Папилломавирусная инфекция и репродукция

Полный текст

Введение

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является одним из наиболее распространенных вирусов, передаваемых половым путем, во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ВПЧ — основная причина развития ВПЧ-ассоциированных онкологических заболеваний как среди женщин, так и среди мужчин [1]. Глобальная распространенность ВПЧ составляет около 40% [2]. По оценкам ВОЗ, ежегодно фиксируется 30 млн новых случаев ВПЧ [3]. При этом, по оценкам, в 2018 г. число новых случаев рака шейки матки составило 570 тыс., а смертельных исходов в связи с этим заболеванием — 311 тыс. [4].

ВПЧ связан с развитием предраковых и раковых новообразований половых органов, включая цервикальную интраэпителиальную (CIN), вульварную (VIN), влагалищную (VAIN), пениальную (PIN) и анальную интраэпителиальную (AIN) неоплазию, а также инвазивный плоскоклеточный рак, а также рак в таких анатомических местах, как голова и шея, ротоглотка, легкие и мочевой пузырь [5]. Инфицирование может произойти в любом возрасте. Первый пик ВПЧ-инфекции встречается у женщин в возрасте до 30 лет, а второй — в возрасте 55–64 лет. В целом риск инфицирования ВПЧ увеличивается с количеством половых партнеров [6].

В последние годы опубликованы работы, свидетельствующие о негативном влиянии ВПЧ-инфекции на репродуктивное здоровье женщин и мужчин, а также снижении эффективности вспомогательных репродуктивных технологий [5, 7, 36, 37, 40, 43, 44].

Биология ВПЧ

ВПЧ представляет собой мелкий ДНК-содержащий вирус без капсида, который принадлежит к большому семейству Papoviridae (подгруппа А), включающему более 200 генотипов [8]. Особенностью этого вируса является пролиферативное влияние на эпителиоциты кожи, слизистых оболочек гениталий и других органов. Геном вируса можно разделить на три основных домена: некодирующая восходящая регуляторная область размером 1 кб; ранняя область с шестью генами — E6, E7, E1, Е2, Е4 и Е5; поздняя область с двумя генами — L1 (большой белок капсида) и L2 (малый белок капсида). Вирусы подразделяются на ВПЧ низкого канцерогенного риска, которые вызывают доброкачественные новообразования, и ВПЧ высококанцерогенного риска, которые способны вызывать раковые заболевания. Различные типы вирусов папилломы человека проявляют характерный тропизм: кожные (ВПЧ 1, 4, 5, 8, 41, 48, 60, 63 и 65) и слизистые (ВПЧ 6, 11, 13, 18, 39, 44, 55, 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 и т.д.) типы. ВПЧ является патогеном, который может вызвать хронические инфекции без системной симптоматики, что позволяет хозяину периодически выделять большое количество вируса и заражать реципиентов. Эффективность системы защиты вируса от иммунной системы обусловлена несколько факторами. В первую очередь его тропностью — он является абсолютным внутриэпителиальным вирусом. Проникновение в цитоплазму клетки происходит без повреждения оболочки, и, оказавшись внутри, вирус осуществляет регуляцию продукции противовирусных цитокинов (тканевой фактор некроза и интерферон). Формирование гуморального иммунитета не происходит в связи с запоздалой экспрессией антигенных белков. В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах — эписомальной (в цитоплазме) и интегрированной в клеточный геном [5, 9].

Инкубационный период ВПЧ колеблется от 3 нед до 8 мес. Приблизительно у 10–30% женщин наблюдается спонтанная регрессия инфекции ВПЧ в течение 3 мес; 90% женщин способны излечиться от ВПЧ-инфекции в течение 2 лет. Элиминация инфекции происходит посредством развития клеточного иммунитета, сопровождаемого сероконверсией и выработкой антител к главному капсидному белку L1. Часть женщин (10–15%) не способны выработать клеточный иммунный ответ и остаются зараженными. Эти женщины подвержены риску прогрессирования заболевания, вплоть до развития рака [9].

