Features of the functional state of the pituitary-ovarian  systems in women with polycystic ovary syndrome at different periods of reproductive age

O. V. Krusko; Круско О. В.; L. F. Sholokhov; Шолохов Л. Ф.; L. V. Belenkaya; Беленькая Л. В.; M. A. Rashidova; Рашидова М. А.; I. N. Danusevich; Данусевич И. Н.; Ya. G. Nadelyaeva; Наделяева Я. Г.; L. М. Lazareva; Лазарева Л. М.; L. I. Kolesnikova; Колесникова Л. И.

doi:10.15690/vramn1251

Features of the functional state of the pituitary-ovarian systems in women with polycystic ovary syndrome at different periods of reproductive age

Authors: Krusko O.V.¹, Sholokhov L.F.¹, Belenkaya L.V.¹, Rashidova M.A.¹, Danusevich I.N.¹, Nadelyaeva Y.G.¹, Lazareva L.М.¹, Kolesnikova L.I.¹
Affiliations:
1. Scientific Centre for Family Health and Human Reproduction Problems
Issue: Vol 75, No 6 (2020)
Pages: 653-660
Section: ENDOCRINOLOGY: CURRENT ISSUES
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1251
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1251
ID: 1251

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Background. PCOS is one of the most common endocrinological pathologies in women of reproductive age, manifested by a wide range of clinical manifestations. There are many unresolved issues related to the pathogenesis, diagnosis and treatment of this pathological condition in different periods of reproductive age. Aim — the objective of the study was to identify the features of the functioning of the pituitary-ovarian system in women with PCOS at different periods of reproductive age. Methods. Study was performed in 2017–2019 at the FSPSI SCFHHRP, and involved women aged 18–45 years. The study groups included women (a group of women with PCOS and a control group) in the follicular phase from 1 to 12 days of the menstrual cycle. As a result of the survey, a group of 44 women with PCOS and a group of 56 healthy women were formed. PCOS was diagnosed according to ESHRE/ASRM criteria (Rotterdam, 2003). Next, subgroups of women in early reproductive age from 35 to 45 years were formed: a group of women with PCOS (n = 29) and a control group (n = 22). And groups of women in late reproductive age from 35 to 45 years were formed: a group of women with PCOS (n = 15) and a control group (n = 34). Conducted: questionnaire survey, general and gynecological examination, ultrasound examination of the pelvic organs, laboratory tests, statistical data analysis. Results. In women with polycystic ovary syndrome of early reproductive age (18–35 years), we detected an increase in the level of testosterone by 2 times, DHEA-S by 1.3 times, 17-OH-progesterone by 2 times, sex steroid-binding globulin by 1.4 times, in comparison with control group. The ratio of luteinizing hormone to follicle-stimulating hormone increased by 52%. In women with polycystic ovary syndrome of late reproductive age (35–45 years), we detected an increase in the level of testosterone by 1.5 times, 17-OH-progesterone by 1.9 times, luteinizing hormone by 1.4 times, sex steroid-binding globulin by 1.6 times, in comparison with control group, without any significant differences in DHEA-S. At the same time, the ratio of luteinizing hormone to follicle-stimulating hormone increased by 60%. Conclusion. The hormonal profile of women with PCOS of early and late reproductive period is characterized by series of age-related changes in the pituitary-ovarian system, which should be taken into account in preventive and therapeutic measures.

Keywords

hyperandrogenism, polycystic ovary syndrome, reproductive age

Full Text

Обоснование

Нейроэндокринная система регулирует деятельность всего организма, сохраняет его гомеостаз. Нормальная репродуктивная функция женщин является результатом сложных взаимодействий коры головного мозга, гипофиза, надпочечников и яичников. Известно, что важную роль в регулировании женской фертильности играют андрогены [1]. Патологическое состояние, которое сопровождается изменением секреции и метаболизма андрогенов в организме женщины, называется гиперандрогения (ГА) и занимает ведущее место среди гормональных нарушений. В последнее время особое внимание уделяется ГА яичникового генеза. ГА является одной из характерных патофизиологических особенностей синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), который составляет 80% от всех форм гиперандрогенных состояний [2].

