A Randomized Controlled Study of the Effectiveness of Electrophysiological Monitoring of Dexmedetomidine in Patients with Brain Damage of Various Origins

Full Text

Обоснование

Главным триггером патофизиологических расстройств и клинической патологии как острого, так и хронического критического состояний, возникающих при повреждении головного мозга и многих других клинических состояниях, является дисфункция автономной нервной системы (АНС), основной элемент которой — тоническое напряжение симпатического звена [1]. Постоянная симпато-адреналовая активация (симпатическая гиперактивность) у пациентов с последствиями черепно-мозговой травмы (ЧМТ), расстройствами мозгового кровообращения сосудистого и несосудистого генеза провоцирует дальнейшее расстройство мозгового кровообращения, вторичные воспалительные изменения ЦНС, не позволяет добиться нормализации нутритивного статуса, функции дыхания, усиливает риск развития тахиаритмий, ухудшает пропульсивную способность сердца [2, 3]. Тяжелые проявления дисфункции АНС по эпидемиологическим данным наблюдаются в различные сроки повреждения головного мозга от 62 до 92% пациентов [4–6]. В этой связи применение лекарственных препаратов, устраняющих дисфункцию АНС, формирует новое направление интенсивной терапии по коррекции и профилактике вторичных повреждений головного мозга и тяжелых общесоматических расстройств. Дексмедетомидин как центральный агонист альфа-2-рецепторов имеет доказанный как экспериментальный, так и клинический эффект по ликвидации имбаланса АНС [7–17]. В настоящее время стандартными показаниями к применению дексмедетомидина являются клинические критерии его использования для выполнения процедурной седации и ликвидации симптомов симпатической гиперактивности (ажиотация, тахикардия, гипертензия и т.п.). В то же время основными эффектами применения данного препарата являются устранение дисфункции АНС и симпатолизис. Представляются важными поиск метода объективизации показаний и подбор дозы дексмедетомидина в интенсивной терапии.

Цель исследования — улучшение клинической эффективности применения дексмедетомидина с помощью электрофизиологической навигации у пациентов с патологией головного мозга различного генеза.

Методы

Дизайн исследования

Проведено проспективное, одноцентровое, рандомизированное контролируемое исследование. Группы с и без применения дексмедетомидина сформированы на основе генерации компьютером случайных четных и нечетных чисел: выпадение четного числа на дисплее компьютера приводило к назначению дексметедомидина (первая группа), при выпадении нечетного числа дексмедетомидин не применялся (вторая группа). Использована методика онлайн-генератора случайных чисел (ГСЧ), который позволял сгенерировать число из заданного диапазона (для получения случайного числа был применен диапазон от 1 до 100). Использована сплошная выборка с формированием групп, идентичных по параметрам вариабельности ритма сердца, соответствующим симпатической гиперактивности.

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты после ЧМТ, острого нарушения мозгового кровообращения, аноксического повреждения головного мозга, осложнений нейрохирургических операций давностью от 20 до 60 сут с показателями симпатической гиперактивности по данным анализа вариабельности ритма сердца; возраст — от 18 лет.

Критерии исключения: острый период повреждения головного мозга, кардиогенный шок, постоянная форма фибрилляции предсердий.

Условия проведения

Исследование выполнено в стационаре ФГБУ «Федеральный научный клинический центр реаниматологии и реабилитологии», г. Москва.

Продолжительность исследования

Пациенты исследованы от момента поступления и на протяжении 60 сут интенсивной терапии и реабилитации. Период включения в исследование — июнь–декабрь 2019 г.

Описание медицинского вмешательства

Проведение внутривенной инфузии препарата декс-медетомидина (фирма Orion Pharma, Финляндия) основано на показателях вариабельности ритма сердца (ВРС), характерных для симпатической гиперактивности. Таргетированной задачей титрования доз дексмедетомидина служат параметры достижения нормы показателей ВРС, появление парасимпатической гиперактивности является основанием уменьшения дозировки препарата или прекращения его применения (использовались 5-минутные записи кардиоинтервалов, прибор «Полиспектр-8 ЕХ» фирмы «Нейрософт», Россия). Регистрировали следующие показатели ВРС: SI — стресс-индекс Баевского (индекс напряжения регуляторных систем — индекс напряжения), нормализованные единицы (н.е.); SDNN — среднеквадратичное отклонение R–R-кардиоинтервалов, мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R–R-кардиоинтервалов, мс; pNN50% — доля R–R-кардиоинтервалов, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, %; TP — общая мощность спектра частот, мс². Параметры ВРС регистрировали исходно до инфузии дексмедетомидина на 1–3-и, 4–5-е, 9–10-е, 15–20-е сут применения лекарственного препарата. Симпатическая гиперактивность принималась в пределах значений для SDNN < 4,54 мс; rMSSD < 2,25 мс; pNN50% < 0,109%; SI > 900 н.е.; TP < 200 мс². Целевыми показателями нормы параметров ВРС и функционального состояния АНС принималась значения для SDNN [13,31–41,4 мс]; rMSSD [5,78–42,3 мс]; pNN50% [0,110–8,1%]; SI [80–900 н.е.]; TP [200–2000 мс²]. Парасимпатическая гиперактивность принималась в пределах значений для SDNN > 41,5 мс; rMSSD > 42,4 мс; pNN50% > 8,1%; SI < 80 н.е.; TP > 2000 мс². Для верификации симпатической гиперактивности, нормы или парасимпатической гиперактивности в указанных пределах должны быть 3  из 5 параметров ВРС [7]. Регистрировали также следующие параметры ВРС: HF — спектр высоких частот, мс² и %; LF — спектр низких частот, мс² и %; LF/ HF — соотношение спектра низких и высоких частот, н.е.; VLF — спектр очень низких частот, мс² и %.

Исходы исследования

Динамика электрофизиологических показателей вариабельности ритма сердца (SI, SDNN, rMSSD, TP, pNN50%) служила навигационными характеристиками для подбора дозы на основании снижения симпатической гиперактивности при внутривенной пролонгированной инфузии дексмедетомидина.

Методы регистрации исходов

Сравнительная и динамическая оценка клинических данных и исходов лечения проведена в группах с применением дексмедетомидина и без его использования. Клинические данные оценки динамики общего состояния пациента проведены по следующим критериям:

• уровень сознания — определен по стандартным шкалам (GCS — шкала комы Глазго, шкала FOUR, шкала CRS-R (coma recovery scale-revised));
• выраженность мультиорганной дисфункции — по шкале SOFA (шкала оценки органной недостаточности);
• динамика социальной реинтеграции пациента оценивалась по шкале инвалидности DRS (the disability rating scale); наличию или отсутствию полисегментарной двусторонней пневмонии, проявлению дистресс-синдрома легких, сепсиса, септического шока, сердечной недостаточности (ХСН IIБ–III стадии по Стражеско–Василенко и III–IV функциональный класс NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), рецидивирующей инфекции мочевыводящих путей, эпизодам желудочно-кишечного кровотечения.

Изучена динамика лабораторных данных в группах с применением дексмедетомидина и без его использования: уровень гемоглобина, г/л; количество лейкоцитов, 10⁹ ед/л; тромбоцитов, 10⁹ Ед/л; сывороточного альбумина, г/л; креатинина, мкмоль/л; билирубина, ммоль/л; концентрации электролитов Na, К, Cl, Ca, ммоль/л; С-реактивного протеина, мг/л; парциальное давление кислорода в артериальной крови (PaO₂), мм рт. ст.; расчет респираторного индекса оксигенации — вычисляется по стандартной формуле PaO₂/FiO_2, усл. ед. Оценка клинических и лабораторных данных проводится на 1–3-и сут после поступления и на 30–60-е сут проведения интенсивной терапии и реабилитации.

Этическая экспертиза

Данное исследование одобрено комитетом по этике ФНКЦ РР (протокол этического комитета ФНКЦ РР № 1/19/7 от 27 мая 2019 г.).

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Размер выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных. Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы MedCalc Software, версия 18.10.2. Достоверными признавались различия при p ≤ 0,05. «Нулевая» гипотеза оценивалась с применением критериев Пирсона (χ² — «хи-квадрат»), анализа дисперсий выборок (anova-analysis of variance). Статистическая разница между группами оценена также с определением относительного риска (ОР) с расчетом 95%-го доверительного интервала (ДИ) — диапазон колебаний истинных значений в популяции; ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить определенным методом (NNT — number need treatment) в течение определенного времени, чтобы достичь благоприятного эффекта или предотвратить неблагоприятный исход у одного больного; приводится вместе с 95%-м ДИ. 