ВПЧ и мужская фертильность

ВПЧ-инфекция ассоциируется с онкогенными заболеваниями — анальным и тестикулярным раком, раком ротовой полости и глотки, полового члена, а также может влиять на параметры спермы, приводя к снижению фертильности. Распространенность инфицированных ВПЧ сперматозоидов составляет примерно 2–31% в общей популяции, тогда как соответствующий показатель у мужчин с идиопатическим бесплодием колеблется от 10 до 35,7% [10]. Некоторые исследования показывают, что идиопатическая астенозооспермия не имеет каких-либо факторов риска, за исключением присутствия ДНК ВПЧ [11, 12]. Экспериментальные исследования в лабораторных условиях свидетельствуют, что воздействие ДНК ВПЧ вызывает фрагментацию ДНК сперматозоидов [6]. Как и в соматических клетках, фрагментация ДНК в сперматозоидах приводит к апоптозу [6]. Следует отметить, что влияние ДНК ВПЧ на сперму может зависеть от генотипа вируса. Так, воздействие ВПЧ типов 16 и 31 приводит к фрагментации ДНК в сперматозоидах, а когда эти клетки подвергаются воздействию ВПЧ типов 18, 33 или 6, 11, фрагментация ДНК не обнаруживается [6]. В тех же исследованиях было также показано, что ВПЧ типов 16 или 6, 11 приводит к тератозооспермии, в отличие от ВПЧ типов 18, 31 и 33 [6]. Считается, что ВПЧ подобно другим вирусам, поражающим сперматозоиды, прикрепляется вдоль экваториальной области головки сперматозоида [12, 13]. Присутствие гликозаминогликана cиндекан-1 и других растворимых веществ на поверхности сперматозоидов, по-видимому, опосредует взаимодействие и связывание ВПЧ со сперматозоидами [11, 12, 19]. Согласно последним данным, связывание происходит посредством капсидного белка L1 ВПЧ. Более того, экваториальный сегмент сперматозоида связывается и впоследствии сливается с плазматической мембраной ооцита [13]. Несколько эпидемиологических исследований продемонстрировали, что ВПЧ чаще встречается у мужчин, страдающих бесплодием или имеющих лейкоцитоспермию, по сравнению с фертильными пациентами [10–12, 14, 20]. Во многих перекрестных и контрольных исследованиях было показано, что ВПЧ-инфекция связана с низким качеством спермы [14]. Заражение спермы ВПЧ было в значительной степени связано со снижением жизнеспособности и уменьшением подвижности клеток, уменьшением амплитуды бокового смещения головки, уменьшением количества клеток с нормальной морфологией и повышенным уровнем антиспермальных антител [15]. При проведении когортного исследования на 308 пациентах [16] обнаружен низкий уровень инфицированности ВПЧ (7,8%) с преобладанием ВПЧ типа 52. Авторы высказали предположение, что взаимосвязь между ВПЧ и изменениями параметров спермограммы может быть характерна для определенных генотипов вируса. В недавнем ретроспективном исследовании 590 женщин, проходящих 1529 циклов внутриматочной инсеминации [17], авторы сообщили что распространенность ВПЧ составляет 11% на цикл. Кроме того, женщины с ВПЧ-инфекцией имели в 6 раз меньшую вероятность беременности (1,87%) по сравнению с женщинами без инфекции ВПЧ (11,4%). В недавнем исследовании Garolla et al., в котором изучалось 226 бесплодных пар, были сформированы две группы в зависимости от присутствия ВПЧ в сперматозоидах, выявленных с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Среди пар, подвергшихся внутриутробному осеменению, клиническая беременность произошла в 12 из 60 (20%) пар, принадлежащих к неинфицированной группе, и в 2 из 21 (9,5%) пар ВПЧ-положительной группы [18].

ВПЧ и эмбриогенез

Нет сомнений, что сперматозоиды могут передавать вирусную ДНК эмбриону в процессе оплодотворения [19]. Исследования на грызунах показали успешное оплодотворение яйцеклетки сперматозоидами, инфицированными ВПЧ [20]. Была замечена экспрессия вирусных генов во внутренней клеточной массе и трофэктодерме в образовавшихся бластоцистах. Работы с использованием яйцеклетки хомяков, оплодотворенной сперматозоидами человека (тест HEPT), показали, что экспрессия генов E6, E7 и L1 и последующая продукция белков приводят к повышенной фрагментации ДНК бластоцист и гибели трофобластов. Ранее Gomez et al. обнаружили, что частота апоптоза у инфицированных ВПЧ в 3–6 раз выше, чем у трофобластов, неинфицированных ВПЧ, что впоследствии приводит к дисфункции плаценты и самопроизвольным преждевременным родам [21]. Это также было показано в другом исследовании, проведенном Hong et al. Апоптоз является причиной дисфункций в плаценте, снижения способности эмбриона пенетрировать в стенку матки и в конечном итоге приводит к выкидышам на ранних стадиях беременности или преждевременному разрыву околоплодных оболочек [22].

