Прогнозирование преждевременных родов: оценка ультразвукового исследования шейки матки и цервикально-влагалищных биомаркеров

Полный текст

Введение

Ранние, или преждевременные, роды (ПР) во всем мире являются основной причиной развития у новорожденных серьезных неонатальных заболеваний, таких как респираторный дистресс-синдром, некротизирующий энтероколит, с риском формирования инвалидности у детей и неонатальной смертности. На долю ПР при этом приходится около 70% смертей новорожденных [1].

Точное прогнозирование ПР имеет первостепенное значение, поскольку позволяет выявить женщин высокого риска, для которых могут быть рассмотрены соответствующие вмешательства с целью предотвращения развития ПР, улучшения неонатальных исходов, а также избежания ненужной госпитализации и потенциально вредных методов лечения у женщин низкого риска.

Частота преждевременных родов в мире

Каждый год приблизительно 15 млн детей во всем мире рождаются недоношенными (при соотношении > 1 при ПР на каждые 10) [2]. Более 1 млн детей ежегодно умирают из-за осложнений, связанных с ПР. Новорожденные, которые выживают, часто становятся инвалидами по физическому и психическому развитию. Это одни из данных, которые прозвучали в докладе ВОЗ «Рожденные слишком рано: Доклад о глобальных действиях в отношении преждевременных родов», опубликованном в мае 2012 г. [2].

Согласно докладу, доля ПР увеличилась за последние 20 лет почти во всех странах, рассматриваемых ВОЗ. В дополнение к размаху проблемы в докладе описываются различия в частоте ПР между разными географическими районами и странами. Более 60% ПР происходит в Африке и Южной Азии. Однако эта картина неоднородна в более северных странах мира. Достаточно вспомнить, что в США приблизительно 12% новорожденных появляются на свет преждевременно, хотя в странах с высоким уровнем дохода этот показатель составляет в среднем 9%, а в Италии — 7%. Существует также большая разница в данных о выживаемости этих детей между различными странами. Так, доля смертности детей, родившихся до 28 нед, в странах с низким и высоким уровнями дохода составляет 90 и 10% соответственно [2]. В 2005 г. в Соединенных Штатах ежегодный социально-экономический ущерб, связанный с ПР, составил по меньшей мере 26,2 млрд долл., или 51 600 долл. за каждого недоношенного [3].

Идентификация ПР

Созревание шейки матки — один из первых этапов в подготовке родовых путей к родам, и этот процесс обычно начинается за несколько недель до родов [4]. Уменьшение длины шейки матки во втором триместре является предиктором спонтанных ПР [5, 6].

Для повышения точности диагностики ПР были предложены два метода: трансвагинальная ультразвуковая оценка длины шейки матки и измерение биомаркеров в цервикально-вагинальных выделениях [6, 7].

Трансвагинальное ультразвуковое исследование шейки матки

Tрансвагинальное ультразвуковое исследование (ТУЗИ) шейки матки в оценке риска ПР является более точным, чем вагинальное пальцевое исследование шейки матки, поскольку изменения начинаются на внутренней поверхности шейки матки и прогрессируют каудально. Ультразвуковое исследование часто может обнаружить изменения в шейке матки до того, как они диагностируются при физикальном осмотре [8].

ТУЗИ шейки матки безопасно, надежно и легко воспроизводится при выполнении обученными специалистами [9]. Обучение и сертификация доступны через несколько образовательных онлайн-программ, например программу Perinatal Quality Foundation по изучению и обзору длины шейки матки (CLEAR) (URL: https://clear.perinatalquality.org/), и через Фонд фетальной медицины по оценке состояния шейки матки (URL: https://fetalmedicine.org/fmf-certification/certificates-of-competence/cervical-assessment-1).

Методика ТУЗИ хорошо описана и обеспечивает стандартизированное, воспроизводимое измерение с погрешностью всего 5–10%. Исследование проводится в течение приблизительно 5 мин, что позволяет провести оценку любого динамического укорочения [10, 11].