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 83 пациента (51 мужчина, 32 женщины; средний возраст — 50,38 ± 1,7 года) в период более 20 дней с последствиями: ЧМТ (n = 24; 28,9%); острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) (n = 17; 20,5%); аноксического повреждения головного мозга (n = 16; 19,3%); субарахноидального кровоизлияния (n = 23; 27,7%); нейрохирургических операций на головном мозге (n = 3; 3,6%). Краткая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1, из анализа данных которой видно, что пациенты первой и второй групп исходно сопоставимы по возрасту, полу, уровню сознания, тяжести соматической патологии, функциональному статусу, частоте зависимости от ИВЛ.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов, M ± m

Показатель	Первая группа (n = 37)	Вторая группа (n = 46)	Достоверность (отличия между первой и второй группами)
Средний возраст, годы	49,6 ± 2,3 [25–80]	51,0 ± 2,5 [20–79]	p > 0,05
Гендерное соотношение, м/ж	28/9	23/23	p > 0,05
Шкала комы Глазго, баллы	9,4 ± 0,41	9,11 ± 0,41	p > 0,05
Шкала уровня сознания Four, баллы	12,0 ± 0,51	11,47 ± 0,54	p > 0,05
CRS-R, шкала уровня сознания, баллы	7,13 ± 0,69	7,39 ± 0,78	p > 0,05
Sofa, баллы	3,18 ± 0,23	3,34 ± 0,26	p > 0,05
DRS, баллы	23,27 ± 0,5	23,1 ± 0,62	p > 0,05
Зависимость от аппарата ИВЛ, абс. (%)	15 (40,5)	21 (45,6)

Примечание. Исходные данные обследованных пациентов первой и второй групп — проведение курса интенсивной терапии и реабилитации соответственно с коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином и без коррекции.

 

Основные результаты исследования

В первой группе пациентов был проведен курс интенсивной терапии и реабилитации с коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином на основе электрофизиологической навигации по данным ВРС (n = 37; мужчины — 28, женщины — 9; средний возраст — 49,6 ± 2,3 года; с последствиями ЧМТ — 14; САК — 12; ОНМК — 6; аноксия головного мозга — 5). Во вторую группу вошли 46 пациентов, где дексмедетомидин не применялся, но у всех пациентов данной группы регистрировалась симпатическая гиперактивность по электрофизиологическим параметрам как на этапе поступления, так и при завершении курса интенсивной терапии и реабилитации (мужчины — 23, женщины — 23; средний возраст — 51 ± 2,5 года; с последствиями ЧМТ — 10; САК — 11; ОНМК — 11; аноксия головного мозга — 11; последствия нейрохирургических операций — 3).

Все пациенты первой группы по данным электрофизио-логического мониторинга ВРС имели показатели, характерные для симпатической гиперактивности (SDNN < 4,54 мс; rMSSD < 2,25 мс; pNN50% < 0,109%; SI > 900 н.е.; TP < 200 мс²). Средние значения показателей временного и спектрального анализа ВРС до начала и во время применения дексмедетомидина приведены в табл. 2.

 

Таблица 2. Динамика показателей временного и спектрального анализа международных единиц вариабельности ритма сердца при проведении курса интенсивной терапии и реабилитации с коррекцией симпатической гиперактивности внутривенной постоянной инфузией дексмедетомидина, первая группа пациентов, M ± m

Параметр ВРС	Период применения дексмедетомидина
	Исходно	1–3-й день	4–5-й день	9–10-й день	15–20-й день
SDNN, мс	7,25 ± 0,7	18,5 ± 5,1*	21,6 ± 4,2**	19,4 ± 2,2***	28,0 ± 10,6***
rMSSD, мс	5,58 ± 0,8	7,9 ± 1,9	8,81 ± 1,1*	10,8 ± 3,5*	12,5 ± 4,4**
pNN50%, %	0,19 ± 0,1	0,21 ± 0,1	0,16 ± 0,09	0,43 ± 0,2	1,22 ± 1,1
SI (стресс-индекс), н.е.	1980 ± 350	1440 ± 637	732 ± 144**	614 ± 167,3***	523 ± 183***
TP, мс2	74,6 ± 15,8	790,8 ± 490*	823 ± 343,2**	504,7 ± 114,2***	521 ± 177,1**
LF/HF, н.е.	3,06 ± 0,9	3,28 ± 0,7	2,82 ± 0,9	5,27 ± 1,96	2,9 ± 0,7
VLF, %	60,6 ± 4,4	70,5 ± 6,35	77,9 ± 4,22	68,5 ± 7,5	71,1 ± 5,12
LF, %	20,8 ± 3,5	19,7 ± 3,8	11,75 ± 2,2	17,1 ± 3,9	15,1 ± 3,9
HF, %	18,1 ± 3,9	8,9 ± 2,2	9,39 ± 3,0	13,8 ± 5,6	7,16 ± 2,03
VLF, мс2	45,7 ± 10,6	689,6 ± 474,6	774,6 ± 323*	376,3 ± 109,4**	1300,7 ± 992*
LF, мс2	18,5 ± 6,9	309,3 ± 26,5*	72,4 ± 23,3*	111,3 ± 35,2**	270,1 ± 175,5**
HF, мс2	9,8 ± 1,8	27,3 ± 10,1	32,3 ± 6,9*	68,3 ± 40,4	147,4 ± 121,2
Доза дексметедомидина мг/кг/ч	—	0,16 ± 0,01	0,23 ± 0,02	0,26 ± 0,03	0,27 ± 0,04

Примечание. SDNN — среднеквадратичное отклонение R–R-кардиоинтервалов, мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R–R-кардиоинтервалов, мс; pNN50% — доля R–R-кардиоинтервалов, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, %; SI — стрессовый индекс Баевского, н.е.; HF — спектр высоких частот, % и мс²; LF — спектр низких частот, % и мс²; LF/HF — соотношение спектра низких и высоких частот, н.е.; VLF — спектр очень низких частот, % и мс²; TP — общая мощность спектра частот (total power spectrum), мс².

* — p < 0,05; ** — p < 0,01; отличие параметра от исходного уровня (до начала применения дексмедетомидина) по t-тесту или дисперсионному анализу.

 

При симпатической гиперактивности стартовая доза дексмедетомидина составила у пациентов первой группы (с электрофизиологической навигацией) от 0,12 до 0,24 мкг/кг/ч (средняя доза — 0,16 ± 0,01; суммарно за сутки — 200 мкг/сут). После начала инфузии дексмедетомидина у пациентов проведен контроль показателей ВРС на 1–3-и сут инфузии (см. табл. 2). Значительное изменение параметров временного диапазона ВРС (увеличение SDNN и rMSSD; снижение SI) и увеличение спектра мощности частот ВРС (TP, VLF, LF, HF) на 1–3-и сут постоянной инфузии дексмедетомидина характеризуют начало снижения активности симпатической нервной системы. Значения регистрируемых параметров у большинства пациентов данной группы (у 20 пациентов из 37; 54,1%) в 1–3-и сут от начала постоянной инфузии декс-медетомидина еще остаются в диапазоне симпатической гиперактивности. Исходя из цифровых параметров ВРС доза дексмедетомидина после 3 сут от начала применения дексмедетомидина увеличена до средних значений 0,23 ± 0,02 мкг/кг/ч (от 0,12 до 0,36 мкг/кг/ч, суммарно за сутки — 337,5 ± 38,3 мкг). На 4–5-е сут по параметрам ВРС (см. табл. 2) сохранение симпатической гиперактивности наблюдалось у 19 (51,3%) пациентов, доза лекарственного препарата после 5 сут от начала применения дексмедетомидина была увеличена до средних значений 0,26 ± 0,03 мкг/кг/ч (от 0,14 до 0,42 мкг/кг/ч, суммарно за сутки — 353,8 ± 35,1 мкг). На 9–10-й день от начала инфузии дексмедетомидина симпатическая гиперактивность ликвидирована у более 50% пациентов и регистрировалась только у 7 пациентов из 37 (18,9%). Скорость инфузии после 10 сут от начала применения дексмедетомидина не изменялась и составила в среднем 0,27 ± 0,02 мкг/кг/ч (от 0,14 до 0,42 мкг/кг/ч, суммарно — 353,8 ± 35,1 мкг/сут). На 15–20-й день от начала инфузии дексмедетомидина симпатическая гиперактивность оставалась только у 5 пациентов из 37 (13,5%). Таким образом, по цифровым данным ВРС эффективная доза дексмедетомидина ЭД₅₀ составила 0,26 ± 0,03 мкг/кг/ч (суммарно за сутки — 353,8 ± 35,1 мкг) и была достигнута на 9–10-й день применения дексмедетомидина.

Динамика SI, SDNN, rMSSD, TP, pNN50% как основных маркеров временного анализа ВРС указывает на достоверное снижение симпатической гиперактивности при внутривенной пролонгированной инфузии дексмедетомидина. Очевидно, что рост SDNN, rMSSD, pNN50%, TP и снижение SI носят достоверный характер начиная 9–10-х сут применения дексмедетомидина. Данная динамика сохраняется вплоть до 15–20 сут от начала внутривенной инфузии дексмедетомидина, что указывает на устойчивый характер достижения симпатолизиса.

При анализе динамики временных и спектральных показателей ВРС во второй группе пациентов, где применение дексмедетомидина не проводилось, регистрировалась симпатическая гиперактивность по электрофизиологическим параметрам у всех пациентов как на этапе поступления, так и при завершении курса интенсивной терапии и реабилитации. Средние значения показателей временного и спектрального анализа ВРС до начала и во время применения дексмедетомидина приведены в табл. 3.

 

Таблица 3. Динамика показателей временного и спектрального анализа международных единиц вариабельности ритма сердца во второй группе пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином, M ± m

Параметр	Период исследования
	Исходно	30–60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
SDNN, мс	7,84 ± 0,42	8,54 ± 0,4
rMSSD, мс	4,26 ± 0,31	4,38 ± 0,31
pNN50%, %	0,01 ± 0,005	0
SI (стресс-индекс), н.е.	1973 ± 176,9	2038,07 ± 231,3
TP, мс2	109,56 ± 11,4	123,56 ± 10,7
LF/HF, н.е.	4,61 ± 0,86	4,38 ± 0,67
VLF, %	69,46 ± 2,28	72,53 ± 2,37
LF, %	18,5 ± 1,62	18,01 ± 1,78
HF, %	10,95 ± 1,9	8,42 ± 1,23
VLF, мс2	79,02 ± 8,9	91,99 ± 9,09
LF, мс2	21,22 ± 3,5	22,06 ± 3,52
HF, мс2	8,12 ± 1,26	9,41 ± 1,34

Примечание. SDNN — среднеквадратичное отклонение R–R-кардиоинтервалов, мс; rMSSD — среднеквадратичное отклонение разности двух смежных отсчетов R–R-кардиоинтервалов, мс; pNN50% — доля R–R-кардиоинтервалов, отличающихся от предыдущего более чем на 50 мс, %; SI — стрессовый индекс Баевского, н.е.; HF — спектр высоких частот, % и мс²; LF — спектр низких частот, % и мс²; LF/HF — соотношение спектра низких и высоких частот, н.е; VLF — спектр очень низких частот, % и мс²; TP — общая мощность спектра частот (total power spectrum), мс².

 

Достоверных отличий всех изученных параметров ВРС до и после курса интенсивной терапии и реабилитации с симпатической гиперактивностью без применения дексметедомидина не получено.

Достоверные статистические различия в первой группе пациентов (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина) до и на 30–60- е сут интенсивной терапии получены по следующим показателям: повышение уровня сознания по шкалам Four и CRS-R; уменьшение количества пациентов, находящихся на вегетативном уровне сознания; снижение уровня органной дисфункции по шкале SOFA; уменьшение зависимости пациентов от аппарата ИВЛ с восстановлением самостоятельного дыхания (табл. 4).

 

Таблица 4. Данные по шкалам уровня сознания, социальной реинтеграции (Раппопорта — DRS), Sofa, зависимость от аппарата ИВЛ первой группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином

Показатель	M ± m, абс. (% случаев)		Достоверность (отличия между показателями)
	Исходно	На 30–60 сут интенсивной терапии и реабилитации
ШКГ (шкала комы Глазго), баллы	9,4 ± 0,41	10,18 ± 0,46	p > 0,05 (p = 0,2111
Шкала уровня сознания Four, баллы	12 ± 0,51	13,8 ± 0,51	p < 0,01 (p = 0,0014)
Шкала уровня сознания, CRS-R, баллы	7,13 ± 0,69	9,83 ± 1,04	p < 0,05 (p = 0,0349)
Уровень ясного сознания	6 (16,2)	12 (32,4)	p > 0,05 (p = 0,1066)
Уровень минимального сознания	13 (35,1)	14 (37,8)	p > 0,05 (p = 0,8106)
Вегетативный уровень сознания	17 (45,9)	9 (24,3)	p < 0,05 (p = 0,05)
Кома	1 (2,7)	2 (5,4)	p > 0,05 (p = 0,8435)
Sofa, баллы	3,18 ± 0,23	2,4 ± 0,48	p > 0,05
DRS, баллы	23,27 ± 0,5	22,05 ± 0,73	p > 0,05 (p = 0,1761)
Зависимость от аппарата ИВЛ	15 (40,5)	7 (18,9)	p < 0,05 (p = 0,0434)

 

При анализе гематологических, биохимических, респираторных показателей в первой группе пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекцией симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина достоверные отличия до и на 30–60-е сут интенсивной терапии получены только по уменьшению количества лейкоцитов в крови (табл. 5).

 

Таблица 5. Некоторые гематологические, биохимические, респираторные данные первой группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации с коррекцией симпатической гиперактивности дексмедетомидином

Показатель	M ± m		Достоверность (отличия между показателями)
	Исходно	На 30–60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
Гемоглобин, г/л	103,5 ± 3,17	97,13 ± 3,18	p > 0,05
Количество лейкоцитов в крови, 109/л	9,7 ± 0,78	7,73 ± 0,49	p < 0,05
Количество тромбоцитов в крови, 109/л	348,5 ± 20,7	295,2 ± 21,5	p > 0,05
Билирубин в крови, ммоль/л	10,26 ± 0,54	9,76 ± 0,94	p > 0,05
Креатинин в крови, мкмоль/л	77,13 ± 8,18	64,74 ± 3,78	p > 0,05
Сывороточной альбумин, г/л	27,73 ± 0,89	29,4 ± 0,98	p > 0,05
Общий белок, г/л	58,39 ± 1,54	57,21 ± 1,1
С-реактивный белок крови (СРБ), мг/л	80,85 ± 10,6	67,44 ± 12,8	p > 0,05
Натрий крови, ммоль/л	136,6 ± 0,85	137 ± 1,14	p > 0,05
Калий крови, ммоль/л	3,81 ± 0,13	3,81 ± 0,13	p > 0,05
Хлор крови, ммоль/л	102,9 ± 1,15	100,6 ± 0,74	p > 0,05
pH артериальной крови	7,42 ± 0,01	7,44 ± 0,017	p > 0,05
HCO3, ммоль/л	25,8 ± 1,23	28,23 ± 1,08	p > 0,05
PаCO2 артериальной крови, мм рт. ст.	39,8 ± 1,92	37,5 ± 2,44	p > 0,05
PаO2 артериальной крови, мм рт. ст.	79,1 ± 15,6	94,6 ± 22,8	p > 0,05
Лактат артериальной крови, ммоль/л	1,38 ± 0,21	1,26 ± 0,22	p > 0,05

 

Статистические различия во второй группе пациентов (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности и без применения дексмедетомидина) до и на 30–60-е сут интенсивной терапии получены по следующим показателям: снижение уровня сознания по всем регистрируемым шкалам (шкала комы Глазго, шкалы уровня сознания Four и CRS-R); уменьшение количества пациентов на уровне минимального сознания и увеличение количества пациентов, уровень сознания которых расценивался как кома; рост органной дисфункции по шкале SOFA; отрицательная динамика социальной реинтеграции пациентов по шкале DRS; экстремально высокая зависимость пациентов от аппаратов ИВЛ, отсутствие восстановления самостоятельного дыхания (табл. 6).

 

Таблица 6. Данные по шкалам уровня сознания, социальной реинтеграции (Раппопорта – DRS), Sofa, зависимость от аппарата ИВЛ второй группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином

Показатель	M ± m, абс. (% случаев)		Достоверность (отличия между показателями)
	Исходно	На 30–60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
ШКГ (шкала комы Глазго), баллы	9,11 ± 0,41	7,23 ± 0,51	p < 0,01 (p = 0,0054)
Шкала уровня сознания Four, баллы	11,47 ± 0,54	8,60 ± 0,75	p < 0,01 (p = 0,0025)
Шкала уровня сознания CRS-R, баллы	7,39 ± 0,78	4,73 ± 0,88	p < 0,05 (p = 0,0269)
Уровень ясного сознания	5 (10,8)	4 (8,6)	p > 0,05 (p = 0,7229)
Уровень минимального сознания	17 (36,9)	8 (17,4)	p < 0,05 (p = 0,0365)
Вегетативный уровень сознания	18 (39,1)	11 (23,9)	p > 0,05 (p = 0,11865)
Кома	6 (13,0)	23 (50)	p < 0,001 (p = 0,0001)
Sofa, баллы	3,34 ± 0,26	6,8 ± 0,74	p < 0,001 (p = 0,0001)
DRS, баллы	23,1 ± 0,62	25,15 ± 0,68	p < 0,05 (p = 0,0344)
Зависимость от аппарата ИВЛ	21 (45,6)	29 (63)	p > 0,05 (p = 0,0957)

 

При анализе гематологических, биохимических, респираторных показателей во второй группе пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации, но без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином достоверные отличия до и на 30–60-е сут интенсивной терапии получены по следующим параметрам: уменьшение количества гемоглобина крови, тромбоцитов; снижение сывороточного альбумина; рост С-реактивного белка крови; рост лактата; снижение рН крови (табл. 7).

 

Таблица 7. Некоторые гематологические, биохимические, респираторные данные второй группы пациентов с проведением курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином

Показатель	M ± m		Достоверность (отличия между показателями)
	Исходно	На 30–60-е сут интенсивной терапии и реабилитации
Гемоглобин, г/л	101,27 ± 3,46	86,8 ± 3,47	p < 0,001
Количество лейкоцитов в крови, 109/л	9,84 ± 0,74	10,79 ± 1,36	p > 0,05
Количество тромбоцитов в крови, 109/л	300,5 ± 22,5	221,25 ± 32,84	p < 0,0083
Билирубин в крови, ммоль/л	10,92 ± 1,05	13,5 ± 3,43	p > 0,05
Креатинин в крови, мкмоль/л	68,47 ± 8,34	92,01 ± 16,6	p > 0,05
Сывороточной альбумин, г/л	29,63 ± 0,68	25,7 ± 0,53	p < 0,0005
Общий белок, г/л	56,6 ± 1,52	52,79 ± 1,61	p < 0,05
С реактивный белок крови (СРБ), мг/л	73,84 ± 12,4	124,44 ± 20,4	p < 0,01
Натрий крови, ммоль/л	136,58 ± 1,24	139,2 ± 1,61	p > 0,05
Калий крови, ммоль/л	3,72 ± 0,12	3,59 ± 0,15	p > 0,05
Хлор крови, ммоль/л	103,1 ± 3,2	102,5 ± 0,83	p > 0,05
pH артериальной крови	7,44 ± 0,01	7,33 ± 0,042	p < 0,0008
HCO3, ммоль/л	28,6 ± 1,23	26,33 ± 1,33	p > 0,05
PаCO2 артериальной крови, мм рт. ст.	39,58 ± 1,25	39,21 ± 1,41	p > 0,05
PаO2 артериальной крови, мм рт. ст.	76,5 ± 9,2	76,5 ± 11,4	p > 0,05
Лактат артериальной крови, ммоль/л	1,66 ± 0,27	3,7 ± 1,12	p < 0,05

 

Оценены статистически различия между первой (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина) и второй (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности и без применения декс-медетомидина) группами по следующим клиническим параметрам (табл. 8):

• частота регресса (улучшения) сознания на один и более уровень по градации «кома — вегетативный статус — минимальное сознание — ясное сознание»;
• частота появления двусторонней полисегментарной пневмонии, сепсиса, септического шока, дистресс-синдрома легких, колита, инфекции мочевыводящих путей, желудочно-кишечного кровотечения, сердечной недостаточности IIБ–III стадии по Стражеско–Василенко, III–IV функциональный класс NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации;
• трансфер пациентов из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации.

 

Таблица 8. Клинико-диагностические данные пациентов первой (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации и коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина) и второй (проведение курса интенсивной терапии и реабилитации без коррекции симпатической гиперактивности дексмедетомидином) групп

Показатель	Первая группа (n = 37)	Вторая группа (n = 46)	χ2 между первой и второй группами	Достоверность (отличия между первой и второй группами)
	Абс. (% случаев)
Регресс (улучшение) сознания на один и более уровень по градации «кома — вегетативный статус — минимальное сознание — ясное сознание»	12 (32,4)	5 (10,8)	5,8541	р < 0,05 (p = 0,0240)
Двусторонняя полисегментарная пневмония	34 (91,8)	36 (78,2)	0,2435	p > 0,05 (p = 0,74086)
Сепсис	9 (24,3)	25 (54,3)	3,3148	p > 0,05 (p = 0,06866)
Дистрес-синдром легких	5 (13,5)	19 (41,3)	7,7051	р < 0,05 (p = 0,0055)
Септический шок	5 (13,5)	19 (41,3)	7,7051	р < 0,05 (p = 0,0055)
Псевдомембранозный колит	12 (32,4)	24 (52,1)	3,2538	p > 0,05 (p = 0,07125)
Инфекция мочевыводящих путей	16 (43,2)	26 (56,5)	0,9974	p > 0,05 (p = 0,31794)
Желудочно-кишечное кровотечение	3 (8,1)	6 (13,3)	0,5167	p > 0,05 (p = 0,47227)
Сердечная недостаточность IIБ–III стадии (III–IV функциональный класс по NYHA)	7 (18,9)	18 (39,1)	6,65	р < 0,05 (р = 0,4604)
Трансфер (перевод) пациента из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации	31 (83,7)	12 (26,1)	27,3409	p < 0,001 (р =0,00001)
Летальность	4 (10,8)	25 (54,3)	17,0987	p < 0,001 (р = 0,00035)

 

Нежелательные явления

Нежелательных явлений во время проведения исследования отмечено не было.

Обсуждение

Дексмедетомидин — агонист альфа-2-адренергических рецепторов, проявляет симпатолитическое, анксиолитическое, седативное и обезболивающее действие. Кроме того, благодаря активации рецепторов α7-никотинового ацетилхолина дексмедетомидин снижает транскрипцию цитокинов и ингибирует воспаление, делая его полезным при септических состояниях [18]. Применение дексмедетомидина под контролем чувствительного индикатора функционального состояния АНС в виде электрофизиологической оценки ВРС имеет высокие перспективы точной навигации и применения оптимальной стратегии дозы данного лекарственного препарата в интенсивной терапии. Имеется ряд работ, описывающих применение дексмедетомидина именно под контролем ВРС [19–21]. Однако в данных исследованиях для параметров ВРС (LF/HF, LF) не разработаны диапазоны нормы и дисфункции АНС. В то же время разработанные и примененные в данной работе диапазоны показателей нормы, симпатической или парасимпатической гиперактивности по параметрам ВРС показали себя как надежные электрофизиологические навигационные критерии назначения, титрования дексмедетомидина в интенсивной терапии. Как показало проведенное исследование, индивидуальное, таргетированное использование дексмедетомидина позволяет существенно увеличивать эффективность интенсивной терапии пациентов с повреждениями головного мозга травматического и нетравматического генеза.

Резюме основного результата исследования

Таким образом, использование оценки эффективности применения дексмедетомидина в интенсивной терапии на основе динамического электрофизиологического контроля параметров вариабельности ритма сердца открывает перспективы совершенно нового пути ликвидации симпатической гиперактивности у пациентов с повреждениями головного мозга различного генеза и позволяет реализовать концепцию персонифицированного применения лекарственного препарата.

Обсуждение основного результата исследования

Электрофизиологические цифровые параметры ВРС — достоверные навигационные параметры контроля эффективности применения дексмедетомидина у пациентов при симпатической гиперактивности. Устранение симпатической гиперактивности при применении дексмедетомидина вызывает повышение уровня сознания, снижает частоту возникновения септического шока, дистресс-синдрома легких, увеличивает вероятность трансфера пациентов из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации и частоту восстановления адекватного самостоятельного дыхания, снижает частоту возникновения сердечной недостаточности и летальность. Электрофизиологический нейромониторинг выявления функционального состояния АНС как главного регулятора гомеостаза организма повышает эффективность применения дексмедетомидина у пациентов с повреждением головного мозга различной этиологии.

Ограничения исследования

Проведение исследования невозможно в остром периоде повреждения головного мозга ввиду противопоказаний, изложенных в Государственном реестре лекарственных средств, к применению дексмедетомидина и при постоянной форме фибрилляции предсердий из-за сложности интерпретации параметров вариабельности ритма сердца. Использование шкалы RASS (Richmond agitation-sedation scale — шкала возбуждения–седации Ричмонда) при применении дексмедетомидина для контроля глубины седации у данной когорты пациентов с низким уровнем сознания (вегетативный статус, минимальное сознание) также невозможно.

Заключение

Прослеживаются статистически значимые различия между первой и второй группами по следующим клиническим состояниям: регресс (улучшение) сознания на один и более уровень по градации «кома — вегетативный статус — минимальное сознание — ясное сознание»; увеличение частоты перевода (трансфер) пациентов из отделения интенсивной терапии в отделение нейрореабилитации при курсе коррекции симпатической гиперактивности с применением дексмедетомидина (первая группа) [ОР 0,75; 95%-й ДИ от 0,59 до 0,96; ЧБНЛ (NNT) 4,638]; достоверное уменьшение частоты наступления дистресс-синдрома легких [ОР 0,32; 95%-й ДИ от 0,13 до 0,79; ЧБНЛ (NNT) 3,598], септического шока [ОР 0,32; 95%-й ДИ от 0,13 до 0,79; ЧБНЛ (NNT) 3,598], сердечной недостаточности (IIБ–III стадии по Стражеско–Василенко, III–IV функциональный класс NYHA Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) [ОР 0,48, 95%-й ДИ от 0,22 до 1,03; ЧБНЛ (NNT) 4,948]; снижение летальности в группе пациентов с применением дексмедетомидина с 54,3 до 10,8% [ОР 0,19; 95%-й ДИ от 0,07 до 0,52; ЧБНЛ (NNT) 2,297]. ОР менее единицы при данных состояниях указывает на достоверную протективную роль дексмедетомидина.

Следовательно, применение дексмедетомидина на основе электрофизиологических параметров ВРС имеет достоверный клинический эффект.

About the authors

Yuri Y. Kiryachkov

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Author for correspondence.
Email: kirychyu@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5113-199X
SPIN-code: 2726-8833

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Marina V. Petrova

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology; The Peoples’ Friendship University of Russia

Email: mail@petrovamv.ru
ORCID iD: 0000-0003-4272-0957
SPIN-code: 9132-4190

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Bagautdin G. Muslimov

Konchalovsky Central City Clinical Hospital

Email: muslimov.bagautdin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2941-304X
SPIN-code: 4472-0245

MD

Russian Federation, Moscow

Sergey A. Bosenko

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Email: bosenich@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9447-0622
SPIN-code: 3285-5759

MD

Russian Federation, Moscow

Mikhail M. Gorlachev

Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology

Email: doc-gorlachov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-7277-5193
SPIN-code: 7203-2639

MD

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files