В научных исследованиях доказано, что синцитиотрофобласт ворсин также является клеточной мишенью для папилломавируса. В лабораторном эксперименте получен рост клеток трофобласта под действием ВПЧ высокой онкогенной активности, что доказывает наличие рецепторов для вируса на клетках трофобласта. Это связано с тем, что в ранние сроки гестации бластоциста при ее имплантации в матку не обладает существенными механизмами защиты и ее судьба зависит от функционального состояния и инфицированности эндометрия [23]. Скорость ВПЧ-связанного трофобластического апоптоза также связана с ростом зародыша, т.е. частота апоптоза в 3 и 12 раз выше в 3-й и 12-й дни после оплодотворения соответственно [24]. Важно отметить, что вышеупомянутые результаты основаны на экспериментах in vitro на моделях грызунов и не обязательно отражают условия in vivo у человека.

Морфологическими маркерами трансплацентарного инфицирования вирусом папилломы человека являются гигантоклеточный метаморфоз и внутриядерные включения [25]. Указанные изменения встречаются с частотой 36% у пациенток с субклинической формой ВПЧ-инфекции. В работе белорусских исследователей показано, что ВПЧ выявляется в плаценте у 24,5% пациенток, у 10% женщин вирус одновременно обнаруживается в плаценте, у новорожденного и в плодовой поверхности плаценты. Доминирующими субтипами папилломавирусов при персистенции в плаценте являются типы 16 и 56 [26]. Исследование в Нидерландах показывает значительную связь (р < 0,02) между ВПЧ-индуцированными поражениями шейки матки и снижением фертильности, частота поражений шейки матки высокой степени тяжести в 2 раза выше у женщин с низким уровнем фертильности, планирующих экстракорпоральное оплодотворение, по сравнению с общей популяцией [27]. В то же время исследование 1044 китайских женщин не смогло найти связь между результатами экстракорпорального оплодотворения и цитологическими аномалиями [28]. Исследования Henneberg et al., изу-чавших воздействие ВПЧ высококанцерогенного риска на 2- и 4–8-клеточные эмбрионы (на 239, 45 и 142 бластоцистах соответственно), также показали, что вирус негативно влияет на ранние этапы эмбриогенеза и приводит к увеличению фрагментации ДНК и трофобластической гибели бластоцист [29].

ВПЧ и невынашивание

В некоторых исследованиях [6, 21] предполагалось наличие связи между вирусной инфекцией, неразвивающейся беременностью, самопроизвольными выкидышами или преждевременным разрывом околоплодных оболочек, что, однако, не было подтверждено другими исследованиями [30, 31, 35]. Кроме того, в недавнем исследовании с участием 226 бесплодных пар, посвященном влиянию ВПЧ-инфицированных сперматозоидов на самопроизвольную беременность, беременность с помощью вспомогательных репродуктивных технологий и невынашивание беременности, обнаружено снижение частоты наступления любой беременности и увеличение частоты выкидышей у пациентов с ВПЧ-положительными сперматозоидами [18].

В исследовании с участием 108 пациентов с выкидышами в 7,4% всех протестированных абортусов выявлена ДНК ВПЧ типов 16 и 18 [22]. В другом исследовании сравнивали 25 случаев ранних выкидышей с 15 случаями медицинских прерываний беременности, при этом последовательности ВПЧ Е6/Е7 были обнаружены у 60 и 20% соответственно. Обнаружение того, что ДНК ВПЧ чаще встречалась в самопроизвольных выкидышах по сравнению с медицинскими абортами, привело к предположению, что вирус может быть вовлечен в патофизиологию раннего прерывания беременности [23]. Вопреки этим выводам, по крайней мере два ретроспективных исследования — Skoczynski et al. в Польше и Conde-Ferrarez et al. в Мексике — с большими когортами пациентов (129 и 281 соответственно) показали, что инфекция ВПЧ во время беременности может не приводить к более высокому риску выкидыша [30, 31]. Однако в работах оценены лишь генотипы высокого риска типов 16 и 18, оценка других типов не проводилась.

