин. Длительность заболевания у пациентов исследуемой выборки варьировала от 2 до 44 лет (средняя длительность — 18,9 ± 11,8 года). О наличии псориаза у близких родственников сообщали 10 (29,4%) из них.

У всех включенных в исследование пациентов в анамнезе указывалась недостаточная эффективность наружной терапии топическими глюкокортикостероидами. При проведении системной терапии метотрексатом у 11 пациентов отмечалась плохая переносимость данного препарата (тошнота, рвота, неблагоприятные изменения в анализах крови), у остальных на фоне лечения метотрексатом продолжали появляться новые высыпания. Фототерапию (ПУВА-терапия, средневолновая фототерапия) ранее получали 26 пациентов; из них у 3 отмечалась непереносимость данного метода (ожоги, появление невусов); у 23 ремиссия была неполной и продолжалась от 1 до 2 мес; у 8 пациентов противопоказания к назначению фототерапии были выявлены изначально. Зафиксированные при обследовании значения клинического индекса PASI варьировали в диапазоне от 10 до 47 баллов, в среднем составляя 22,07 ± 9,4 балла; индекс BSA оценивался величинами от 12 до 79 (в среднем 36,9 ± 18,22); sPGА — от 3 до 4 (в среднем 3,1 ± 0,36); DLQI — от 10 до 25 баллов (в среднем 15,2 ± 4,7). Среднетяжелая и тяжелая степень тяжести псориаза констатирована у 18 (53%) и 16 (47%) пациентов соответственно. Одновременно с проведением клинического обследования от каждого пациента были получены биоптаты пораженных участков кожи весом от 19 до 88 мг, представленные для дальнейшего мультиплексного иммунологического анализа.

Основные результаты исследования

Первые клинические эффекты от использования апремиласта были зафиксированы уже на 2-й нед таргетной терапии, что проявлялось в изменении PASI на 50% от исходного значения данного индекса у 3 из 34 обследуемых пациентов (рис. 2). В свою очередь, достижение индексов PASI75 и PASI90, характеризующих высокую эффективность проводимого лечения, регистрировалось с 6-й и 10-й нед соответственно.

 

Рис. 2. Клиническая эффективность таргетной терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза с использованием ингибитора фосфодиэстеразы 4 (апремиласта): по оси абсцисс — недели от начала терапии; по оси ординат — доля пациентов (%) с изменением PASI на 90% (PASI90), на 75% (PASI75), на 50% (PASI50) или менее 50% (< PASI50) от исходного значения данного клинического индекса

 

К 14-й нед терапии PASI50 достигли 10 (29,4%), PASI75 — 4 (11,8%), а PASI90 — 5 (14,7%) пациентов. При этом среднее значение индекса РASI уменьшилось с 22,07 ± 9,4 до 9,01 ± 7,4 (p < 0,001); BSA — с 36,9 ± 18,22 до 17,93 ± 14,35 (p < 0,000001); sPGA — c 3,1 ± 0,36 до 1,96 ± 0,96 (p < 0,0001); DLQI — c 15,2 ± 4,7 до 5,3 ± 4,7 (p < 0,000005).

Продолжение терапии до 26-й нед сопровождалось дальнейшей позитивной динамикой: среднее значение индекса РASI уменьшилось до 7,6 ± 5,8 (p < 0,001); BSA — до 16,95 ± 15,5 (p < 0,00003); sPGA — до 1,86 ± 0,93 (p < 0,00004); DLQI — до 6,3± 5,5 (p < 0,000005). При этом зафиксировано увеличение доли пациентов, у которых изменение PASI составило 75% (10 человек; 29,4%), что сопровождалось некоторым снижением доли пациентов, достигших PASI50 (6 человек; 17,6%) и PASI90 (4 человека; 11,8%). В то же время у 14 (41,2%) пациентов изменение PASI к завершению 26-й нед терапии происходило менее чем на 50% от исходно зарегистрированного значения данного клинического индекса (см. рис. 2).

Полученный результат явился основанием для формирования двух групп сравнения с целью поиска вероятных иммунологических предикторов ответа на апремиласт: с высокой эффективностью таргетной терапии (значения PASI75 и выше; n = 14) и с ее недостаточной эффективностью (PASI50 и менее; n = 20).

Дополнительные результаты исследования

Результаты мультиплексного иммунологического анализа свидетельствовали о наличии в коже пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом широкого спектра цитокинов, каждый из которых на уровне выше технического порога детекции обнаруживался в 61 (100%) исследованном биоптате. При этом присутствие IL-1β, IL-22, IL-31, IL-33, IFN-γ и TNF-α было определено во всех представленных образцах; наличие IL-10, IL-17A, IL-17F, IL-21 и IL-23 установлено в 83 (94%) проанализированных пробах, а содержание IL-4, IL-6 и IL-25 оказалось выше технического порога детекции в 61 (72%) случае. В свою очередь, наиболее высокое количественное содержание отдельных цитокинов было продемонстрировано для IL-33 (51,45 [32, 68–81, 01] пг/мг) и IL-31 (5,55 [3, 60–21, 55] пг/мг); в то время как присутствие в концентрациях более 1 пг/мг было характерно для IL-17F (1,43 [0, 83–2, 18] пг/ мг), IL-21 (1,20 [0, 41–2, 04] пг/мг) и IL-22 (1,28 [0, 88–2, 01] пг/мг), а медианные значения концентраций прочих анализируемых цитокинов находились в диапазоне 0,03–0,59 пг/мг (табл. 1).

 

Таблица 1. Концентрация определяемых цитокинов в биоптатах кожи больных среднетяжелым и тяжелым псориазом до начала терапии апремиластом, пг/мг

Определяемый цитокин	Концентрация в коже пациентов (n = 34)	Концентрация в подгруппах
		с недостаточной эффективностью терапии (n = 20)	с высокой эффективностью терапии (n = 14)
IL-1α	0,47 [0, 39; 1, 16]	0,43 [0, 29; 0, 74]	0,70 [0, 41; 1, 16]
IL-4	0,13 [0, 02; 0, 30]	0,13 [0, 06; 0, 26]	0,13 [0, 03; 0, 59]
IL-6	0,07 [0; 0, 25]	0,06 [0; 0, 14]	0,10 [0, 01; 0, 37]
IL-10	0,21 [0, 06; 0, 86]	0,44 [0, 16; 1, 11]	0,13 [0, 01; 0, 29]
IL-17A	0,54 [0, 46; 0, 69]	0,54 [0, 47; 0, 92]	0,54 [0, 38; 0, 67]
IL-17F	1,43 [0, 83; 2, 18]	1,43 [1, 04; 2, 24]	1,53 [0, 83;2, 12]
IL-21	1,20 [0, 41; 2, 04]	1,66 [0, 47; 2, 11]	0,82 [0, 11; 1, 89]
IL-22	1,28 [0, 88; 2, 01]	1,61 [0, 82; 2, 06]	1,13 [0, 90; 1, 83]
IL-23	0,42 [0, 26; 0, 82]	0,74 [0, 21; 0, 84]	0,37 [0, 28; 0, 66]
IL-25	0,03 [0; 0, 05]	0,03 [0; 0, 06]	0,02 [0; 0, 05]
IL-31	5,55 [3, 60; 21, 55]	5,58 [2, 91; 11, 71]	5,27 [4, 17; 25, 91]
IL-33	51,45 [32, 68; 81, 01]	51,45 [33, 53; 86, 34]	50,36 [33, 92; 75, 40]
IFN-γ	0,18 [0, 14; 0, 28]	0,20 [0, 16; 0, 56]	0,16 [0, 14; 0, 23]
TNF-α	0,59 [0, 41; 1, 07]	0,55 [0, 40; 1, 02]	0,65 [0, 43; 1, 32]

 

Сравнительный анализ концентраций цитокинов в коже больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, в дальнейшем продемонстрировавших различный ответ на апремиласт, показал более чем трехкратное превышение уровня IL-10 в подгруппе пациентов с недостаточной эффективностью последующего лечения (0,44 [0, 16–1, 11] пг/мг) в сравнении с подгруппой с высокой эффективностью проведенной терапии (0,13 [0, 01–0, 37] пг/мг). Подтверждением этого явилось и обнаружение значимого отрицательного коэффициента корреляции (r = –0,37; p < 0,025), обратно связывающего исходный уровень IL-10 в кожных биоптатах с достигаемым к 26-й нед терапии изменением индекса PASI.

В свою очередь, уровень двух других цитокинов IL-1β и IL-6 в коже пациентов с высокой эффективностью последующего лечения оказывался заметно выше: (0,70 [0, 41–1, 16] пг/мг) и (0,10 [0, 01–0, 29] пг/мг) против (0,43 [0, 29–0, 74] пг/мг) и (0,06 [0, 00–0, 14] пг/мг) в подгруппе со слабым откликом на монотерапию апремиластом. Соответственно, связь исходного уровня данных цитокинов со значениями индекса PASI на 26-й нед терапии характеризовалась статистически значимыми положительными коэффициентами корреляции: r = 0,31 (p < 0,05) для IL-1β и r = 0,37 (p < 0,025) для IL-6.

Для прочих проанализированных цитокинов различия их концентраций в кожных биоптатах от пациентов с различной эффективностью последующей таргетной терапии были выражены значительно меньше или отсутствовали (см. табл. 1), а статистически значимые корреляционные взаимосвязи с достигаемыми значениями индекса PASI не регистрировались.

Полученный результат сформировал основу для рассмотрения цитокинов IL-1β и IL-6 в качестве возможных позитивных, а IL-10 — в качестве негативного предиктора эффективности терапии апремиластом. Однако расчет диагностической информативности определения IL-1β и IL-6 в подгруппах с различной эффективностью проведенного лечения оценивал таковую как высокую (2,23) только для первого из них, в то время как у второго она оказывалась ниже порога (0,5), рекомендуемого для отбора параметров для включения в многопараметрические модели [20]. Дополнительным аргументом в пользу исключения IL-6 являлась его высокая положительная корреляция с уровнями IL-1β (r = 0,61; p < 0,05), что делало одновременное определение обоих параметров технически избыточным. В свою очередь, информативность использования IL-10 для заявленных целей находилась на достаточном уровне (0,89), что легло в основу определения его диагностических диапазонов и расчета соответствующих им диагностических коэффициентов (ДК) (табл. 2).

 

Таблица 2. Аналитические характеристики цитокинов кожи больных среднетяжелым и тяжелым псориазом, включенных в прогностическую модель ответа на терапию апремиластом

Цитокин	Информативность	Диапазон признака, пг/мг	Значение ДК
IL-1β	2,23	0–0,5	3,32
		0,5 и более	–6,38
IL-10	0,89	0–0,15	–3,19
		0,15 и более	2,49

Примечание. ДК — диагностический коэффициент.

 

Практическое использование представленной модели предусматривает суммацию ДК, соответствующих нахождению экспериментально определенных концентраций IL-1β и IL-10 в указанных диапазонах, после чего значение ∑ДК от –3,89 и менее указывает на ожидаемо высокую эффективность последующей таргетной терапии (PASI75 и выше), а величины выше указанного порога заставляют ожидать недостаточную клиническую эффективность использования апремиласта (PASI50 и ниже).

Итоговый расчет прогностической эффективности предложенной модели в соответствии с принятым алгоритмом [21] характеризовал ее величиной 71% с предсказательной ценностью положительного результата на уровне 86%, а отрицательного — 60%.

Нежелательные явления

Большинство нежелательных реакций на терапию апремиластом были выявлены в течение первых 2 нед наблюдения: головные боли — у 7 пациентов; диарея — у 6; тошнота — у 5; головокружение — у 2; носовые кровотечения — у 2 пациентов. Наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, преходящие, купировались самостоятельно, не требовали отмены препарата или назначения дополнительной терапии.

Обсуждение

Несмотря на относительно небольшой период использования апремиласта для терапии псориаза, данный препарат доказал свою клиническую эффективность и безопасность в целом ряде рандомизированных клинических исследований [12, 22], а в настоящее время широко используется в клинической практике [23, 24].

Полученные результаты подтвердили безопасность использования апремиласта для заявленных целей, одновременно продемонстрировав некоторые ограничения его эффективности, определяемые достижением клинического индекса PASI75 и выше менее чем в половине проанализированных случаев. При этом в качестве наиболее вероятных причин подобной ситуации следует назвать значительную длительность и тяжесть течения псориаза у включенных в исследование пациентов, а также их нечувствительность к традиционным методам лечения. Одновременно полученные результаты подтвердили актуальность основной задачи настоящего исследования, направленного на поиск ранних иммунологических предикторов эффективности терапии ингибитором ФДЭ-4 (апремиластом), позволяющих обоснованно персонализировать его назначение.

Проведенный с этой целью мультиплексный иммунологический анализ биоптатов пораженной кожи пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом позволил констатировать в них присутствие широкого спектра цитокинов, каждый из которых обнаруживался выше порога аналитической детекции в 61–100% случаев. Однако большинство из них с доказанной ролью в патогенезе псориаза — TNF-α, IL-17, IL-23 и др. — не демонстрировали различий в группах с высокой и недостаточной эффективностью терапии ингибитором ФДЭ-4 (апремиластом). Подобный результат может объясняться функционированием названных цитокинов как участников эффекторного звена воспаления, в настоящее время рассматриваемых как перспективные мишени для биологической терапии [25, 26], в то время как дизайн проведенного исследования был ориентирован на поиск ранних предикторов ответа на таргетную терапию.

В этой связи достаточно логичным оказывается обнаруженное нами положительное предиктивное значение IL-1β, высокие уровни которого соответствуют индукции воспаления [27] и являются триггером образования других провоспалительных цитокинов. Соответственно, назначение апремиласта таким пациентам позволяет обеспечить подавление образования провоспалительных цитокинов на достаточно ранних этапах воспалительной реакции, что клинически регистрируется как существенное снижение PASI от исходного значения данного клинического индекса.

С другой стороны, отрицательное предиктивное значение IL-10 соответствует представлениям о нем как противовоспалительном цитокине с «антипсориатической» активностью [28]. Тем самым высокие уровни данного цитокина в коже больных среднетяжелым и тяжелым псориазом способны выступать индикаторами регресса воспалительной реакции, на фоне которого назначение апремиласта уже не сопровождается дополнительной положительной динамикой и, таким образом, является нецелесообразным.

В целом совместный анализ цитокинов IL-1β и IL-10 и их учет в рамках двухкомпонентной модели, использующей алгоритм неоднородной последовательной процедуры распознавания, позволили ретроспективно объяснить эффективность проведенной таргетной терапии у 71% включенных в исследование пациентов с предсказательной ценностью положительного результата на уровне 86%, а отрицательного — 60%.

Тем самым полученный результат является первым шагом на пути построения многопараметрической пре-диктивной модели, призванной оптимизировать и персонализировать использование апремиласта в схемах фармакотерапии псориаза. При этом вероятным направлением дальнейшего совершенствования разрабатываемой модели является поиск информативных генетических предик-торов [29, 30], призванных дополнительно дифференцировать группы пациентов, потенциально чувствительных или резистентных к терапии ингибиторами ФДЭ-4.

Заключение

Полученные данные впервые описывают различия в профилях цитокинов в кожных очагах поражения у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, в дальнейшем по-разному ответивших на терапию ингибитором ФДЭ-4 апремиластом. При этом зафиксировано альтернативное распределение ряда про- и противовоспалительных цитокинов, первые из которых (IL-1β, L-6) коррелировали с высокой эффективностью последующей таргетной терапии, а вторые (IL-10) на высоком уровне обнаруживались у пациентов, в дальнейшем продемонстрировавших только слабое или умеренное изменение комплекса клинических индексов. Совместный учет информативных цитокинов позволил разработать оригинальную многопараметрическую модель прогноза эффективности апремиласта, что формирует основу для персонализации использования данного препарата при терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза.

About the authors

Alexey A. Kubanov

State Research Centre of Dermatovenerology and Cosmetology

Email: alex@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-7625-0503
SPIN-code: 8771-4990

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS 

Russian Federation, Moscow

Olga G. Artamonova

State Research Centre of Dermatovenerology and Cosmetology

Author for correspondence.
Email: artamonova_olga@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-3778-4745
SPIN-code: 3308-3330
Russian Federation, Moscow

Arfenya E. Karamova

State Research Centre of Dermatovenerology and Cosmetology

Email: karamova@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0003-3805-8489
SPIN-code: 3604-6491

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Elena L. Vasileva

State Research Centre of Dermatovenerology and Cosmetology

Email: elvasileva@cnikvi.ru
ORCID iD: 0000-0002-3580-8398
SPIN-code: 9694-2253
Russian Federation, Moscow

Dmitry G. Deryabin

State Research Centre of Dermatovenerology and Cosmetology

Email: dgderyabin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2495-6694
SPIN-code: 8243-2537

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files