Метаанализ проспективных исследований, сравнивающих результаты использования ламинопластики и ламинэктомии с инструментальной фиксацией при хирургическом лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника

Полный текст

Введение

Дегенеративные заболевания шейных сегментов позвоночника являются частой патологией опорно-двигательного аппарата, сопровождающейся выраженным болевым синдромом, неврологическим дефицитом и снижением дееспособности пациентов [1, 2]. Значимая дегенерация анатомических элементов шейного отдела позвоночника со стенозированием позвоночного канала сопряжена с развитием ишемических изменений в спинном мозге и грубой инвалидизации при несвоевременном оказании специализированной нейрохирургической помощи [3, 4].

Для лечения пациентов с патологией шейных сегментов дегенеративного генеза применяются вентральные и дорсальные декомпрессивно-стабилизирующие методики, обусловливающие значимое клиническое улучшение [5, 6]. При этом многоуровневые хирургические манипуляции ассоциируются с высоким риском развития осложнений при переднем доступе [7, 8], поэтому выбор способа оперативного лечения полисегментарных дегенеративных заболеваний шейного отдела позвоночника делается в пользу заднего доступа [9, 10]. Среди дорсальных оперативных вмешательств наиболее широко распространено использование ламинотомии с ламинопластикой (ЛП) и ламинэктомии с инструментальной фиксацией (ЛФ) [11].

В настоящее время отсутствует приоритетность в определении оптимального способа задней декомпрессии и стабилизации, a используемые хирургические методики имеют специфические преимущества и недостатки [12, 13]. Так, ЛФ позволяется уменьшить послеоперационную нестабильность и дооперационный кифоз [14, 15]. В свою очередь ЛП обеспечивает сохранение естественной биомеханики шейного отдела, целостность задних анатомических структур и физиологического лордоза [16, 17].

Недостаточная и противоречивая информация о сравнении эффективности методик ЛП и ЛФ при многоуровневых дегенеративных заболеваниях шейного отдела позвоночника, в том числе об отдаленных клинических результатах и частоте развития периоперационных осложнений, явилась побудительным моментом к проведению настоящего метаанализа.

Цель исследования — провести сравнительный анализ интраоперационных параметров, клинических результатов и осложнений ламинотомии с ламинопластикой и ламинэктомии с инструментальной фиксацией при лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела.

Методы

Стратегия поиска и отбора литературных данных

Проведен метаанализ проспективных когортных клинических исследований; поиск первоисточников осуществлен по базам данных PubMed, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), eLibrary и Сochrane Library с учетом дополнительных источников информации (оглавления журналов, учебная литература, специализированные регистры, библиографические списки из уже включенных исследований) (приложение 1), опубликованных в период до марта 2019 г., которые сравнивали результаты использования методик ЛП и ЛФ при лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника. Поиск литературных источников, отбор работ и извлечение данных осуществлены двумя исследователями в параллельном режиме. При возникновении разногласий относительно включения публикаций в метаанализ решение принималось коллегиально при участии всего авторского коллектива. Исследование выполнено в соответствии с международными рекомендациями по написанию систематических обзоров и метаанализов PRISMA [18] и AMSTAR [19].

На первом этапе проводились поиск литературных источников с использованием ключевых слов “cervical laminoplasty and fusion”, “laminoplasty versus laminectomy and fusion”, “laminoplasty versus laminectomy cervical”, “cervical laminoplasty and laminectomy fusion”, “cervical laminoplasty vs laminectomy”, “comparison laminoplasty and laminectomy and fusion” для англоязычных систем, «шейная ламинопластика», «шейная ламинэктомия», «шейная фиксация» ― для русскоязычной системы eLibrary в расширенном поиске и ручной отбор статей по названиям на соответствие критериям исследования. На втором этапе просматривали абстракты статей и исключали публикации, не соответствующие критериям исследования. На третьем этапе изучали полный текст отобранных статей на соответствие критериям включения и список литературы на наличие релевантных исследований (рис. 1). Перечень исключенных полнотекстовых статей с указанием причин исключения отражен в приложении 2.

 

Рис. 1. Стратегия поиска и отбора литературных данных для включения в метаанализ

 

Критерии соответствия

С целью сравнения эффективности двух указанных видов оперативных вмешательств определены критерии соответствия литературных источников.

Критерии включения:

1) тип исследования: проспективные клинические исследования, изучающие результаты применения методик ЛП и ЛФ при лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника и имеющейся клинико-неврологической симптоматикой, в которых деление участников на группы произведено до сбора данных или до того, как наступили исходы; протоколы исследований, сравнивающих анализируемые хирургические технологии в проспективном аспекте;

2) виды оперативных вмешательств: исследования, сравнивающие методики ЛП (по типу «открытой двери» с полным унилатеральным пропилом дужки и надпилом с контрлатеральной стороны и по типу «французской двери» с расщеплением остистого отростка высокоскоростной дрелью) и ЛФ с применением различных имплантатов (реконструкция позвоночного канала в объеме ламинэктомии с последующей фиксацией за боковые массы шейных позвонков);

3) анализируемые исходы: исследования, анализирующие результаты выполнения указанных видов оперативных вмешательств по параметрам: длительность оперативного вмешательства; уровень качества жизни пациентов, связанный с индексом ограничения движений в шейном отделе позвоночника Neck Disability Index (NDI); функциональный статус по модифицированной шкале Японской ортопедической ассоциации (Japanese Orthopedic Association, JOA); выраженность болевого синдрома в шейном отделе позвоночника по визуальной аналоговой шкале (ВАШ); развитие периоперационных осложнений; величина шейного лордоза до и после операции;

4) минимальный период послеоперационного наблюдения за пациентами 12 мес;

5) публикации на английском, китайском и русском языках.

Критерии исключения:

1) тип исследования: ретроспективные клинические исследования;

2) одноуровневые дегенеративные заболевания шейного отдела позвоночника;

3) виды оперативных вмешательств: задняя крючковая или транспедикулярная фиксация шейного отдела позвоночника;

4) конкурирующая патология позвоночника: травмы, системные заболевания, опухоли шейных позвонков;

5) катамнез послеоперационного наблюдения менее 12 мес.

Исходы исследования

Клинические послеоперационные исходы изучались через 12 или 24 мес после операции, для оценки эффективности оперативных вмешательств использовали:

• время оперативного вмешательства: указывался как промежуток времени от кожного разреза до ушивания операционной раны в минутах;
• выраженность болевых ощущений в шейном отделе позвоночника по ВАШ (от 0 до 100 мм) [20];
• уровень качества жизни пациентов, связанный с индексом ограничения движений в шейном отделе позвоночника (NDI). Изучались параметры: интенсивность боли в шее, самообслуживание (умывание, одевание и т.п.), поднятие предметов, чтение, головная боль, концентрация внимания, работоспособность, вождение, сон, отдых и досуг (свободное время) (сумма баллов от 0 до 50) [21];
• функциональный статус по модифицированной шкале JOA: движения верхних и нижних конечностей, чувствительные нарушения, нарушения мочеиспускания (сумма баллов от 0 до 17) [22];
• по шейным спондилограммам до оперативного вмешательства и в отдаленном периоде после операции в боковой проекции в нейтральном положении исследовался регионарный сагиттальный угол по методу Кобба на уровне тел C_II и C_VII позвонков, характеризующий шейный лордоз;
• частота развития и количество периоперационных осложнений: общее число неблагоприятных последствий, связанных с непосредственным выполнением операции и развившихся как в ходе оперативного вмешательства, так в раннем и отдаленном послеоперацонных периодах.

Оценка риска систематических смещений в исследованиях

Оценка риска систематических смещений в исследованиях выполнялась двумя экспертами в параллельном режиме.

Рандомизированное контролируемое испытание, включенное в метаанализ, оценено в соответствии с Кокрановским правилом по риску возникновения систематических ошибок по следующим параметрам [23]:

1) метод рандомизации;

2) сокрытие рандомизационной последовательности;

3) «ослепление» пациентов и медперсонала в процессе лечения;

4) «ослепление» лиц, оценивающих эффект вмешательства;

5) пропуски в данных об исходах;

6) представление результатов в публикации;

7) конфликт интересов.

Итоговая оценка риска систематических смещений на основании основных доменов разделена на «низкий» (А), «средний» (В) и «высокий» (С).

Для оценки методологического качества нерандомизированных проспективных когортных исследований использовалась шкала Ньюкасл−Оттава (Newcastle−Ottawa scale) [24] по следующим параметрам:

1) является ли экспонированная когорта репрезентативной?

2) каким образом была сформирована неэкспонированная когорта?

3) каким образом был установлен факт воздействия изучаемого фактора?

4) было ли подтверждено отсутствие интересующего исхода в начале исследования?

5) являются ли сравниваемые когорты сопоставимыми?

6) какой источник информации об исходах использовался?

7) была ли продолжительность наблюдения достаточной для возникновения интересующих исходов?

8) каково было выбывание пациентов?

Статистический анализ данных

Для дихотомических переменных рассчитаны относительный риск (OР) и 95% доверительный интервал (ДИ), в свою очередь для непрерывных переменных использованы стандартизированная разница средних значений (СРС) и их 95% ДИ с использованием метода Mantel−Haenszel. Оценка степени гетерогенности оценена с помощью коэффициента I². При значении коэффициента I² менее 2% исследования считались гомогенными, от 25 до 50% ― низкой степени гетерогенности, от 50 до 75% ― умеренной степени и более 75% ― высокой степени гетерогенности. При отсутствии гетерогенности использована модель фиксированного эффекта, при ее наличии более 25% применялась модель случайных эффектов. Публикационное смещение анализировалось с помощью построения воронкообразной диаграммы. Построение древовидных диаграмм выполнено с помощью программного обеспечения Review Manager 5.3 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014, Копенгаген, Дания). Статистически значимыми считались различия при ≤ 0,05.

Результаты

Поиск литературных данных

Согласно критериям соответствия, в настоящий метаанализ вошли 6 проспективных клинических исследований, из которых одно являлось рандомизированным контролируемым испытанием [25−30]. Таким образом, для анализа были доступны результаты хирургического лечения 493 пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника. Минимальный катамнез составил 12 мес. Общая характеристика исследований, включенных в данный метаанализ, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Общая характеристика исследований, включенных в метаанализ

Исследование	Год	Страна	Тип исследования	Количество пациентов		Средний возраст, лет		Пол (мужчины/ женщины)		Средняя длительность операции, мин		Средний объем кровопотери, мл		Число симптоматичных осложнений за весь период наблюдения, %		Период послеоперационного наблюдения, мес
				ЛП	ЛФ	ЛП	ЛФ	ЛП	ЛФ	ЛП	ЛФ	ЛП	ЛФ	ЛП	ЛФ
Bai ZF [25]	2015	Китай	ПКИ	32	32	51,04	50,18	24/8	21/11	н/д	н/д	н/д	н/д	6,25	3,125	12
Chen G [26]	2016	Китай	ПКИ	34	33	63,8	61,2	19/15	13/10	115,8	136,9	207,6	336,5	11,76	27,27	12
Fehlings MG [27]	2017	США	ПКИ	100	166	60,68	61,36	67/33	113/53	139,44	215,66	н/д	н/д	21	28,31	24
Lee CH [28]	2016	Корея	ПКИ	21	21	54,2	63,7	15/6	19/3	н/д	н/д	н/д	н/д	9,52	4,76	24
Manzano GR [29]	2012	США	РКИ	9	7	61	55	5/4	2/5	180	210	405,0	500,0	0	14,28	12
Yuan W [30]	2015	Китай	ПКИ	20	18	59	62	14/6	11/7	н/д	н/д	н/д	н/д	20	33,33	12

Примечание. ПКИ ― проспективное когортное исследование, РКИ ― рандомизированное контролируемое испытание, ЛП ― ламинопластика, ЛФ ― ламинэктомия с фиксацией; н/д ― нет данных.

 

Оценка публикационного смещения

Оценка публикационного смещения проведена визуально с помощью построения воронкообразной диаграммы для каждого изучаемого параметра (рис. 2). Учитывая наличие асимметричности относительно оси центральной тенденции по всем изучаемым показателям, малого количества включенных исследований, имеющих различный дизайн, невозможно однозначно судить о наличии публикационного смещения в рассматриваемом случае.

 

Рис. 2. Воронкообразные диаграммы для длительности оперативного вмешательства (а); выраженности болевого синдрома в шейном отделе позвоночника по ВАШ (б); уровня качества жизни пациентов, связанного с индексом ограничения движений в шейном отделе позвоночника по NDI (в); уровня качества жизни пациентов, связанного с функциональным статусом по JOA (г); величины шейного лордоза до операции (д); величины шейного лордоза после операции (е); частоты периоперационных осложнений (ж)

Примечание. ВАШ ― визуальная аналоговая шкала, NDI (Neck Disability Index) ― индекс ограничения движений в шейном отделе позвоночника, JOA (Japanese Orthopedic Association) ― модифицированная шкала Японской ортопедической ассоциации.

 

Результаты оценки рисков систематических смещений

Результаты оценки рисков систематических смещений публикаций, включенных в настоящий метаанализ, представлены в табл. 2, 3. При анализе исследований двумя экспертами установлено, что рандомизированное контролируемое испытание имеет высокий риск систематических ошибок, а пять проспективных когортных исследований ― средний риск систематических ошибок. Таким образом, оценка методологического качества анализируемых клинических исследований показала высокую потенциальную вероятность систематических смещений при интерпретации результатов метаанализа.

 

Таблица 2. Оценки уровня риска систематических ошибок, выставленные двумя экспертами для рандомизированного контролируемого испытания, включенного в метаанализ

Исследование

Метод рандомизации

Сокрытие рандомизационной последовательности

«Ослепление» пациентов и медперсонала в процессе лечения

«Ослепление» лиц, оценивающих эффект вмешательства

Пропуски в данных об исходах

Представление результатов в публикации

Конфликт интересов

Итоговая оценка

Э1

Э2

Э1

Э2

Э1

Э2

Э1

Э2

Э1

Э2

Э1

Э2

Э1

Э2

Э1

Э2

Manzano GR, 2012 [29]

0

0

1

1

2

2

2

2

1

1

0

0

0

0

C

C

Примечание. Э1 ― эксперт 1, Э2 ― эксперт 2, С ― высокий риск систематических ошибок.

 

Таблица 3. Оценка уровней риска систематических ошибок для нерандомизированных клинических исследований, включенных в метаанализ

Исследование	В № 1		В № 2		В № 3		В № 4		В № 5		В № 6		В № 7		В № 8		Итоговая оценка
	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2	Э1	Э2
Bai ZF [25]	1	1	1	1	0	0	1	1	1	1	0	0	1	1	1	1	6	6
Chen G [26]	1	1	1	1	0	0	1	1	1	1	0	0	1	1	0	1	5	6
Fehlings MG [27]	1	1	1	1	1	1	0	0	2	2	0	0	1	1	1	1	7	7
Lee CH [28]	1	1	1	1	0	0	1	1	1	1	0	0	1	1	0	1	5	6
Yuan W [30]	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	0	0	1	1	1	1	7	7
Каппа, 95% ДИ	1,000 (1,000; 1,000)		1,000 (1,000; 1,000)		1,000 (1,000; 1,000)		1,000 (1,000; 1,000)		1,000 (1,000; 1,000)		1,000 (1,000; 1,000)		1,000 (1,000; 1,000)		0,600 (0,146; 1,000)		0,938 (0,852; 1,000)
Качественная оценка согласия	Отличное		Отличное		Отличное		Отличное		Отличное		Отличное		Отличное		Умеренное		Отличное

Примечание. Э1 ― эксперт 1, Э2 ― эксперт 2.

 

Длительность оперативного вмешательства

Сведения о длительности оперативного вмешательства с использованием ЛП и ЛФ шейного отдела позвоночника представлены в 2 проспективных когортных исследованиях [26, 27]. Отмечена статистически значимо меньшая продолжительность операции в группе ЛП (СРС = -1,17; 95% ДИ -1,40…-0,93; р < 0,00001; I² = 0%; рис. 3). Среднее значение длительности оперативного вмешательства в группе ЛП составило 127,6 мин, в группе ЛФ ― 176,3 мин.

 

Рис. 3. Древовидная диаграмма длительности оперативного вмешательства (мин)

Примечание. Mean ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Weight ― вес, Total ― общее количество пациентов, Std. Mean Difference ― стандартизированная разница средних значений, Fixed ― модель фиксированного эффекта, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Выраженность болевого синдрома по ВАШ в шейном отделе позвоночника

Информация о выраженности болевого синдрома по ВАШ в шейном отделе позвоночника представлена в 2 исследованиях: через 12 мес [25] и 24 мес [28]. Отмечен сопоставимый уровень болевого синдрома по ВАШ в шейном отделе позвоночника в группе ЛФ по сравнению с ЛП (СРС = 0,57; 95% ДИ 0,00−1,14; р = 0,05; I² = 51%; рис. 4). Средние параметры выраженности болевого синдрома по ВАШ в шейном отделе позвоночника в группе ЛП составили 2,0 см, в группе ЛФ ― 1,4 см.

 

Рис. 4. Древовидная диаграмма выраженности болевого синдрома в шейном отделе позвоночника по ВАШ через 12 мес [25] и 24 мес [28]

Примечание. Mean ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Weight ― вес, Total ― общее количество пациентов, Std. Mean Difference ― стандартизированная разница средних значений, Random ― модель случайных эффектов, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Уровень качества жизни по NDI

В двух исследованиях, включенных в данный метаанализ, представлена информация об уровне качества жизни пациентов по NDI через 24 мес после операции [27, 28]. Верифицированы высокие значения показателя NDI в отдаленном периоде как в группе ЛП, так и в группе ЛФ без статистически значимой разницы между группами (СРС = 0,04; 95% ДИ -0,92−1,00; р = 0,94; I² = 88%; рис. 5). Средний уровень качества жизни по NDI в группе ЛП составил 11,6 баллов, в группе ЛФ ― 12,1 баллов.

 

Рис. 5. Древовидная диаграмма качества жизни пациентов, связанного с индексом ограничения движений в шейном отделе позвоночника, по NDI через 24 мес [27, 28]

Примечание. Mean ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Weight ― вес, Total ― общее количество пациентов, Std. Mean Difference ― стандартизированная разница средних значений, Random ― модель случайных эффектов, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Функциональный статус по JOA

В двух анализируемых публикациях указаны сведения о функциональном статусе по модифицированной шкале JOA через 12 мес после операции [25, 29]. Метаанализ результатов указанных исследований показал отсутствие статистически значимых различий по уровню JOA между группами ЛП и ЛФ (СРС = -0,03; 95% ДИ -1,19−1,13; р = 0,96; I² = 76%; рис. 6). Средний уровень функционального статуса по JOA в группе ЛП составил 13,5 баллов, в группе ЛФ ― 13,9 баллов.

 

Рис. 6. Древовидная диаграмма качества жизни пациентов, связанного с функциональным статусом по JOA через 12 мес [25, 29]

Примечание. Mean ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Weight ― вес, Total ― общее количество пациентов, Std. Mean Difference ― стандартизированная разница средних значений, Random ― модель случайных эффектов, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Оценка величины шейного лордоза

Изучение величины шейного лордоза по боковым рентгенограммам в нейтральном положении до операции произведено в 2 исследованиях [25, 28] и в 3 исследованиях после операции через 12 мес [25, 29] и 24 мес [28]. Проведенный метаанализ выявил отсутствие статистически значимых различий между группами ЛП и ЛФ по предоперационным (СРС = 0,15; 95% ДИ -0,23−0,53; р = 0,44; I² = 0%; рис. 7) и послеоперационным (СРС = -0,35; 95% ДИ -0,85−0,15; р = 0,17; I² = 42%; рис. 8) рентгенологическим данным.

 

Рис. 7. Древовидная диаграмма величины шейного лордоза по предоперационным рентгенограммам

Примечание. Mean ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Weight ― вес, Total ― общее количество пациентов, Std. Mean Difference ― стандартизированная разница средних значений, Fixed ― модель фиксированного эффекта, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Рис. 8. Древовидная диаграмма величины шейного лордоза по послеоперационным рентгенограммам через 12 мес [25, 29] и 24 мес [28]

Примечание. Mean ― среднее значение, SD ― стандартное отклонение, Weight ― вес, Total ― общее количество пациентов, Std. Mean Difference ― стандартизированная разница средних значений, Random ― модель случайных эффектов, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Периоперационные осложнения

Информация о частоте встречаемости периоперационных осложнений у пациентов, которым выполнялись ЛП и ЛФ, представлена во всех исследованиях, включенных в настоящий метаанализ: в течение 12 мес [25, 29, 30] и 24 мес [26−28] послеоперационного периода наблюдения. Выявлено сопоставимое количество периоперационных осложнений между группами ЛП и ЛФ (СРС = 0,71; 95% ДИ 0,45−1,12; р = 0,14; I² = 28%; рис. 9). Среднее количество периоперационных осложнений в группе ЛП составило 37 (17,2%), в группе ЛФ ― 66 (23,9%).

 

Рис. 9. Древовидная диаграмма частоты периоперационных осложнений в течение 12 мес [25, 29, 30] и 24 мес [26−28] послеоперационного периода наблюдения

Примечание. Events ― количество случаев, Total ― общее количество пациентов, Weight ― вес, Risk Ratio ― относительный риск; M-H ― критерий Мантеля−Хензеля, Random ― модель случайных эффектов, 95% CI ― 95%-й доверительный интервал.

 

Обсуждение

Охват проведенного метаанализа

При поиске специализированной литературы в различных базах данных выявлено нескольких метаанализов [2, 4, 31−36] и систематических обзоров [10, 37−40], сравнивающих эффективность использования ЛП и ЛФ в хирургическом лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника.

В этих литературных источниках представлены результаты ретроспективных наблюдений [31, 32, 37] или смешанных клинических серий с меньшим числом проспективных исследований по сравнению с ретроспективными [2, 4, 10, 33−36, 38, 39]. Кроме этого, в двух публикациях включены в качественный анализ хирургические методики, не имеющие отношения к ЛП и ЛФ [4, 36], а также представлены ошибочные данные о принадлежности изучаемых публикаций к проспективным исследованиям, в том числе рандомизированным [2, 4, 35, 36]. В указанных метаанализах и систематических обзорах отличается периодика поиска литературных источников от проведенного исследования, ограниченная меньшим временным промежутком ― октябрь 2018 г. [36], 1 ноября 2017 г. [2], январь 2016 г. [4], 17 июля 2015 г. [10], январь 2007 − январь 2017 гг. [31], январь 2007 − ноябрь 2016 гг. [32], 5 октября 2012 г. [37], январь 1966 − июнь 2013 гг. [39], 1950 − июль 2013 гг. [33], без указания времени литературного поиска [34], ноябрь 2015 г. [35], 1995−2009 гг. [40]. Кроме этого, в публикациях зачастую оценивались не все сведения, включенные в настоящий метаанализ: параметры хирургических вмешательств [2, 4, 34], клинические характеристики [2, 4, 10, 33, 34, 37, 39, 40], инструментальные данные [2, 4, 10, 33], характер осложнений [2, 4, 10, 31, 32, 34, 35, 37, 39] и экономическая эффективность [39]. Также имеется литературный обзор об отличной от классических ЛП и ЛФ хирургической технологии, заключающейся в комбинации ЛП по типу открытой двери и двухсторонней задней инструментальной фиксации [40].

В проведенном анализе использовано рандомизированное контролируемое испытание G. Manzano [29], ранее включенное в метаанализы других групп авторов [4, 33, 34, 36, 39]. При изучении методологического качества исследования установлен высокий общий риск систематических смещений, свидетельствущий о недостаточной объективности полученных результатов. Проведенный нами поиск литературы не выявил других рандомизированных исследований, удовлетворяющих критериям включения. Новым в проведенном метаанализе является включение данных только проспективных исследований, сочетание которых ранее не встречалось. Отобранные проспективные когортные исследования в опубликованных ранее метаанализах не сочетались друг с другом в большинстве случаев и зачастую изучались в совокупности с ретроспективными. Так, в метаанализы L. Ma и соавт. [2] включено только два проспективных исследования [25, 28], K. Phan и соавт. [4] ― три [28−30], T. Wang и соавт. [31] ― одно [25], T. Wang и соавт. [32] ― одно [28], F. Liu и соавт. [34] ― два [28, 29], L. Lao и соавт. [39] ― два [29, 30]. При изучении методологического качества включенных в анализ нерандомизированных клинических исследований выявлен средний и высокий риск систематических ошибок, что может являться потенциальным источником систематических смещений при интерпретации результатов метаанализа.

Нами отмечено, что в опубликованных метаанализах [2, 4, 35, 36] некоторые исследования, включенные в качественный анализ, ошибочно были отнесены к проспективным, что не было допущено нами в проведенном исследовании. Изменения методологии, в отличие от ранее проведенных метаанализов L. Ma и соавт. [2], T. Chen и соавт. [6], X. Yuan и соавт. [36], позволили выявить преимущества ЛП перед ЛФ по времени оперативного вмешательства и меньший уровень болевого синдрома в шейном отделе позвоночника по ВАШ после ЛФ в сравнении с ЛП. Остальные исследуемые показатели ― функциональный статус по NDI и JOA, а также количество периоперационных осложнений при использовании методик ЛП и ЛФ ― являлись сопоставимыми. В этом результаты нашего исследования подтверждают результаты ранее проведенных метаанализов. Более подробное обсуждение полученных данных представлено ниже.

Длительность операции

В метаанализе F. Liu и соавт. [34] установлена меньшая продолжительность оперативного вмешательства при использовании методики ЛП. Такие же данные получены в метаанализе L. Ma и соавт. [2]. Нами выявлена статистически значимо меньшая продолжительность оперативного вмешательства в группе ЛП по сравнению с ЛФ в среднем на 48,66 мин (27,6%).

Уровень болевого синдрома

Уровень болевого синдрома в шейном отделе позвоночника по ВАШ в случае полноценной декомпрессии спинного мозга и его корешков напрямую взаимосвязан с интраоперационной травмой паравертебральных тканей. В метаанализе K. Phan и соавт. [4] установлены сопоставимые показатели отдаленного уровня болевого синдрома по ВАШ в шейном отделе позвоночника. Такие же данные получены L. Ma и соавт. [2] и X. Yuan и соавт. [36]. При этом в проспективном исследовании L. Yang и соавт. [11] указывают на меньший уровень болевого синдрома после ЛП в сравнении с ЛФ, связанный с отсутствием необходимости в широкой диссекции паравертебральных мышц и резекции задних опорных элементов в группе ЛП. Согласно результатам настоящего метаанализа, статистически значимых различий в интенсивности болевого синдрома по ВАШ не выявлено.

Результаты NDI и JOA

Оценки хирургического лечения по NDI и JOA являются объективным показателем неврологического улучшения. По результатам метаанализа L. Ma и соавт. [2], не зарегистрировано статистической разницы в функциональных исходах после операции, что подтверждает эффективную декомпрессию невральных структур в обеих методиках. Схожие данные получены в метаанализах K. Phan и соавт. [4], F. Liu и соавт. [34] и Х. Yuan и соавт. [36]. При этом в мультицентровом проспективном исследовании M. Fehlings и соавт. [27] отмечен лучший функциональный статус по ODI и JOA в группе ЛП. Это может быть обусловлено различной травматичностью хирургических методик и связанным с этим более продолжительным восстановительным периодом после операции в группе ЛФ. В нашем исследовании статистически значимой разницы в функциональном статусе по NDI и JOA не зарегистрировано.

Оценка величины шейного лордоза

Одной из целей дорсальных декомпрессивно-стабилизирующих вмешательств на шейном уровне является восстановление физиологических пространственных взаимоотношений в сегментах позвоночника. По результатам метаанализа L. Ma с соавт. [2] установлено отсутствие значимых различий по дооперационной конфигурации шейного отдела позвоночника между группами ЛП и ЛФ, но при этом после ЛФ отмечены лучшие показатели величины шейного лордоза после операции. При этом в исследовании F. Liu с соавт. [34] указывается на отсутствие статистической разницы в значениях шейного лордоза после операции ЛП и ЛФ. По нашим данным, методики ЛП и ЛФ при исследовании до и послеоперационных рентгенологических результатов конфигурации шейного отдела позвоночника являются сопоставимыми.

Периоперационные осложнения

По данным метаанализов K. Phan и соавт. [4] и Х. Yuan и соавт. [36] установлена бо́льшая частота развития периоперационных осложнений в группе ЛФ по сравнению с ЛП. При этом в метаанализе F. Liu с соавт. [34] отмечена сопоставимая частота встречаемости паралича C5 спинно-мозгового корешка и аксиальной боли в шее. В данном исследовании проанализировано общее число развития периоперационных осложнений, установлено сопоставимое количество верифицированных осложнений в группе ЛП и ЛФ.

Интерпретация результатов метаанализа

В проведенном исследовании выявлены преимущества ЛП перед ЛФ только в длительности операции, что, наиболее вероятно, обусловлено техническими особенностями анализируемых хирургических вмешательств.

Анализ клинических и инструментальных пораметров указывает на сопоставимую эффективность операций ЛП и ЛФ при лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника. Так, при изучении выраженности послеоперационного болевого синдрома в шейном отделе позвоночника по ВАШ отмечен сопоставимый ее уровень после ЛФ и ЛП, что свидетельствует о схожей травматичности хирургических доступов. Сопоставимость параметров функционального статуса по NDI и JOA, а также частоте развития периоперационных осложнений указывает на то, что обе хирургические методики благоприятно влияют на быстрое функциональное восстановление и полноценную социально-бытовую реабилитацию пациентов. Схожие рентгенологические результаты исследования конфигурации шейного отдела позвоночника в динамике после ЛП и ЛФ характеризуют эффективное поддержание цервикального лордоза без кифотизации шейных сегментов при использовании обеих хирургических методик. При этом, учитывая выявленную в данном метаанализе высокую гетерогенность анализируемых групп, необходимо проведение дальнейших исследований с изучением клинико-инструментальных результатов более однородных серий пациентов.

Анализ литературных данных применения методик ЛП и ЛФ

В настоящее время не существует единого стандарта хирургической тактики при лечении пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника, так как ни одна технология оперативного вмешательства не является идеальной [14]. Необходимым условием для формирования благоприятного клинического исхода является малотравматичное, безопасное и эффективное устранение неврологических проявлений при декомпрессии невральных структур, а также стабилизация без значительного ограничения естественной биомеханики шейных сегментов [17]. Кроме этого, обязательно следует учитывать опыт хирурга, продолжительность заболевания, физическое состояние пациента, выраженность неврологического дефицита и сагиттальный профиль позвоночника [10]. В связи с этим необходим детальный предоперационный клинико-инструментальный скрининг для выбора оптимального способа хирургического лечения, направленного на улучшение отдаленных клинических исходов.

Считается, что дорсальные декомпрессивно-стабилизирующие вмешательства за счет разрушения задних костных и мышечных элементов способствуют некоторой кифотизации шейного отдела с развитием вторичной компрессии структур позвоночного канала и дисбаланса позвоночника в целом [2]. Установлено, что методика ЛФ позволяет в значительной степени обеспечить сохранение шейного лордоза после операции по сравнению с ЛП [6, 10, 13], в связи с чем конфигурацию шейного отдела позвоночника следует считать определяющим критерием при выборе способа хирургического вмешательства [4].

Кроме этого, каждая хирургическая технология имеет специфические преимущества и недостатки, которые необходимо учитывать при выборе способа хирургической коррекции у пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника. Многие исследователи отмечают следующие преимущества ЛП: относительно простая техника операции, безопасность манипуляций для невральных структур, сохранение объема физиологических движений. Недостатками способа ЛП являются неполноценная декомпрессия спинного мозга, риски кифотизации и сегментарной нестабильности, частый паралич C5 спинно-мозгового корешка [5, 7, 11, 17]. Другие авторы отмечают следующие преимущества технологии ЛФ: эффективное устранение компрессии содержимого позвоночного канала и низкий риск кифотической деформации. При этом недостатками считают возможную рубцовую деформацию спинного мозга окружающими тканями после операции, потерю сегментарной подвижности и развитие синдрома смежного уровня, а также частый паралич C5 спинно-мозгового корешка [6, 12, 14, 16].

При этом, несмотря на бо́льшую травматичность заднего оперативного доступа к костным структурам при проведении ЛФ в сравнении с ЛП (при ЛФ требуется большая диссекция паравертебральных мышц), отдаленные клинические результаты являются сопоставимыми [2, 4, 34, 36], что, возможно, обусловлено отбором пациентов.

Ограничения исследования

Проведенное исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, в метаанализ отобраны пациенты с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника без учета наличия или отсутствия цервикальной миелопатии, а также степени ее выраженности. Во-вторых, большинство включенных в метаанализ исследований имели непродолжительный период наблюдения (12−24 мес), что не позволяет оценить долгосрочную эффективность анализируемых вмешательств. В-третьих, выявлено только одно рандомизированное контролируемое испытание, удовлетворяющее критериям включения в анализ, в котором зарегистрирован высокий общий риск систематических смещений, что указывает на низкое качество самого исследования и возможную недостаточную объективность полученных результатов. В-четвертых, нерандомизированные клинические исследования, включенные в метаанализ, имели средний и высокий риск систематических ошибок, что указывает на низкое методологическое качество представленной информации. В-пятых, не во всех включенных исследованиях оценивались анализируемые признаки, которые были использованы для сравнительного анализа. В-шестых, из-за малого количества исследований не учитывалась разница в сроках наблюдения 12 и 24 мес, а также степень влияния катамнеза на клинико-инструментальный результат. В-седьмых, отсутствие данных инструментальных исследований пациентов (ультразвуковое исследование сосудов шеи и головного мозга, магнитно-резонансная и мультиспиральная компьютерная томография шейного отела позвоночника, электронейромиография верхних и нижних конечностей) не позволило объективизировать степень влияния анатомических и функциональных изменений на полученный клинический результат с учетом разной хирургической технологии.

Заключение

Проведенный метаанализ показал, что методика ламинотомии с ламинопластикой технически проста и может быть выполнена за меньшее время в сравнении с ламинэктомией с инструментальной фиксацией. При этом отмечены сопоставимые показатели шейного лордоза после операции, послеоперационного уровня болевого синдрома, функционального статуса по NDI и JOA, риска развития периоперационных осложнений. Результаты получены при анализе данных одного рандромизированного контролируемого исследования с высоким риском систематических ошибок и пяти проспективных когортных исследований со средним и высоким рисками систематических ошибок, что указывает на значимую потенциальную вероятность систематических смещений при интерпретации результатов метаанализа.

Необходимо выполнение новых проспективных клинических исследований с низкими рисками возникновения систематических ошибок и длительным послеоперационным наблюдением за пациентами, оперированных обеими методиками, а также с меньшим уровнем гетерогенности между группами хирургических вмешательств у пациентов с многоуровневыми дегенеративными заболеваниями шейного отдела позвоночника.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проведено на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: В.А. Бывальцев ― разработка концепции и дизайна исследования, анализ полученных данных, редактирование; А.А. Калинин ― анализ полученных данных, статистическая обработка данных, подготовка текста; М.А. Алиев, В.В. Шепелев, Б.Р. Юсупов, Б.М. Аглаков ― анализ полученных данных, статистическая обработка данных. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Приложения:

 

Приложение 1. Результаты поиска по ключевым словам в электронных базах данных, выполненного 23 марта 2019 г.

База данных	Термины MeSH ― для зарубежных баз данных, ключевые слова ― для русскоязычной	Количество выявленных источников на дату запроса
PubMed	Cervical laminoplasty and fusion	463
	Laminoplasty versus laminectomy and fusion	52
	Laminoplasty versus laminectomy cervical	65
	Cervical laminoplasty and laminectomy fusion	283
	Cervical laminoplasty vs laminectomy	47
	Comparison laminoplasty and laminectomy and fusion	41
Cochrane Library	Cervical laminoplasty and fusion	41
	Laminoplasty versus laminectomy and fusion	7
	Laminoplasty versus laminectomy cervical	8
	Cervical laminoplasty and laminectomy fusion	22
	Cervical laminoplasty vs laminectomy	7
	Comparison laminoplasty and laminectomy and fusion	7
eLibrary	Шейная ламинопластика	12
	Шейная ламинэктомия	7
	Шейная фиксация	238
CNKI	Cervical laminoplasty	40
	Laminectomy and fusion	5
	Cervical laminoplasty and laminectomy fusion	0
	Cervical laminoplasty vs laminectomy	0
	Comparison laminoplasty and laminectomy and fusion	0

 

Приложение 2. Перечень исключенных полнотекстовых статей с указанием причин исключения

№	Метаданные статьи	Причина исключения из исследования
№	Метаданные статьи	Причина исключения из исследования
1	Adogwa O, Huang K, Hazzard M, et al. Outcomes after cervical laminectomy with instrumented fusion versus expansile laminoplasty: a propensity matched study of 3185 patients. J Clin Neurosci. 2015;22(3):549-553. doi: 10.1016/j.jocn.2014.10.00	Не представлены необходимые данные для анализа
2	Ajiboye RM, Zoller SD, Ashana AA, et al. Regression of disc-osteophyte complexes following laminoplasty versus laminectomy with fusion for cervical spondylotic myelopathy. Int J Spine Surg. 2017;11:17. doi: 10.14444/4017	Ретроспективный характер исследования
3	Ashana AO, Ajiboye RM, Sheppard WL, et al. Cervical paraspinal muscle atrophy rates following laminoplasty and laminectomy with fusion for cervical spondylotic myelopathy. World Neurosurg. 2017;107:445-450. doi: 10.1016/j.wneu.2017.07.173	Не представлены необходимые данные для анализа
4	Blizzard DJ, Caputo AM, Sheets CZ, et al. Laminoplasty versus laminectomy with fusion for the treatment of spondylotic cervical myelopathy: short-term follow-up. Eur Spine J. 2017;26(1):85-93. doi: 10.1007/s00586-016-4746-3	Ретроспективный характер исследования
5	Brasil AV, Fruett da Costa PR, Vial AD, et al. Cervicothoracic lordosis can influence outcome after posterior cervical spine surgery. Open Orthop J. 2018;12(1):91-98. doi: 10.2174/1874325001812010091	Не представлены необходимые данные для анализа
6	Chen Y, Liu X, Chen D, et al. Surgical strategy for ossification of the posterior longitudinal ligament in the cervical spine. Orthopedics. 2012;35(8):e1231-e1237. doi: 10.3928/01477447-20120725-25	Ретроспективный характер исследования
7	Denis DJ, Niu T, Champagne PO, Lu DC. Laminoplasty for cervical spinal cord stimulator implantation in patients with cervical spondylosis and fusion: a technical note. Ochsner J. 2019;19(1):38-42. doi: 10.31486/toj.18.0096	Операция не соответствует критериям включения
8	Du W, Wang L, Shen Y, et al. Long-term impacts of different posterior operations on curvature, neurological recovery and axial symptoms for multilevel cervical degenerative myelopathy. Eur Spine J. 2013;22(7):1594-1602. doi: 10.1007/s00586-013-2741-5	Ретроспективный характер исследования
9	Duan Y, Zhang H, Min SX, et al. Posterior cervical fixation following laminectomy: a stress analysis of three techniques. Eur Spine J. 2011;20(9):1552-1559. doi: 10.1007/s00586-011-1711-z	Не представлены необходимые данные для анализа
10	Hardman J, Graf O, Kouloumberis PE, et al. Clinical and functional outcomes of laminoplasty and laminectomy. Neurol Res. 2010;32(4):416-420. doi: 10.1179/174313209X459084	Ретроспективный характер исследования
11	Hashiguchi A, Kanchiku T, Nishida N, Taguchi T. Biomechanical study of cervical posterior decompression. Asian Spine J. 2018;12(3):391-397. doi: 10.4184/asj.2018.12.3.391	Не представлены необходимые данные для анализа
12	Heller JG, Edwards CC, Murakami H, Rodts GE. Laminoplasty versus laminectomy and fusion for multilevel cervical myelopathy: an independent matched cohort analysis. Spine (Phila Pa 1976). 2001;26(12):1330-1336	Ретроспективный характер исследования
13	Highsmith JM, Dhall SS, Haid RW Jr, et al. Treatment of cervical stenotic myelopathy: a cost and outcome comparison of laminoplasty versus laminectomy and lateral mass fusion. J Neurosurg Spine. 2011;14(5):619-625. doi: 10.3171/2011.1.SPINE10206	Ретроспективный характер исследования
14	Hu K. Comparison of effectiveness with laminoplasty versus laminectomy and fusion for cervical stenosis. J Clin Res. 2011;28:541-543	Ретроспективный характер исследования
15	Kaminsky SB, Clark CR, Traynelis VC. Operative treatment of cervical spondylotic myelopathy and radiculopathy. A comparison of laminectomy and laminoplasty at five year average follow-up. Iowa Orthop J. 2004;24:95-105.	Не представлены необходимые данные для анализа
16	Lau D, Winkler EA, Than KD, et al. Laminoplasty versus laminectomy with posterior spinal fusion for multilevel cervical spondylotic myelopathy: influence of cervical alignment on outcomes. J Neurosurg Spine. 2017;27(5):508-517. doi: 10.3171/2017.4.SPINE16831	Ретроспективный характер исследования
17	Lee GW, Cho CW, Shin JH, Ahn MW. Which technique is better option for C3 segment in multilevel open-door laminoplasty of the cervical spine: laminectomy versus laminoplasty. Spine (Phila Pa 1976). 2017;42(14):E833-E840. doi: 10.1097/BRS.0000000000001974	Ретроспективный характер исследования
18	Liu X, Chen Y, Yang H, et al. Expansive open-door laminoplasty versus laminectomy and instrumented fusion for cases with cervical ossification of the posterior longitudinal ligament and straight lordosis. Eur Spine J. 2017;26(4):1173-1180. doi: 10.1007/s00586-016-4912-7	Ретроспективный характер исследования
19	Miao J, Shen Y, Wang LF, et al. Long-term influence of three cervical posterior operative methods for multilevel cervical spondylotic myelopathy: a retrospective study of cervical curvature and clinical outcomes. Orthop J China. 2012;20:978-981	Ретроспективный характер исследования
20	Nurboja B, Kachramanoglou C, Choi D. Cervical laminectomy vs laminoplasty: is there a difference in outcome and postoperative pain? Neurosurgery. 2012;70(4):965-970; discussion 970. doi: 10.1227/NEU.0b013e31823cf16b	Ретроспективный характер исследования
21	Ren DJ, Li F, Zhang ZC, et al. Comparison of functional and radiological outcomes between two posterior approaches in the treatment of multilevel cervical spondylotic myelopathy. Chin Med J. 2015;128:2054-2058	Ретроспективный характер исследования
22	Shiraishi T, Fukuda K, Yato Y, et al. Results of skip laminectomy-minimum 2-year follow-up study compared with open-door laminoplasty. Spine (Phila Pa 1976). 2003;28(24):2667-2672.	Операция не соответствует критериям включения
23	Sivaraman A, Bhadra AK, Altaf F, et al. Skip laminectomy and laminoplasty for cervical spondylotic myelopathy: a prospective study of clinical and radiologic outcomes. Spinal Disord Tech. 2010;23(2):96-100. doi: 10.1097/BSD.0b013e318198c92a	Не представлены необходимые данные для анализа
24	Stančić M, Stančić I, Barl P, Pašalić I. Scarcity of implants has partially replaced cervical spondylotic myelopathy decompression and instrumented fusion with implant-less expansile cervical laminoplasty: poverty teaches all the arts. World Neurosurg. 2017;97:267-278. doi: 10.1016/j.wneu.2016.09.103	Ретроспективный характер исследования
25	Takemitsu M, Cheung KM, Wong YW, et al. C5 nerve root palsy after cervical laminoplasty and posterior fusion with instrumentation. J Spinal Disord Tech. 2008;21(4):267-272. doi: 10.1097/BSD.0b013e31812f6f54	Операция не соответствует критериям включения
26	Varthi AG, Basques BA, Bohl DD, et al. Perioperative outcomes after cervical laminoplasty versus posterior decompression and fusion: analysis of 779 patients in the ACS-NSQIP database. Clin Spine Surg. 2016;29(5):E226-E232. doi: 10.1097/BSD.0000000000000183	Ретроспективный характер исследования
27	Warren DT, Ricart-Hoffiz PA, Andres TM, et al. Retrospective cost analysis of cervical laminectomy and fusion versus cervical laminoplasty in the treatment of cervical spondylotic myelopathy. Int J Spine Surg. 2013;7:e72-e80. doi: 10.1016/j.ijsp.2013.04.001	Ретроспективный характер исследования
28	Woods BI, Hohl J, Lee J, et al. Laminoplasty versus laminectomy and fusion for multilevel cervical spondylotic myelopathy. Clin Orthop Relat Res. 2011;469(3):688-695. doi: 10.1007/s11999-010-1653-5	Ретроспективный характер исследования
29	Yamanaka K, Tachibana T, Moriyama T, et al. C5 palsy after cervical laminoplasty with instrumented posterior fusion. J Neurosurg Spine. 2014;20(1):1-4. doi: 10.3171/2013.9.SPINE12952	Ретроспективный характер исследования
30	Yang L, Gu Y, Shi J, et al. Modified plate-only open-door laminoplasty versus laminectomy and fusion for the treatment of cervical stenotic myelopathy. Orthopedics. 2013;36(1):e79-e87. doi: 10.3928/01477447-20121217-23	Ретроспективный характер исследования
31	Yeh KT, Lee RP, Chen IH, et al. Laminoplasty with adjunct anterior short segment fusion for multilevel cervical myelopathy associated with local kyphosis. J Chin Med Assoc. 2015;78(6):364-369. doi: 10.1016/j.jcma.2015.03.009	Ретроспективный характер исследования
32	Yukawa Y, Kato F, Ito K, et al. Laminoplasty and skip laminectomy for cervical compressive myelopathy: range of motion, postoperative neck pain, and surgical outcomes in a randomized prospective study. Spine (Phila Pa 1976). 2007;32(18):1980-1985	Операция не соответствует критериям включения
33	Zeng H. Comparison of effectiveness with laminoplasty versus laminectomy and fusion for cervical stenosis. Guide China Med. 2014;12:240-241	Не представлены необходимые данные для анализа

Об авторах

Вадим Анатольевич Бывальцев

Иркутский государственный медицинский университет; Иркутский научный центр хирургии и травматологии; Иркутская государственная академия последипломного образования

Автор, ответственный за переписку.
Email: byval75vadim@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4349-7101
SPIN-код: 5996-6477

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой нейрохирургии и инновационной медицины; главный нейрохирург ОАО «РЖД», руководитель центра нейрохирургии НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Иркутск-Пассажирский» ОАО «РЖД»; заместитель директора по международной и инновационной деятельности; профессор кафедры травматологии, ортопедии и нейрохирургии 

Россия, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д.1; 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции; 664049, Иркутск, Иркутская обл., д.1; ул. Юбилейный микрорайон, 100к4

Андрей Андреевич Калинин

Иркутский государственный медицинский университет; Иркутский научный центр хирургии и травматологии

Email: andrei_doc_v@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9039-9147
SPIN-код: 9707-8291

к.м.н., доцент

Россия, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д.1; 664003, г. Иркутск, ул. Борцов Революции

Марат Амангелдиевич Алиев

Иркутский государственный медицинский университет

Email: a.marat.a0903@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7676-1127

к.м.н., докторант кафедры

Россия, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д.1

Валерий Владимирович Шепелев

Иркутский государственный медицинский университет

Email: shepelev.dok@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5135-8115

к.м.н., докторант кафедры

Россия, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д.1

Бобур Рузбаевич Юсупов

Иркутский государственный медицинский университет

Email: yusupov_babur@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9175-6871

аспирант кафедры

Казахстан, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д.1

Бахыт Мейрамханович Аглаков

Иркутский государственный медицинский университет

Email: aglakov_jan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5458-0184

аспирант кафедры

Казахстан, 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, д.1

Список литературы

Дополнительные файлы