Некоторые исследования также указали, что воздействие ВПЧ типов 6, 11, 16 или 18 во время беременности может быть связано с 2,2% основных врожденных дефектов развития и риском смерти плода в 1,5% [32]. Однако эти выводы следует интерпретировать с осторожностью, так как они сделаны в результате ретроспективных или перекрестных исследований с малым размером выборки. Связь между ВПЧ и выкидышами или преждевременным разрывом околоплодных оболочек была доказана в исследованиях, проведенных в США. Они сравнили распространенность ВПЧ в плацентах у женщин после родов с самопроизвольными абортами и в случаях преждевременного разрыва околоплодных оболочек [21].

Было показано, что частота абортов в значительной степени связана с высокой распространенностью ВПЧ [33]. Напротив, итальянское исследование «случай–контроль», изучавшее возможную связь между вирусом ВПЧ и невынашиванием беременности, показало, что распространенность ВПЧ была выше в группе женщин без повторных выкидышей в анамнезе (ВПЧ-позитивные — с невынашиванием беременности 13 (26,53%), а в группе контроля — 294 (61,89%); ВПЧ-негативные — с невынашиванием беременности 36 (73,47%), а в группе контроля — 181 (38,11%)) [34].

ВПЧ и преждевременные роды

По данным Zuo et al., частота преждевременных родов среди ВПЧ-инфицированных женщин (было исследовано 2480 женщин) составила 27,8%. Обнаружение ВПЧ в плацентарной ткани предполагает вертикальный путь передачи [23]. В исследовании Park et al., в котором приняла участие 291 беременная женщина со сроком беременности более 36 нед, частота вертикальной передачи составила 18,2% [36]. Сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных настораживают. Канадские исследователи под руководством Trottier обнаружили, что новорожденные у ВПЧ-позитивных матерей имели вирусное поражение в области конъюнктивы (4,8%), ротовой полости (8,1%), глотке (1,6%) и в области гениталий (4,8%). В целом семь (11,2% [95% ДИ: 4,7–21,9]) детей были ВПЧ-положительными по крайней мере в одной области, некоторые из них дали положительный результат в нескольких областях (рот, глотка, поверхность гениталий) [37]. Иммуногистохимическим методом с помощью поликлональных антител против ВПЧ исследователи подтвердили гематогенное инфицирование ВПЧ через поврежденный эндометрий либо восходящий путь — через маточный покровный эпителий [36].

ВПЧ и экстракорпоральное оплодотворение

В одном из самых ранних исследований, оценивающих влияние ВПЧ на результаты ЭКО [38], ученые обнаружили ВПЧ в 16% своей когорты из 106 пациентов. Хотя никакой разницы в количестве извлеченных ооцитов, числе и качестве перенесенных эмбрионов или частоте самопроизвольных выкидышей не выявлено, у женщин с ВПЧ-инфекцией была более низкая частота беременности (23,5%) по сравнению с женщинами без инфекции ВПЧ (57,0%). В другом исследовании 199 бесплодных пар (9,5; 17,5 и 4,5% мужчин, женщин и обоих партнеров соответственно) был обнаружен ВПЧ [39]. Авторы сообщили о более высоких рисках самопроизвольного выкидыша среди женщин с ВПЧ-инфекцией (57 против 23%), а также у женщин, чьи партнеры-мужчины были ВПЧ-положительными (66,7 против 15%). Другая группа исследователей отметила более низкую рождаемость у женщин, инфицированных ВПЧ, по сравнению с группой контроля, хотя эти различия статистически не отличается из-за небольшого размера выборки [40]. Однако последующие исследования дают противоречивые результаты: по крайней мере два исследования показали отсутствие влияния ВПЧ на частоту клинической беременности и самопроизвольных выкидышей после ЭКО [41, 42]. Два исследования выявили значительную связь между инфекцией ВПЧ и неудачами ЭКО. В италь-янском исследовании [39] частота неудачи ЭКО у женщин, инфицированных ВПЧ, составила 40 против 13,5% у неинфицированных женщин (р < 0,05). Аналогичным образом в США Spandorfer et al. выявили более высокий уровень неудачных ЭКО у женщин, инфицированных ВПЧ (76,5 против 57%; р < 0,02) [38]. Эти исследования предоставляют эпидемиологические доказательства того, что ВПЧ связан с неудачными попытками ЭКО. На данный момент неизвестно о специфическом действии определенного генотипа ВПЧ на результаты ЭКО. Этот вопрос был исследован в Японии Tanaka et al., где изучалась связь между результатами ВПЧ типа 16 и ЭКО [43]. Исследовали 192 женщины, перенесших ЭКО, и было выявлено, что 5,5% имели ВПЧ типа 16. Исследование пришло к выводу, что ВПЧ типа 16 не влияет на неудачи в ЭКО. Необходимы дальнейшие исследования в этой области для изучения влияния других типов вируса и объяснения механизмов, лежащих в основе неудач ЭКО, связанных с ВПЧ.