Основные этапы ТУЗИ:

• при обследовании мочевой пузырь должен быть пустым;
• датчик осторожно вводится в передний свод влагалища до тех пор, пока не будет визуализирована шейка матки. Изображение шейки матки должно быть увеличено до заполнения 75% картинки;
• визуализируются пустой мочевой пузырь, внутренний и наружный зевы матки, а также цервикальный канал с применением только минимального давления, необходимого для получения четкого изображения. Избыточное давление на шейку матки может искусственно увеличить кажущуюся длину шейки;
• передняя и задняя губы шейки матки имеют приблизительно одинаковую толщину. Если шейка матки асимметричная (тонкая спереди и толще кзади), то это говорит об избыточном давлении ультразвукового датчика;
• длина шейки матки представляет собой расстояние между точками, размещенными от внутреннего зева к внешнему. Если внутренний зев открыт, цервикальная длина измеряется от кончика воронки к внешнему зеву (рис. 1, 2);
• если цервикальный канал изогнут, длина шейки матки может быть измерена двумя способами: прямая линия от внутреннего до внешнего зева или как сумма двух отдельных участков, если расстояние между углом и прямой линией от внутреннего зева к внешнему зеву составляет более 5 мм;
• проводят три измерения, удовлетворяющие критериям измерения и изменяющиеся менее чем на 10%, выбирается и регистрируется наименьшее из них.

 

Рис. 1. Пример нормальной шейки матки — визуализируется внутренний и внешний зев и выполняется измерение вдоль канала шейки матки, в результате длина шейки матки — 31 мм

 

Рис. 2. Пример короткой шейки матки, ее длина — 18 мм

 

Умеренное или сильное ручное трансабдоминальное давление, прикладываемое поперек дна матки по направлению оси матки в течение 15 с, может помочь обследованию, выявляя «динамическую» шейку матки (т.е. укорочение шейки матки, которая изначально была нормальной длины). Важно выделить не менее 5 мин на общий осмотр [11].

Есть некоторые «подводные камни», которые могут привести к неправильному измерению длины шейки матки и, как правило, к переоценке данных: это чрезмерное давление на шейку матки во время исследования, что создает искусственно удлиненную шейку матки из-за пережатия передней губы и нижнего маточного сегмента.

Схватки во время осмотра могут вызвать ложное впечатление длинной шейки матки или имитировать воронкообразное раскрытие внутреннего зева с нормальной остаточной длиной шейки матки. Кроме того, до 14 нед гестации или при наличии предлежания плаценты сложнее провести различие между нижним сегментом матки и истинной шейкой матки.

В попытке найти более точные предикторы ПР некоторые авторы стремились объединить измерение шейки матки с другими маркерами, включая биологические индикаторы и цервикальную воронку. Цервикальная воронка определяется как дилатация внутреннего зева шейки матки с выпячиванием околоплодных оболочек на 5 мм и более в эндоцервикальный канал [12] (рис. 3). Наблюдаемое воронкообразное выпячивание описывается при ультразвуковом исследовании следующим образом: сначала Т-образная форма, прежде чем произойдет какое-либо расширение, затем Y-образная форма, пока сохраняется некоторая закрытая часть шейки матки; по мере удаления канал открывается почти до наружного зева и шейка матки появляется в виде V; наконец она появляется в виде U, когда расширение прогрессирует. Длина воронки часто неопределенна, потому что ориентиры, такие как плечо внутреннего зева, могут быть неразличимы.

 

Рис. 3. Пример шейки матки с воронкообразной формой (обозначена стрелкой)

 

Хотя некоторые исследования включали цервикальную воронку в качестве прогностического маркера, в целом не было доказано, что она является независимым предиктором ПР, и ее присутствие не добавляло возможности прогнозировать развитие ПР. Если воронкообразная шейка матки присутствует при нормальной остаточной длине шейки матки, то это связано с сокращением нижнего маточного сегмента и практически не имеет клинического значения [13]. Наличие осадка (гиперэхогенного вещества в околоплодных водах вблизи внутреннего зева) свидетельствует о субклинической инфекции и повышенном риске самопроизвольных ПР. Его состав неясен: это может быть сгусток крови или клеточный материал, связанный с инфекцией/воспалением [14].

Дополнительные исследования шейки матки

Недавно была оценена важность скрининга женщин с дополнительными параметрами визуализации шейки матки в качестве потенциальных предикторов развития ПР. К ним относятся такие элементы, как индекс консистенции шейки матки и маточно-цервикальный угол.

Индекс консистенции шейки матки представляет собой измерение сжимаемости шейки матки, т.е. переднезаднего диаметра (anterio-posterior, AP) шейки матки до (AP) и после (AP1) компрессии, сформулированное как (AP1/AP) × 100. Некоторые исследования выявили корреляцию между оценкой этого параметра в середине беременности и при родах. Они предполагают, что индекс консистенции шейки матки может прогнозировать развитие ПР лучше, чем просто определение длины шейки матки, или служить важным дополнением к традиционной оценке длины шейки матки [15, 16].

Угол шейки матки — это измерение угла, который расположен на пересечении линий, проведенных вдоль цервикального канала и по касательной к передней или задней стенке матки на уровне внутренней поверхности шейки матки (рис. 4, 5). Исследование, в котором участвовали 275 женщин (в том числе 34 женщины, родившие ранее 34 нед беременности), показало, что женщины, которые в итоге родили раньше срока, имели более широкий средний маточно-шейный угол в середине беременности [17].

 

Рис. 4. Пример нормального заднего угла шейки матки

 

Рис. 5. Пример аномального заднего шейного угла

 

Определение переднего шейного угла и длины шейки матки на 20–24-й нед беременности в популяции пациенток низкого риска развития ПР позволяет прогнозировать около 40% тяжелых ПР. Маточно-цервикальные углы величиной ≥ 95 и ≥ 105, выявленные во втором триместре, указывали на повышенный риск развития ПР на сроке < 37 и < 34 нед соответственно [17].

Длина шейки матки — это только морфологический показатель, шейка матки меняет свою консистенцию и структуру во время родов. До недавнего времени консистенция шейки матки оценивалась только вручную, но в 2007 г. была введена первая эластографическая визуализация шейки матки во время беременности [18].

Эластография обеспечивает способность ткани деформироваться под давлением (рис. 6). Чем мягче ткань, тем легче она меняет свою форму. Для оценки эластографии шейки матки описаны два метода: компрессионная эластография и эластография сдвиговой (поперечной) волны. Статический метод измеряет смещение тканей в ответ на ручное сжатие или физиологические движения сосудов, динамический определяет скорость распространения сдвиговой волны. Независимо от метода эластография дает информацию о внутренней жесткости зева, которую невозможно оценить вручную. Эти методы перспективны, но существуют ограничения в их технической реализации. Поэтому эластография шейки матки, которая еще не является четко идентифицированным предметом, предлагается в качестве возможной альтернативы в будущем и может быть объединена с определением длины шейки матки [19, 20].

 

Рис. 6. Эластография шейки матки — на двумерное изображение нанесены цветовая карта деформации эластографии, эластограмма с твердой (синяя) и мягкой (красная) тканью

¹ Цветной вариант изображения см. в электронной версии статьи по адресу: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1275

 

Цервикальные биомаркеры

За последние несколько лет было изучено несколько биомаркеров, связанных с растяжением/сокращением матки, децидуальным воспалением / инфекцией и активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Наиболее известные методы прогнозирования ПР основаны на определении фетального фибронектина (fetal fibronectin, fFN), фосфорилированного белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1, phIGFBP-1), и плацентарного альфа-1-микроглобулина (placental alphamicroglobulin-1, PAMG-1). Данные биомаркеры тестировались в разных клинических условиях, и в зависимости от демографических и других показателей исследуемых групп результаты существенно различались.

Фетальный фибронектин — это гликопротеин внеклеточного матрикса, находящийся на границе мать–плод и высвобождающийся за 1–2 нед до родов. Этот гликопротеин широко изучен для прогнозирования ПР как у женщин с симптомами ПР, так и без них [21]. Ложноположительные результаты теста были ассоци-ированы с половым актом, цифровым цервикальным исследованием, вагинальным кровотечением и вагинальной смазкой [21]. Уровень фетального фибронектина сам по себе или в сочетании с длиной шейки матки является предиктором ПР у женщин с появлением симптомов ПР или без них и способствует более точной диагностике ПР [22–24]. В нормальных условиях очень низкие уровни fFN обнаруживаются в цервикально-вагинальном содержимом (< 50 нг/мл) в середине беременности. Уровни более 50 нг/мл на сроке 22–27 нед беременности или после него были ассоциированы с повышенным риском развития ПР.

Качественный тест (положительный > 50 нг/мл) обладает ограниченной прогностической способностью, так как его чувствительность и положительная прогностическая ценность низки. Однако отрицательный тест на фетальный фибронектин имеет высокую прогностическую ценность вплоть до 34 нед гестации и предполагает, что ПР не начнутся в течение следующих недель. Лучшие результаты были получены при количественном определении: например, Abbot et al. проспективно оценивали прогностическую точность количественного определения фетального фибронектина для риска развития ПР у бессимптомных женщин высокого риска между 22-й и 27-й нед беременности. Исследования показали, что частота ПР на сроке меньше 34 нед беременности увеличивается с ростом концентрации фетального фибронектина; более того, порог концентрации fFN 200 нг/мл имел положительное прогностическое значение в 37,7%, специфичность — 96% и площадь под кривой — 0,78 (доверительный интервал 0,73–0,84) для прогнозирования ПР до 34 нед [21, 24, 25].

В настоящее время необходимы дальнейшие исследования, для того чтобы узнать, может ли широкое использование количественного определения фетального фибронектина в сочетании с другим методом скрининга, таким как длина шейки матки, оптимизировать исходы для женщин с риском развития ПР независимо от предшествующего анамнеза.

Белок-1, связывающий инсулиноподобный фактор роста (phIGFBP-1), по-видимому, значительно выше в выделениях из шейки матки у пациенток с ПР, поэтому он был предложен в качестве маркера для прогнозирования ПР. В сочетании с длиной шейки матки phIGFBP-1 был предложен в качестве альтернативы определению фетального фибронектина для выявления группы женщин с угрозой ПР в течение ближайших 7 дней [26, 27].

Недавний обзор показал, что плацентарный альфа-1-микроглобулин (PAMG-1) обладает высокой прогностической точностью при преждевременных родах в течение 7 дней у женщин с признаками и симптомами ПР. Положительная прогностическая ценность PAMG-1 была значительно выше, чем у тестов на выявление phIGFBP-1 и фетального фибронектина, которые использовались до сих пор из-за их высоких отрицательных прогностических значений [28, 29].

Провоспалительные цитокины и естественные антимикробные вещества в шеечно-влагалищном содержимом также были исследованы как предикторы преждевременных родов [30, 31]. Из-за прямой зависимости между концентрациями внутриамниотических и цервикальных цитокинов их анализ в цервикальном секрете может быть использован в качестве показателя внутриматочного воспаления [31]. Необходимы более масштабные исследования для оценки того, могут ли эти биомаркеры улучшить прогноз ПР и выявить случаи вторичной внутриутробной инфекции.

Оценка риска у женщин с симптомами преждевременных родов

В большинстве стран выявление ПР основано только на клинических субъективных данных. Это увеличивает риск госпитализации и финансовые затраты, а также ненужные и потенциально вредные вмешательства, такие как использование токолиза и пренатальное введение кортикостероидов [7].

Симптомы, о которых сообщают беременные женщины с подозрением на ПР, следующие: тазовая боль, вагинальные выделения, боль в спине и менструальноподобная реакция. Несколько исследований показало, что проведение трансвагинальной цервикометрии является важным предиктором оценки ПР у женщин с клиническими проявлениями ПР [32, 33]. Измерение длины шейки матки у таких женщин может выявить значительную долю тех, кто родит в течение ближайшей недели, и помочь оптимизировать их ведение [34]. Длина шейки матки менее 15 мм является предиктором родов на 34-й нед примерно в 70% случаев. И напротив, длина более 30 мм имеет благоприятный прогноз: у большинства женщин с такой длиной шейки матки ПР на 34-й нед не происходит [34]. Однако у большинства пациенток с клиническими проявлениями ПР длина шейки матки находится в пределах от 15 до 30 мм. Анализ нашего опыта оказания первой медицинской помощи при подозрении на угрожающие ПР свидетельствует, что у более 50% женщин длина шейки матки находится в пределах от 15 до 30 мм (рис. 7).

 

Рис. 7. Распределение длины шейки матки у женщин с подозрением на угрожающие преждевременные роды

 

У таких пациенток использование биомаркеров в отдельности или в дополнение к другим ультразвуковым показателям (например, заднего угла шейки матки, эластографии) имеет наибольшую прогностическую ценность (рис. 8). Согласно данным литературы, чаще всего речь идет о тесте, основанном на выявлении плацентарного альфа-1-микроглобулина [7].

 

Рис. 8. Схема симптоматического ведения женщин при преждевременных родах в зависимости от длины шейки матки

 

Оценка риска у женщин без симптомов ПР

Хороший скрининг-тест должен быть безопасным, недорогим и легко воспроизводимым, а его полезность зависит от частоты заболевания. Кроме того, чтобы быть клинически полезным, прогностический тест должен быть связан с вмешательством, которое снижает риск ПР и перинатальной смертности.

В наше время доступны три профилактических средства для предотвращения ПР, а именно прогестерон, швы на шейку матки и акушерский цервикальный пессарий.

Прогестерон

Рандомизированные клинические исследования и метаанализ данных пациентов показали, что вагинальный прогестерон значительно снижает риск ПР у женщин без клинических проявлений с короткой шейкой матки. Как следствие, женщинам без клинических проявлений ПР с сонографически короткой (≤ 25 мм) шейкой матки независимо от их акушерского анамнеза следует назначать лечение вагинальным прогестероном для профилактики ПР и неонатальной заболеваемости [35–37].

Цервикальный серкляж (наложение швов на шейку матки)

Шов на шейку матки не предотвращает развитие ПР у всех женщин с короткой шейкой матки. Тем не менее имеются данные, что в группе женщин с одноплодной беременностью и спонтанными ПР в анамнезе наложение швов на шейку матки снижает риск ПР, перинатальной заболеваемости и смертности [38, 39].

Цервикальный пессарий

Цервикальный пессарий — силиконовое устройство, которое используется для предотвращения ПР. Ведущими гипотезами, объясняющими механизм его действия, являются две: пессарий помогает удерживать цервикальный канал закрытым и пессарий изменяет наклон цервикального канала таким образом, чтобы вес беременной матки не был направлен непосредственно на область внутреннего зева.

Недавно проведенные рандомизированные исследования, изучающие профилактическое влияние установки цервикального пессария на развитие ПР у женщин без симптомов ПР при одноплодной беременности с короткой шейкой матки, дали противоречивые результаты [40, 41]. Метаанализ показал, что профилактическое применение цервикального пессария при одноплодной беременности с длиной шейки матки ≤ 25 мм на сроке от 20 до 24 нед не предотвращает ПР и не улучшает перинатальный исход [42]. Дальнейший метаанализ отдельно взятых пациентов позволит прояснить, является ли цервикальный пессарий полезным в подгруппах женщин с одноплодной беременностью с и без ПР в анамнезе или требуются другие cut-off, отличные от 25 мм [42].

Все характеристики, такие как длина шейки матки, диагностированная с помощью ТУЗИ, и биомаркеры, являются полезным скрининговым тестом для прогнозирования спонтанных ПР.

При нормальной беременности длина шейки матки не изменяется между 14-й и 28-й нед, ее длина определяется следующим образом: 15 мм — 2-й процентиль; 20 мм — 5-й процентиль; 25 мм — 10-й процентиль; 35 мм — 50-й процентиль; 45 мм — 90-й процентиль

После 28–32 нед гестации постепенное уменьшение длины шейки матки нормально [43]. Во втором триместре длина шейки матки менее 25 мм считается короткой, так как 25 мм соответствует 10-му процентилю для данного гестационного возраста [7, 43]. В одном многоцентровом проспективном исследовании (The Preterm Prediction Study) оценивалась выборка женщин низкого и высокого риска, которым требовалась дородовая консультация и/ или терапия. Известно, что длина шейки матки меньше 25 мм занимает видное место в литературе как порог значимости для прогнозирования ПР и имеет широкое клиническое применение. Однако положительная прогностическая ценность короткой шейки матки оказалась низкой при оценке в нормальной антенатальной популяции, включающей женщин с низким и высоким риском. Только 18% женщин в этом исследовании с длиной шейки матки < 25 мм родили до 35-й нед беременности [4]. В мире существуют определенные различия в отношении порогового значения, при котором следует начинать терапию женщин без клинических проявлений. В разных клинических рекомендациях используются различные пороговые значения, включая < 15 мм, < 20 мм, < 25 мм. Американская коллегия акушеров и гинекологов (The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) использует пороговое значение < 20 мм у женщин без предшествующих ПР и < 25 мм у женщин с предшествующими самопроизвольными ПР на сроке < 34 нед беременности [43, 44].

De Carvalho et al. [45] обнаружили, что длина шейки матки короче на сроке 21–24 нед у женщин с предыдущими ранними (< 37 нед) родами в анамнезе и ПР до 34 нед в эту беременность по сравнению с женщинами без анамнеза ПР. Длина шейки матки < 25 мм имела положительное прогностическое значение у 12,5% женщин без ПР в анамнезе и у 33,5% женщин с предшествующими ПР, что указывает на аддитивный эффект прошлого акушерского анамнеза.

В ряде исследований сообщалось, что укорочение длины шейки матки с течением времени связано с повышенным риском ПР. Уменьшение сонографической длины шейки матки, измеренной трансвагинально в динамике несколько раз, было предложено в качестве лучшего предиктора спонтанных ПР, чем просто однократное определение длины шейки матки [46–48].

Вопрос о том, следует ли проводить скрининг длины шейки матки всем беременным женщинам или ограничиваться теми, кто подвержен высокому риску ПР, является предметом дискуссии. Кроме того, метаанализ рандомизированных исследований 2019 г. не нашел достаточных доказательств, чтобы рекомендовать рутинный скрининг длины шейки матки всем беременным женщинам [49].

Существуют некоторые ограничения в сравнении клинических исследований: вариация порогового значения короткой шейки матки и различия в сроках проведения скринингового обследования, а также отсутствие стандартного протокола ведения женщин в зависимости от длины шейки матки. Популяционные характеристики, которые могли бы повлиять на результаты теста, включают соотношение одно- и многоплодной беременности, женщин с симптомами и без, интактных мембран и с разрывом плодных оболочек, предшествующих спонтанных родов и отсутствия предшествующих спонтанных ПР, предшествующих ПР и предшествующих операций на шейке матки. По крайней мере в одном анализе был сделан вывод о том, что у женщин без предшествующих спонтанных ПР универсальный скрининг длины шейки матки был экономически эффективным по сравнению со скринингом на основе риска и без скрининга [50, 51]. Cahill et al. [52] провели анализ принятия решения путем сравнения экономической эффективности четырех стратегий, таких как: 1) универсальный ультразвуковой скрининг всех беременных путем измерения длины шейки матки в сочетании с лечением вагинальным прогестероном; 2) ультразвуковой скрининг измерения длины шейки матки только среди женщин с повышенным риском ПР и последующее лечение вагинальным прогестероном; 3) лечение женщин высокого риска с помощью 17 альфа-гидроксипрогестерона капроат, без ультразвукового скрининга; 4) отсутствие скрининга и лечения. Универсальный ультразвуковой скрининг с терапией вагинальным прогестероном был доминирующей стратегией и привел к наибольшему снижению ПР до 34 нед. В целом экономический анализ показывает, что универсальный скрининг длины шейки матки с применением вагинального прогестерона представляется экономически эффективным ввиду значительных затрат на тяжелую неонатальную заболеваемость, связанную с ПР, по сравнению с относительно скромными затратами на ультразвуковое исследование и вагинальный прогестерон.

Мы предлагаем проводить универсальный скрининг длины шейки матки во время второго триместра, если позволяют местные ресурсы в плане квалификации, оборудования и средств.

Заключение

Ультразвуковое измерение длины шейки матки позволяет выявлять женщин из группы риска развития ПР не только при появлении симптомов, но и без типичной симптоматики и может использоваться в качестве теста первой линии. Этот ультразвуковой скрининг-тест требует соответствующей подготовки и может быть выполнен во время сканирования в середине беременности.

Не было обнаружено ни одного биомаркера или комбинации маркеров, которые были бы достаточно точными для прогнозирования ПР.

Комбинация с биохимическими и УЗИ-маркерами может улучшить идентификацию беременностей с риском ПР, но выбор наилучшего биохимического маркера еще предстоит установить.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Поисково-аналитическая работа проведена на собственные средства авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Риццо Д., Маппа И., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария А.Ю. — обзор публикаций, анализ полученных данных, написание текста статьи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Об авторах

Джузеппе Риццо

Римский Университет Тор Вергата; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Автор, ответственный за переписку.
Email: giuseppe.rizzo@uniroma2.it
ORCID iD: 0000-0002-5525-4353
Scopus Author ID: 7102724281

д.м.н., профессор

Италия, Рим; Москва

Иления Маппа

Римский Университет Тор Вергата

Email: mappa.ile@gmail.com

ассистент кафедры

Италия, Рим

Виктория Омаровна Бицадзе

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: vikabits@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8404-1042
SPIN-код: 5930-0859
Scopus Author ID: 6506003478

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2

Джамиля Хизриевна Хизроева

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: jamatotu@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0725-9686
SPIN-код: 8225-4976
Scopus Author ID: 57194547147
ResearcherId: F-8384-2017

д.м.н., профессор

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2

Александр Давидович Макацария

Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: gemostasis@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7415-4633
SPIN-код: 7538-2966
Scopus Author ID: 6602363216
https://internist.ru/lectors/detail/makatsariya-/

д.м.н., академик РАН

Россия, 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8-2

Список литературы

Дополнительные файлы