СПКЯ — наиболее распространенная эндокринопатия у женщин репродуктивного возраста, затрагивающая 8–13% женщин (согласно Международному руководству по оценке и лечению синдрома поликистозных яичников, 2018) в зависимости от используемых критериев диагностики [3, 4]. За последние 10 лет во всем мире все большее число исследований оценивало распространенность СПКЯ. Проведенный исследователями метаанализ в 2017 г., оценивающий распространенность СПКЯ среди различных этнических групп, показал, что женщины из стран Ближнего Востока и чернокожие женщины более склонны к развитию СПКЯ по сравнению с азиатскими женщинами [5]. В Иране, Китае и Соединенных Штатах распространенность его составила 3; 2,2 и 4,7% соответственно [6–8]; от 5 до 10% — распространенность СПКЯ в Бразилии, Пекине, Шри-Ланке, Палестине, Греции, Соединенном Королевстве и Испании [9–11]. О более высоких показателях в 15–20% сообщили в Дании, Турции и Австралии [12–14]. По России данных о распространенности СПКЯ недостаточно, однако имеется информация о его распространенности в популяции города Москвы — 6,4% [15]. Расхождения в сообщаемых данных могут быть обусловлены небольшими размерами выборки, узкими возрастными группами, наличием других заболеваний, а также различиями в социально-экономических и региональных характеристиках, образе жизни и диагностических критериях.

Одна из актуальных проблем в акушерстве — преждевременные роды [16]. Частой причиной преждевременных родов, бесплодия, выкидыша, осложненной беременности является СПКЯ. Синдром представляет собой сложное расстройство с широким спектром клинических проявлений, которое в первую очередь характеризуется гиперандрогенизмом или гиперандрогенемией, хроническим ановуляторным циклом и поликистозной морфологией яичников [17]. Считается, что у пациенток с СПКЯ повышен риск развития ряда сопутствующих заболеваний, таких как диабет, дислипидемия, метаболический синдром, гипертония, ожирение, обструктивное апноэ во сне, расстройства психического здоровья и сердечно-сосудистые заболевания. Наряду с инсулинорезистентностью, ГА вызывает метаболические нарушения и некоторые кожные симптомы, такие как гирсутизм, акне и андрогенная алопеция [18]. Степень гиперандрогенных клинических проявлений варьирует у разных людей и зависит от различных факторов, таких как генетический полиморфизм, неправильное эпигенетическое перепрограммирование, метаболические факторы. Сложная взаимосвязь между факторами окружающей среды и аберрантной экспрессией микро-РНК была предложена в качестве эпигенетического механизма, лежащего в основе развития СПКЯ [19]. Фенотипическая гетерогенность может иллюстрировать различия в их базовой генетической и метаболической патофизиологии, включая нарушения регуляции инсулина и метаболизма липидов [20]. Помимо важного аспекта в патофизиологии СПКЯ, повышенное содержание андрогенов также играет ключевую роль в постановке диагноза СПКЯ. ГА как один из трех диагностических критериев СПКЯ может быть идентифицирована при физикальном осмотре и лабораторной оценке. Гирсутизм является наиболее часто встречающимся клиническим проявлением ГА, на его долю приходится примерно 70–80% всех случаев СПКЯ. Биохимическая оценка гиперандрогении включает оценку андрогенов лабораторными методами, повышение уровня которых указывает на наличие ГА [21]. Однако повышенный уровень андрогенов не всегда сопровождается явными клиническими проявлениями. Многие исследования показали, что только половина женщин с гирсутизмом имеет повышенный уровень андрогенных гормонов и только у трети женщин с повышенными андрогенными гормонами имеется гирсутизм. Гирсутизм — многофакторное состоянием, и андрогены играют лишь частичную роль в его возникновении. Эти данные свидетельствуют о том, что гирсутизм может быть не самым подходящим маркером для определения повышения уровня андрогенов у пациентов с СПКЯ [22].

СПКЯ в настоящее время рассматривается в контексте всей жизни женщины, начиная с подросткового периода и до менопаузы. Необходимо включать все доступные параметры для диагностики данного заболевания и его осложнений, основанных на изучении регуляторных механизмов репродуктивной функции в разные возрастные периоды. Особенно важным является детородный возраст женщины, поэтому цель исследования — установить особенности функционирования гипофизарно-яичниковой системы у женщин с СПКЯ в различные периоды репродуктивного возраста.

Методы

Дизайн исследования

В ходе одноцентрового, поперечного, наблюдательного, сплошного исследования женщин репродуктивного возраста, проходящих ежегодный профилактический медицинский осмотр на базе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека» (ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ), были сформированы четыре группы: первая — женщины раннего репродуктивного возраста (от 18 до 35 лет) с СПКЯ; вторая — женщины позднего репродуктивного возраста (от 35 до 45 лет) с СПКЯ; третья и четвертая — контрольные группы (практически здоровые женщины) соответствующих возрастов.

Критерии соответствия

Критерии включения в группы женщин с СПКЯ:

возраст от 18 до 45 лет;
наличие двух из трех критериев СПКЯ в соответствии с критериями ESHRE/ASRM (Роттердам, 2003);
подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании;
фолликулярная фаза менструального цикла.

Критерии исключения из групп женщин с СПКЯ:

гиперпролактинемия;
гипотиреоз;
текущая беременность или лактация;
удаление матки и/или придатков с двух сторон, аблация эндометрия и/или эмболизация маточных артерий;
прием гормональных препаратов.

Критерии включения в контрольные группы:

возраст от 18 до 45 лет;
подписание добровольного информированного согласия на участие в исследовании;
фолликулярная фаза менструального цикла.

Критерии исключения из контрольных групп:

текущая беременность или лактация;
удаление матки и/или придатков с двух сторон, аблация эндометрия и/или эмболизация маточных артерий;
прием гормональных препаратов;
хроническое заболевание в анамнезе.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе ФГБНУ НЦПЗСРЧ в лаборатории гинекологической эндокринологии и лаборатории физиологии и патологии эндокринной системы.

Продолжительность исследования

Период проведения исследования — с 2017 по 2019 г.

Описание медицинского вмешательства

Всем женщинам были проведены:

общий (измерение артериального давления, антропометрических параметров (рост, масса тела, объем талии, объем бедер) и стандартный гинекологический осмотры;
ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (оценивались размеры матки, наличие миоматозных узлов, их размеры, различные патологии матки, толщина эндометрия, размер яичников, размер наибольшего фолликула, количество фолликулов, морфология яичников);
анкетирование (опросник включал вопросы, целью которых было выявление факторов, влияющих на ухудшение здоровья (инфекционные заболевания, курение, злоупотребление алкоголем, неправильное питание, повышенная масса тела и т.д.), наличие жалоб, а также выявление заболеваний и хирургических вмешательств, имеющихся в анамнезе).

Диагноз СПКЯ устанавливали по современным международным диагностическим критериям ESHRE/ASRM (Роттердам, 2003) [23] на основе использования двух из трех следующих критериев: олигоановуляция, клинический и/или биохимический гиперандрогенизм и наличие поликистозных яичников по данным УЗИ.

В качестве материала для лабораторных исследований использовали сыворотку венозной крови. Забор крови для гормональных исследований осуществлялся в первую фазу с 1-го по 12-й день менструального цикла. Полученную сыворотку хранили в морозильной камере при температуре –80 °С.

Исходы исследования

Основной исход исследования. Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой системы у женщин оценивали с помощью следующих показателей: тиреотропный гормон (ТТГ), пролактин (ПРЛ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), 17-ОН-прогестерон (17-OH-Пр), глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), тестостерон (Тс).

Методы регистрации исходов

Количественное определение концентраций гормонов ТТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, 17-OH-Пр, ГСПГ проводили иммуноферментным методом с использование тест-систем «Алкор-Био» (Россия) на иммуноферментном анализаторе ELx808 (Bio Tek, США). Уровень ДГЭА-С определяли с использованием набора реагентов на иммунохимическом анализаторе Siemens Immulite 1000 (США). Концентрацию Тс определяли методом жидкостной хромато-масс-спектрометрии на жидкостном хроматографе с тройным квадрупольным масс-спектрометром LCMS-8060 (Shimadzu, Япония).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом по биомедицинской этике при ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ. Выписка из протокола № 2.1 от 24 февраля 2016 г.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. Расчет размеров выборки производился по формуле [24]

n =

Z ² P(1–P)

d ²

где n — численность выборочной совокупности; Z — статистика для 95%-го уровня достоверности (Z = 1,96); Р — величина распространенности СПКЯ, выраженная в долях (по данным литературы) [25]; d — уровень значимости.

При предположительной величине уровня распространенности СПКЯ 11,9% (или 0,119 доли) формула будет выглядеть следующим образом:

n =

1,96² × 0,119(1 – 0,119)

(0,05)²

= 162.

Следовательно, для получения репрезентативных данных в исследование необходимо было включить не менее 162 женщин репродуктивного возраста.

Методы статистического анализа данных. Ввод данных исследования и управление ими (создание отчетов, экспорт для статистического анализа в специализированный пакет прикладных программ STATISTICA 10 (StatSoft Inc., США)) осуществлялись при помощи информационной системы REDCap, которая развернута на сервере ФГБНУ НЦ ПЗСРЧ [26]. Для определения близости к нормальному закону распределения количественных признаков использовали критерий Шапиро–Уилка. Для анализа статистически значимых различий использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. Поскольку распределение данных было отличным от нормального, полученные данные в таблицах представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей (Med (LQ; UQ)). Различия между группами считались статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В результате проведенного исследования диагноз СПКЯ был поставлен 152 женщинам согласно критериям ESHRE/ASRM (Роттердам, 2003) [23]. В исследуемые группы были включены женщины, находящиеся в фолликулярной фазе с 1-го по 12-й день менструального цикла (n = 44). Далее были сформированы группы: группа женщин в раннем репродуктивном возрасте от 18 до 35 лет с СПКЯ (n = 29), группа женщин в позднем репродуктивном возрасте от 35 до 45 лет с СПКЯ (n = 15). Группу сравнения из 99 практически здоровых женщин составили 56 женщин в фолликулярной фазе, из этой группы сформированы контрольные группы раннего (от 18 до 35 лет; n = 22) и позднего (от 35 до 45 лет; n = 34). репродуктивных возрастов.

Основные результаты исследования

При сравнении женщин с СПКЯ и здоровых женщин всего репродуктивного возраста (от 18 до 45 лет) достоверных изменений содержания гормонов ТТГ, ПРЛ, ФСГ не отмечено. У женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми было установлено статистически значимое увеличение ЛГ (на 26%; р = 0,0062), соотношения ЛГ/ФСГ (на 37%; р = 0,0005), Тс (на 50%; р = 0,0001), ДГЭА-С (на 25%; р = 0,0004), 17-ОН-пр (в 2 раза; р = 0,0001) и ГСПГ (на 40%; р = 0,0001) (табл. 1).

При сравнении женщин контрольных групп раннего и позднего репродуктивных возрастов статистически значимых различий не выявлено. При сравнении групп женщин с СПКЯ раннего и позднего репродуктивного возраста наблюдалось статистически значимое повышение уровня 17-ОН (в 1,3 раза; р = 0,0322) в группе раннего репродуктивного возраста (табл. 2). Следующим этапом в исследовании была оценка гормональных показателей между женщинами с СПКЯ и здоровыми женщинами в различные периоды репродуктивного возраста.

У женщин раннего репродуктивного возраста с СПКЯ по сравнению со здоровыми было установлено статистически значимое увеличение таких андрогенов, как Тс (на 27%; р = 0,0294), ДГЭА-С (на 23%; р = 0,0323), при этом индекс свободных андрогенов (ИСА), рассчитанный по формуле (Tс/ГСПГ) × 100, статистически значимо не отличался. Выявлено достоверное увеличение соотношения ЛГ/ФСГ (на 25%; р = 0,028), что является одним из диагностических критериев заболевания. Также отмечено увеличение 17-ОН-пр (в 2,2 раза; р = 0,0001) и ГСПГ (на 38%; р = 0,0000). При оценке гормонального статуса у женщин с СПКЯ в возрасте от 18 до 35 лет изменение уровней ТТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ по отношению к контрольной группе не выявлено.

При оценке гормонального статуса у женщин с СПКЯ в возрасте от 35 до 45 лет было установлено статистически значимое увеличение содержания Тс (на 34%; р = 0,0005), ГСПГ (на 57%; р = 0,0012), ИСА статистически значимо не отличался (см. табл. 1). Достоверно повышен 17-ОН-пр (в 1,9 раза; р = 0,0006), ЛГ (на 27%; р = 0,0317) по сравнению с контрольной группой. При этом выявлено достоверное увеличение и соотношения ЛГ/ФСГ (на 75%; р = 0,0185). По сравнению с контрольной группой достоверных изменений содержания гормонов ТТГ, ПРЛ, ФСГ, ДГЭА-С не установлено (табл. 3).

Таблица 1. Сравнение гормональных показателей плазмы крови групп женщин с синдромом поликистозных яичников и контрольной всего репродуктивного возраста, Med (LQ; UQ)

Показатель	Контрольная группа	Группа с СПКЯ
ПРЛ, мЕД/л	251,5 (211,0; 402,5)	269,0 (212,5; 409,5)
ТТГ, мМ/л	1,5 (1,1; 2,2)	1,65 (1,05; 2,1)
ЛГ, мМЕ/мл	5,8 (4,0; 7,4)	7,3 (5,45; 9,6)*
ФСГ, мМЕ/мл	6,3 (5,5; 7,7)	5,95 (5,1; 6,95)
ЛГ/ФСГ	0,9 (0,5; 1,2)	1,23 (0,88; 1,61)*
17-ОН-пр, нмоль/л	2,1 (1,6; 3,0)	4,4 (3,4; 6,1)*
Тс, пг/мл	212,7 (147,78; 283,15)	319,9 (256,3; 360,29)*
ДГЭА-С, мкг/дл	158,6 (113,5; 186,5)	198,5 (158,0; 258,0)*
ГСПГ, нМ/л	57,7 (40,5; 64,9)	81,0 (68,25; 94,95)*
ИСА	1,24 (0,84; 1,74)	1,36 (0,93; 1,84)

* Достоверность различий с группой сравнения (p < 0,05).

Примечания: ПРЛ — пролактин, ТТГ — тиреотропный гормон, ЛГ — лютеинизирующий гормон, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, 17-ОН-пр — 17-ОН-прогестерон, Тс — тестостерон, ДГЭА-С — дегидроэпиандростерон-сульфат, ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны, ИСА — индекс свободных андрогенов.

Таблица 2. Сравнение гормональных показателей плазмы крови в контрольной группе и группе женщин с синдромом поликистозных яичников разных возрастных групп, Med (LQ; UQ)

Показатель	Контрольная группа		Группа с СПКЯ
Показатель	18–35 лет	35–45 лет	18–35 лет	35–45 лет
ПРЛ, мЕД/л	237,5 (198,0; 336,0)	278,5 (232,0; 418,0)	271,0 (222,0; 361,0)	249,0 (207,0; 442,0)
ТТГ, мМ/л	1,65 (0,9; 2,6)	1,5 (1,2; 2,1)	1,6 (1,1; 2,0)	1,5 (1,0; 1,8)
ЛГ, мМЕ/мл	6,05 (4,3; 8,4)	5,5 (3,8; 7,2)	7,5 (5,2; 6,9)	7,0 (5,8; 8,9)
ФСГ, мМЕ/мл	6,8 (5,8; 7,4)	5,9 (5,2; 7,8)	5,8 (5,2; 9,7)	6,3 (5,0; 7,7)
ЛГ/ФСГ	0,93 (0,67; 1,19)	0,75 (0,48; 1,28)	1,16 (0,8; 1,63)	1,31 (0,98; 1,37)
17-ОН-пр, нмоль/л	2,15 (1,8; 3,3)	1,85 (1,5; 2,9)	4,7 (3,7; 6,7)	3,6 (2,4; 4,4)*
Тс, пг/мл	241,8 (207,46; 302,67)	212,68 (146,29; 256,85)	306,6 (234,79; 380,17)	319,91 (267,6; 347,94)
ДГЭА-С, мкг/дл	178,5 (119,0; 224,0)	137,0 (109,0; 182,0)	219,0 (176,0; 264,0)	183,0 (90,2; 241,0)
ГСПГ, нМ/л	58,6 (39,6; 64,2)	57,45 (43,9; 65,6)	81,0 (69,0; 84,9)	81,0 (59,7; 131,8)
ИСА	1,4 (0,83; 2,5)	1,18 (0,85; 1,61)	1,31 (1,01; 1,94)	1,44 (0,88; 1,64)

* Достоверность различий с группой сравнения (p < 0,05).

Таблица 3. Сравнение гормональных показателей плазмы крови между контрольной группой и группой женщин с синдромом поликистозных яичников в раннем и позднем репродуктивных возрастах, Med (LQ; UQ)

Показатель	Возраст от 18 до 35 лет		Возраст от 35 до 45 лет
Показатель	Контрольная группа	Группа с СПКЯ	Контрольная группа	Группа с СПКЯ
ПРЛ, мЕД/л	237,5 (198,0; 336,0)	271,0 (222,0; 361,0)	278,5 (232,0; 418,0)	249,0 (207,0; 442,0)
ТТГ, мМ/л	1,65 (0,9; 2,6)	1,6 (1,1; 2,0)	1,5 (1,2; 2,1)	1,5 (1,0; 1,8)
ЛГ, мМЕ/мл	6,05 (4,3; 8,4)	7,5 (5,2; 6,9)	5,5 (3,8; 7,2)	7,0 (5,8; 8,9)*
ФСГ, мМЕ/мл	6,8 (5,8; 7,4)	5,8 (5,2; 9,7)	5,9 (5,2; 7,8)	6,3 (5,0; 7,7)
ЛГ/ФСГ	0,93 (0,67; 1,19)	1,16 (0,8; 1,63)*	0,75 (0,48; 1,28)	1,31 (0,98; 1,37)*
17-ОН-пр, нмоль/л	2,15 (1,8; 3,3)	4,7 (3,7; 6,7)*	1,85 (1,5; 2,9)	3,6 (2,4; 4,4)*
Тс, пг/мл	241,8 (207,46; 302,67)	306,6 (234,79; 380,17)*	212,68 (146,29; 256,85)	319,91 (267,6; 347,94)*
ДГЭА-С, мкг/дл	178,5 (119,0; 224,0)	219,0 (176,0; 264,0)*	137,0 (109,0; 182,0)	183,0 (90,2; 241,0)
ГСПГ, нМ/л	58,6 (39,6; 64,2)	81,0 (69,0; 84,9)*	57,45 (43,9; 65,6)	81,0 (59,7; 131,8)*
ИСА	1,4 (0,83; 2,5)	1,31 (1,01; 1,94)	1,18 (0,85; 1,61)	1,44 (0,88; 1,64)

* Достоверность различий с группой сравнения (p < 0,05).

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Патогенез синдрома поликистозных яичников, который является одним из наиболее распространенных эндокринных патологических состояний у женщин, несмотря на проводимые исследования, остается не до конца изученным. В частности, недостаточно данных об особенностях гормональной регуляции у женщин с СПКЯ в различных репродуктивных возрастах. Это обусловливает важность его изучения как медико-социальной проблемы

В данном исследовании установлены изменения, происходящие в системе нейроэндокринной регуляции у женщин молодого и старшего репродуктивных возрастов с синдромом поликистозных яичников, которые заключаются в повышении уровня Тс, ДГЭА-С, 17-ОН-пр, ГСПГ и увеличении соотношения ЛГ/ФСГ у женщин раннего репродуктивного возраста, а у женщин позднего репродуктивного возраста отмечалось увеличение Тс, 17-ОН-пр, ЛГ, ГСПГ и соотношения ЛГ/ФСГ относительно групп контроля.

Обсуждение основного результата исследования

Нарушение функционального состояния яичника является основным фактором гиперандрогении при СПКЯ. В результате повышается уровень ЛГ на фоне дисфункции яичников, которые становятся нечувствительны к действию ЛГ. Повышение базального уровня ЛГ — это результат нарушения функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Увеличение в крови содержания ЛГ связано с ростом секреции гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в ответ на гиперандрогению. Кроме того, гиперандрогения ухудшает способность прогестерона замедлять секрецию ГнРГ. В результате повышенные импульсы ГнРГ еще больше повышают уровень ЛГ и уменьшают ФСГ, который превращает избыток андрогена в эстрогены через активность ароматазы у нормальных женщин [27, 28]. Повышенный уровень ЛГ задерживает фолликулярные клетки и стимулирует клеточный синтез андрогенов. Следовательно, повышенная андрогенная среда в яичнике ухудшает созревание фолликулов. Этот процесс сопровождается увеличением объема яичников и образованием в них мелких фолликулярных кист [29], что особенно отчетливо проявляется в более поздний репродуктивный период. Соответственно, увеличивается коэффициент ЛГ/ФСГ и усиливается корреляция между этими гормонами, что способствует неадекватной стимуляции яичников и, как следствие, нарушению в них стероидогенеза. Такие нарушения занимают основное место в патогенезе СПКЯ, определяют степень выраженности клинических проявлений и поэтому заслуживают особого внимания. Выявленные нарушения гонадотропной функции гипофиза в виде увеличения соотношения ЛГ/ ФСГ наблюдаются на протяжении всего репродуктивного периода. Однако данный показатель не имеет отношения к диагностике СПКЯ и не является критерием постановки диагноза. Большинство исследователей рассматривают СПКЯ как эндокринное заболевание, связанное с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Известно, что большинство женщин с СПКЯ имеют инсулинорезистентность и/или ожирение. Повышенные уровни инсулина способствуют или вызывают изменения, наблюдаемые на оси гипоталамус–гипофиз–яичник, которые приводят к СПКЯ. Гиперинсулинемия увеличивает частоту секреции ГнРГ, влияет на преобладание ЛГ над ФСГ, увеличивает выработку андрогенов в яичниках, снижает созревание фолликулов и уменьшает связывание ГСПГ. Все эти факторы способствуют развитию СПКЯ [30].

Гормональный статус СПКЯ характеризуется развитием ГА. В ранний репродуктивный период у больных СПКЯ повышаются уровни гормонов Тс, 17-ОН-пр, ДГЭА-С, в поздний репродуктивный период наблюдается повышение Тс и естественное снижение ДГЭА-С, который уже статистически значимо не отличается от контрольной группы.

ДГЭА-С и 17-ОН-пр преимущественно синтезируются корой надпочечников. Повышение их содержания свидетельствует о наличии ГА надпочечникового генеза. В норме ДГЭА-С способствует нормализации гормонального фона в любом возрасте, защите нейронов головного мозга от деструктивных нарушений, замедлению процессов старения и увеличению сопротивляемости к стрессовым ситуациям [31]. Возможно, его повышение обусловлено необходимостью поддержания этих процессов на должном уровне, о чем свидетельствует и изменение ГСПГ, увеличение которого способствует улучшению эндокринных и метаболических параметров у этих женщин. Роль ГСПГ в регуляции действия половых гормонов до сих пор полностью не выяснена. Считается, что он регулирует концентрацию циркулирующих стероидных гормонов, действует как резервуар для готовых гормонов и участвует в механизмах негеномного действия стероидных гормонов [32].

Особенности регуляции, выявленные по результатам проведенного исследования, позволяют раскрыть некоторые особенности патогенеза состояний, ассоциированных с ГА, таких как сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания. Этот механизм опосредованно связан с минерало- и глюкокортикоидной активностью надпочечников посредством снижения концентрации 17-ОН-пр, продукта метаболических превращений прогестерона и 17-гидроксипрегненолона, приводящего к задержке жидкости и, соответственно, риску формирования метаболического синдрома и ГА. Выявленные нами возрастные изменения гормональных показателей у женщин с СПКЯ свидетельствуют о необходимости включения всех максимально доступных параметров для диагностики данного заболевания и его осложнений, основанных на оценке регуляторных механизмов репродуктивной функции в разные возрастные периоды.

Ограничения исследования

Ввиду того что российских данных о распространенности СПКЯ недостаточно, в исследовании для расчета размера выборки были использованы зарубежные литературные данные.

Заключение

На основании изучения центральных механизмов гонадотропной функции гипофиза и местных яичниковых факторов получены новые данные патогенеза синдрома поликистозных яичников, заключающиеся в том, что установлены особенности функционирования гипофизарно-яичниковой системы у женщин в различные периоды репродуктивного возраста, которые обусловлены не только изменениями абсолютных показателей гормонов данной системы, но и нарушением внутрисистемной регуляции как прямой, так и обратной связи между гипофизом и яичниками.

Дополнительная информация

Участие авторов. О.В. Круско — анкетирование женщин, проведение лабораторных исследований, анализ полученных результатов, написание статьи; Л.Ф. Шолохов — формирование темы исследования, анализ и обобщение полученных результатов; Л.В. Беленькая — набор клинического материала, проведение эндокринологического обследования; М.А. Рашидова — проведение лабораторных исследований; И.Н. Данусевич — набор клинического материала, проведение гинекологического осмотра, УЗИ органов малого таза; Я.Г. Наделяева — набор клинического материала, проведение гинекологического осмотра, УЗИ органов малого таза; Л.М. Лазарева — набор клинического материала, проведение гинекологического осмотра, УЗИ органов малого таза; Л.И. Колесникова — общее руководство написанием статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку рукописи, прочли и одобрили финальную версию текста перед публикацией.