ВПЧ и криоконсервация

Значительно более высокая доля ВПЧ-инфицированных сперматозоидов по сравнению с контрольной группой была обнаружена в исследовании, в котором сравнивалась доля присутствия ВПЧ в сперматозоидах из криопробирок между группами пациентов с онкологическими заболеваниями и здоровыми. В исследовании Foresta et al. было высказано предположение, что, возможно, инфицированные сперматозоиды способны перекрестно заражать здоровые криопробирки и ухудшать результат методов вспомогательной репродукции, при этом подразумевается, что ВПЧ может сохранять свою целостность ДНК в условиях ультраохлаждения [44]. Было рекомендовано проводить исследование на ВПЧ во всех образцах спермы до взятия сперматозоидов, поскольку ВПЧ очень распространена в мире и фактическая частота заражения неизвестна. Кроме того, предполагается, что образцы сперматозоидов, зараженных ВПЧ, должны быть криоконсервированы в резервуарах, отличных от проб здоровых образцов, поскольку существует вероятность перекрестного заражения [44].

ВПЧ и вакцинация

В настоящее время существуют три ВПЧ-вакцины, направленные на типы ВПЧ высокого риска, которые имеются на рынке во многих странах мира для профилактики заболеваний, обусловленных ВПЧ: четырехвалентная вакцина была впервые зарегистрированав 2006 г., бивалентная вакцина — в 2007 г. и девятивалентная — в 2014 г. Все эти вакцины желательно применять, если возможно, до начала сексуальной активности, т.е. до того, когда реципиенты могут подвергнуться воздействию ВПЧ. Все три вакцины получены с использованием рекомбинантной ДНК-технологии из очищенного L1 структурного белка, который самостоятельно формирует типоспецифические пустые оболочки ВПЧ, называемые вирусоподобными частицами. Ни одна из вакцин не содержит живого биологического продукта или вирусной ДНК и поэтому не является контагиозной, вакцины не содержат ни антибиотиков, ни консервантов [45]. Вакцинация проводится в мире очень широко. По данным Совещания Global Advisory Committee по вопросам безопасности вакцин от 14 июля 2017 г. [47], в мире было назначено более 270 млн доз квадривалентной вакцины. Более 90 стран уже включили ВПЧ-вакцину в свои национальные программы иммунизации для девочек, из них 20 стран — также и для мальчиков [46]. ВПЧ-вакцины обладают исключительным профилем безопасности. Риск анафилаксии составляет < 1,7 случая на 1 млн доз вакцины. Исключен риск развития > 1 случая синдрома Гийена–Барре на 1 млн доз вакцины. Не было зарегистрировано никаких нежелательных явлений при непреднамеренном назначении ВПЧ-вакцин во время беременности. Беременности протекали при отсутствии акушерских нежелательных явлений, врожденных и структурных аномалий у плода [47]. Никакой связи вакцинации против ВПЧ с влиянием на фертильность, развитием аутоиммунных заболеваний или смерти не установлено [45]. Результаты масштабных исследований воздействия вакцин против ВПЧ показали почти 100%-ю защиту от предшествующих раку состояний шейки матки, связанных с данными генотипами вируса. В случае квадривалентной вакцины защита от остроконечных кондилом составляла 95–99% [46]. ВПЧ-вакцины обеспечивают некоторый перекрестный иммунитет в отношении типов ВПЧ, не включенных в вакцины [45]. Учитывая взаимосвязь ВПЧ-инфекции со злокачественными новообразованиями, а также изменениями фертильности, такая вакцина могла бы не только помочь уменьшить частоту заболеваемости, связанной с ВПЧ, но и послужить обоснованием использования вакцин против любых ВПЧ-связанных нарушениях в сперме в парах с идиопатическим бесплодием [24]. Кроме того, с теоретической точки зрения вакцинация против ВПЧ может предотвратить трофобластический апоптоз, вызванный ВПЧ, и самопроизвольные выкидыши, улучшая тем самым репродуктивные результаты при помощи вспомогательных технологий [24]. ВПЧ-инфекция спермы также является большой проблемой для банков — доноров спермы [48]. При отсутствии эффективных процедур промывки спермы, которые способны устранить инфекцию ВПЧ, вакцинацию мужчин можно считать возможной стратегией предотвращения ВПЧ-ассоциированных нарушений спермы у доноров [24].

Исследование Московского областного НИИ акушерства и гинекологии, включившее 440 пациенток в возрасте от 18 до 36 лет, установило, что в группе женщин, которым была проведена вакцинопрофилактика от ВПЧ, гестационные и послеродовые осложнения встречались значительно реже, чем у ВПЧ-позитивных пациенток [49]. Анализ осложнений течения беременности во всех триместрах показал статистически значимые различия в группах сравнения. Угроза прерывания беременности в I триместре у ВПЧ-положительных пациенток наблюдалась на 11,5% чаще, кольпит встречался у 40%, в отличие от вакцинированной группы (13,1%). Угроза преждевременных родов у ВПЧ-позитивных беременных наблюдалась на 15,2% чаще, чем в группе вакцинированных, преэклампсия — в 2 раза чаще, также как и обострение экстрагенитальной патологии. При оценке состояния новорожденных в группе вакцинированных женщин частота внутриутробной инфекции, перинатальное поражение ЦНС, геморрагический синдром и врожденные пороки развития встречались значительно реже, чем у ВПЧ-позитивной группы.

По данным ретроспективного исследования Lawton и соавт. в Новой Зеландии, в котором было проанализировано 35 646 женщин, выявлено, что риск преждевременных родов значимо ниже в группе вакцинированных женщин. При этом каждая дополнительная вакцина (из трех возможных) снижала риск развития преждевременных родов. Таким образом, назначение квадривалентной вакцины против ВПЧ до первой беременности на 13% снижало риск преждевременных родов [50].

Заключение

ВПЧ-инфекция оказывает значительное негативное воздействие как на женскую, так и мужскую репродуктивную систему и, следовательно, на нормальное функционирование репродуктивной функции в целом. Негативное влияние ВПЧ на фертильность определяется увеличением частоты самопроизвольных выкидышей и преждевременного разрыва околоплодных оболочек во время беременности. Более того, уменьшается количество трофобластических клеток и наблюдается аномальная трофобластическо-эндометриальная адгезия. В трофобластических клетках, трансфицированных ВПЧ ВКР, повышается уровень апоптоза. Вакцинация против ВПЧ безопасна, результаты демонстрируют не только защиту от ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин и мужчин, но и снижение гестационных осложнений, частоты преждевременных родов, а также защиту новорожденных от инфицирования. Учитывая широкое влияние вируса на здоровье человека, вакцинация женщин и мужчин будет иметь жизненно важное значение для снижения заболеваемости у будущих пациентов.

Об авторах

Владислав Иванович Краснопольский

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области

Email: it@moniiag.ru
ORCID iD: 0000-0002-6857-9130
SPIN-код: 9537-1147

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, Москва

Нина Викторовна Зароченцева

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области

Автор, ответственный за переписку.
Email: ninazar11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6155-788X
SPIN-код: 4737-5826

д.м.н., профессор РАН

Россия, 101000, Москва, ул. Покровка, д. 22a

Ксения Владиславовна Краснопольская

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области

Email: deti222@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1275-9220
SPIN-код: 1252-3811

д.м.н., чл.-корр. РАН

Россия, Москва

Юлия Николаевна Башанкаева

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области

Email: julia.bashankaeva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7844-9364
SPIN-код: 1328-2868

аспирант поликлинического отделения Московского областного НИИ акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Варвара Сергеевна Кузьмичева

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области

Email: barbarakuzmicheva@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3797-6360
SPIN-код: 1635-4913

аспирант отделения репродуктологии Московского областного НИИ акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы