Плацебо-контролируемое исследование влияния ксенона на эмоции и частоту альфа-осцилляций у человека

Полный текст

Обоснование

Трансляционная медицина трансформирует фундаментальные исследовательские достижения медицинской биологии в практические технологии и методы. Направление настоящего трансляционного исследования ― оценка возможности применения благородного газа Xe для оптимизации нарушенных механизмов регуляции эмоций у человека в клинике аффективных психопатологических состояний. Медицинский газ Xe, принадлежащий к семейству благородных (инертных) газов, оказался эффективным не только для анестезии, но и в решении клинических задач нейропротекции. Согласно данным недавних исследований, субанестетические дозы Xe (в концентрации 25−50%) оказывают надежные нейропротективные эффекты при гипоксии новорожденных, инфаркте миокарда, нейровоспалении, мозговой дисфункции в результате инсульта, превенции последствий окклюзии средней мозговой артерии [1]. Механизмы нейропротективных свойств Xe основаны на ограничениях выброса нейромедиаторов, а также блокаде глутаматных NMDA-рецепторов (N-methyl-D-aspartate receptor). Важным аспектом нейропротективного действия Xe являются его более выраженные эффекты в коре по сравнению с подкорковыми образованиями ввиду различий в васкуляризации, а также плотности NMDA-рецепторов в данных образованиях в пользу коры [1].

Патологическое снижение аффекта и вызванное эксайтотоксичностью повреждение нейронов как следствие гиперактивации NMDA-рецепторов являются одними из патогенетических механизмов развития депрессии, особенно ее резистентных форм, и сопутствующих нейродегенеративных изменений [2]. Способность Хе в субанестетических дозах осуществлять частичную фармакологическую блокаду NMDA-рецепторов [1], а также усиливать положительные и уменьшать отрицательные эмоциональные переживания [3−6] дает основание рассматривать его в качестве потенциального антидепрессанта.

В качестве объективного нейрофизиологического показателя, способного адекватно предсказывать ожидаемый антидепрессантный эффект Xe, мы выбрали индивидуальную частоту альфа-ритма электроэнцефалограммы (ЭЭГ) (individual alpha peak frequency, iAPF). Концептуально предполагается, что величина iAPF отражает уровень готовности нейрональных сетей к когнитивной деятельности [7, 8]. Некоторые авторы рассматривают iAPF даже в качестве маркера, отражающего общие когнитивные способности или фактор «g» интеллекта [7, 9]. По данным повторных исследований одних и тех же индивидов в возрасте 18−38 лет, iAPF является относительно устойчивым во времени показателем [10]. В более широком контексте iAPF в настоящее время рассматривается в качестве нейрофизиологического эндофенотипа [11], индицирующего способность к эффективной когнитивной и креативной деятельности [12], а также регуляции эмоций [8, 9, 11]. В литературе существуют единичные сообщения о достоверной ассоциации величины iAPF ЭЭГ с балансом активности мотивационных систем: низких значений iAPF ― с преобладанием активности системы избегания/обороны и отрицательных эмоций, высоких ― с преобладанием активности системы приближения/положительного подкрепления и положительных эмоций [13−15].

Таким образом, с учетом изложенного выше, частичный блокатор NMDA-рецепторов Xe, изменяя реактивность глутаматергических нейронов и ассоциированных с ними специализированных нейрональных сетей мотивационных систем и регуляции аффекта, может оказывать модулирующее влияние на фоновый эмоциональный статус испытуемого. Главная рабочая гипотеза состояла в том, что способность Xe к усилению положительных эмоций будет варьировать в связи с индивидуальными особенностями нейрофизиологического эндофенотипа альфа-активности ЭЭГ ― iAPF.

Цель исследования ― психофизиологический анализ эмоциональной структуры и возможной нейрофизиологической основы тимолептического (т.е. потенциально антидепрессантного) действия блокатора NMDA-рецепторов инертного газа ксенон в субанестетических дозах у здоровых добровольцев.

Методы

Дизайн исследования

Настоящее слепое перекрестное (crossover design) плацебоконтролируемое одноцентровое исследование носило пилотный характер, и было предназначено для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов определения трансляционного потенциала Хе, используемого в терапии больных с расстройствами аффективного спектра. В данном перекрестном исследовании каждый испытуемый получил ингаляцию обеих газовых смесей ― содержащей и не содержащей Хе ― в случайной последовательности, т.е. испытуемые распределялись рандомизированно (согласно таблице случайных чисел, сгенерированной в программе SPSS) для получения в первую очередь газовой смеси с Хе или плацебо. Интервал между визитами составлял 2 нед.

Условия проведения

Исследование проводилось на базе ГБУ «НИИ физиологии и фундаментальной медицины» г. Новосибирска.

Продолжительность исследования

Регистрация психометрических и ЭЭГ данных проводилась в течение 5 мес 2015 г.

Описание процедуры

Для активного воздействия использовалась смесь газов, содержащая Xe (25% Хе/30% О₂/45% N₂), а для условия плацебо газовая смесь состояла только из азота и кислорода (70% N₂/30% О₂). Как видно из представленных составов газовых смесей, часть объема вдыхаемой смеси была заменена на Хе в активном условии и на азот в условии плацебо. С целью исключения влияния кислорода на получаемые эффекты при воздействии активной газовой смеси с Хе и плацебо в обеих смесях концентрация кислорода была одинаковой и составляла 30%. Выбор субанестетической концентрации Хе 25% в нашей работе был основан на результатах модельных исследований насыщения этим газом тканей головного мозга [16], собственных данных предварительных наблюдений, а также единичных публикаций [1] о возможной индукции эффектов положительной эмоциональной активации при этой концентрации.

Во время сеанса в активном условии у каждого испытуемого концентрация Xe увеличивалась в течение 4−5 мин до 25% и удерживалась на данном уровне в течение 5 мин. По окончании этого периода в течение 6 мин выполнялась десатурация Xe. В соответствии с этой же схемой выполнялась ингаляция газовой смеси без Xe (плацебо). Газовая смесь подавалась через стандартную лицевую маску, соединенную трубкой с аппаратом для анестезии. Оборудование было оснащено специальным датчиком, позволяющим измерять концентрации вдыхаемого и выдыхаемого газов. Общее потребление газа составляло 4−8 л/мин. Одновременно у каждого испытуемого выполнялась регистрация многоканальной ЭЭГ до, во время и через 10 мин после прекращения ингаляции газовой смеси. До и после процедуры ингаляции испытуемые заполняли шкалы оценки субъективного эмоционального состояния (рис. 1).

 

Рис. 1. Процедура исследования

Примечание. Хе ― ксенон, «маска+/маска-» ― наложение/снятие анестезиологической маски; ЭЭГ ― электроэнцефалограмма, ЗГ/ОГ ― условия закрытых и открытых глаз.

 

Исходы исследования

Основной исход исследования: интенсивность переживания дискретных эмоций ― удивление, радость, счастье, блаженство, восторг, страх, тревога, отвращение, грусть, гнев до и после ингаляции Хе и плацебо.

Дополнительные исходы исследования: реактивность аффективного профиля на вдыхание газовой смеси (Δэмоция, баллы), индивидуальная частота альфа-пика (iAPF) ЭЭГ до и после ингаляции газов, реактивность iAPF на вдыхание газовой смеси (ΔiAPF, Гц), характеризующие дополнительные ожидаемые результаты исследования, позволяющие оценить нейрофизиологические эффекты Хе.

Методы регистрации исходов

Оценка аффективного профиля. Для оценки интенсивности переживания эмоций использовалась принятая в современной психофизиологии технология зрительных аналоговых шкал [17] с полюсами от «совсем нет» до «очень сильно». Оценивались эмоции удивление, радость, счастье, блаженство, восторг, страх, тревога, отвращение, грусть, гнев. Реактивность аффективного профиля на вдыхание газовой смеси (Δэмоций, баллы) рассчитывалась по формуле:

ΔЭ = Интенсивность переживания дискретной эмоции после ингаляции – – Интенсивность переживания дискретной эмоции до ингаляции.

Регистрация и анализ ЭЭГ. Регистрация ЭЭГ (62 канала, 0,08−40 Гц, частота дискретизации 1000 Гц) производилась монополярно с использованием программы BrainProduct Acquisition 1.1 и усилителя QuickAmp (BrainProducts GmBh, Munich, Германия) через модифицированный 64-канальный шлем со встроенными Ag/AgCl электродами (QuickCap, NeuroSoft, Inc., Charlotte, NC, США). Сопротивление электродов во время записи не превышало 5 kΏ, был использован усредненный референт. Анализ данных производился в среде Matlab, EEGLAB Toolbox. К данным ЭЭГ применялся FIR-фильтр с 1−30 Гц. В каждом из периодов до и после ингаляций ЭЭГ регистрировалась по 30 сек дважды в условиях закрытых и открытых глаз (ЗГ и ОГ). Коррекция артефактов производилась с использованием анализа независимых компонент (ICA) методом Infomax. Затем в каждом условии для закрытых глаз выделялись по две эпохи по 8 сек с перекрытием 50%, в условиях открытых глазах выделялись эпохи только первых 8 сек после закрывания глаз.

Определение индивидуальной частоты альфа-пика (iAPF). Для расчета индивидуальной частоты максимального альфа пика (iAPF) использовались данные, полученные в POz. В случаях двух спектральных пиков приблизительно с одной магнитудой использовалась процедура сглаживания, основанная на стратегии «shift and multiply» с коэффициентом 5. Реактивность iAPF на вдыхание газовой смеси (ΔiAPF, Гц) рассчитывалась по формуле:

ΔiAPF = iAPF после ингаляции –

– iAPF до ингаляции.

Этическая экспертиза

Протокол исследования и информированное согласие участников одобрены Комитетом по биомедицинской этике Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины» (Протокол № 5 от 26 мая 2015).

Статистический анализ

Статистический анализ проводился с помощью лицензионной программы SPSS, v. 24 (IBM, США). Для индивидуальных значений зрительно-аналоговых шкал аффективного профиля проводился 3-факторный дисперсионный анализ (ANOVA) с факторами ГАЗ/2/ (Xe, плацебо) × ВРЕМЯ/2/ (до, после ингаляции) × ЭМОЦИЯ/10/ (Удивление, Радость, Счастье, Блаженство, Восторг, Страх, Тревога, Отвращение, Грусть, Гнев). Индивидуальные показатели iAPF подвергали 2-факторному ANOVA c факторами ГАЗ/2/ (Xe, N) × ВРЕМЯ/2/ (до, после ингаляции). Показатели реактивности ЭЭГ (∆iAPF) и эмоциональной активации (∆Э) анализировали с помощью однофакторного ANOVA по фактору ГАЗ (2: Хе и плацебо). Для контроля нарушений сферичности модели ANOVA применялась поправка Гринхауза−Гейсера, анализ частных различий в получаемых эффектах факторов и их взаимодействий в общих ANOVA проводили с помощью раздельных ANOVA, плановых и множественных сравнений. Эффект размера выборки рассчитывался при помощи “partial eta square” (η²). С целью обнаружения значимых сопряжений (при p < 0,05) между изменением эмоционального профиля и показателей ЭЭГ в ответ на ингаляцию Xe выполнялся корреляционный анализ Пирсона (r). Для оценки предиктивных свойств фоновых значений iAPF, а также показателей ее сдвига (ΔiAPF) на индикаторы эмоциональной активации (ΔЭ) был выполнен множественный пошаговый регрессионный анализ (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты анализа корреляционных взаимоотношений между iAPF_до, и сдвигом ΔiAPF с изменениями интенсивности переживания позитивных и негативных эмоций

Параметры	Стат. значимость	iAPF до ингаляции Хе	ΔiAPF	Δ радость	Δ счастье	Δ блаженство	Δ страх	Δ тревога	Δ грусть
ΔiAPF	r	-0,652*	1
	p	0,021
Δ радость	r	-0,604**	0,813*	1
	p	0,022	0,000
Δ счастье	r	-0,526	0,734*	0,841*	1
	p	0,031	0,003	0,000
Δ блаженство	r	-0,539**	0,860*	0,901*	0,877*	1
	p	0,048	0,000	0,000	0,000
Δ страх	r	0,232	-0,483	-0,576	-0,440	-0,456	1
	p	0,425	0,055	0,066	0,116	0,102
Δ тревога	r	0,060	-0,663**	-0,328	-0,360	-0,172	0,665*	1
	p	0,839	0,022	0,252	0,206	0,557	0,010
Δ грусть	r	0,497	-0,555**	-0,477	-0,495	-0,488	0,176	0,009	1
	p	0,071	0,039	0,084	0,072	0,076	0,546	0,976

Примечание. * ― р < 0, 001; ** ― p < 0,050. iAPF ― частота альфа-пика ЭЭГ; знак «Δ» означает изменение iAPF и дискретных эмоций после ингаляции ксенона. Жирным шрифтом выделены достоверно значимые корреляции

 

Результаты

Объекты (участники) исследования

Настоящее двойное слепое плацебоконтролируемое исследовании выполнено на 19 здоровых добровольцах (студенты и сотрудники института) в возрасте от 20 до 40 лет (26,8 ± 7,2 года), отвечающих по результатам диспансеризации следующим критериям: верифицированный диагноз «здоров» по данным стандартных клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования.

Нежелательные явления

Поскольку из 19 обследованных двое участников плохо перенесли дыхание в закрытом контуре после наложения маски и дыхания в анестезиологической маске, а у троих был неполный набор данных, в анализ включены данные только 14 испытуемых.

Основные результаты исследования

Динамика аффективного профиля в ответ на ингаляцию ксенона

ANOVA показателей интенсивности переживания эмоции с факторами ГАЗ/2/ × Время/2/ × Эмоция /10/ установил основной эффект фактора ЭМОЦИЯ [F(9, 117) = 21,099; p_G-G = 0,001], а также взаимодействий факторов ГАЗ × ВРЕМЯ [F(1,13) = 5,787; p_G-G = 0,035] и ГАЗ × ВРЕМЯ × ЭМОЦИЯ [F(9,117) = 7,58; p_G-G = 0,003]. Анализ средних взаимодействий 3-го порядка и данные множественных сравнений свидетельствуют, что ингаляция Xe по сравнению с плацебо приводит к избирательному усилению интенсивности положительных дискретных эмоций радости, счастья и блаженства (p ≤ 0,021) с тенденцией к снижению отрицательных эмоций, страха, тревоги и грусти (p ≤ 0,982) (рис. 2).

 

Рис. 2. Интенсивность переживания положительных (удивление, счастье, радость, блаженство и восторг) и негативных (страх, тревога, отвращение, грусть и гнев) эмоций до и после вдыхания газовых смесей Хе и плацебо, M±m

Примечание. Белый цвет и пунктирная линия / черный цвет и сплошная линия ― до/после ингаляции газов.

 

Влияние ингаляции ксенона на iAPF

Анализ динамики индивидуальных значений iAPF выявил разнонаправленные эффекты Xe на данный показатель: у одной части испытуемых iAPF увеличились, а у другой ― снизились. Для дальнейшего анализа были сформированы подгруппы согласно медиане изменения частоты альфа-пика после ингаляции ксеноном (ΔiAPF), равной 0, 250 Гц: первая группа (iAPF-, n = 7) со средним значением MΔiAPF = -0,458 Гц и вторая (iAPF+, n = 7) со средним значением МΔIAPF = 0,678 Гц. На рис. 3А представлена гистограмма распределения изменений частоты альфа-пика после ингаляции Xe.

 

Рис. 3. Разделение на группы в соответствии с медианой распределения сдвига частоты альфа-пика (ΔiAPF) в ответ на ингаляцию Хе в исследуемой выборке (А). ΔiAPF после ингаляции Хе и плацебо в образованных группах (Б), M±m

Примечание. Здесь и на рис. 4, 5: белые столбики и квадраты ― группа со снижением (iAPF-), черные ― с повышением (iAPF+) частоты альфа-пика после ингаляции Хе.

 

Сравнение частоты альфа пика в образованных группах

ANOVA индивидуальных значений iAPF с факторами ГРУППА/2/ × ГАЗ/2/ × ВРЕМЯ/2/ обнаружил значимое взаимодействие факторов 3-го порядка ГРУППА × ВРЕМЯ × ГАЗ [F(1,26) = 5,64; p_G-G = 0,034, ŋ² = 0,215]. Анализ общих средних данного взаимодействия свидетельствует о достоверных изменениях iAPF только в ответ на Xe и только в группе iAPF+ (рис. 3, Б). Об этом свидетельствует значимое взаимодействие факторов ГАЗ/2/ × ВРЕМЯ/2/ в раздельном ANOVA для данной группы [F(1,6) = 8,400; p = 0,027, η² = 0,523], множественные сравнения при p < 0,001).

Эмоциональная реакция на ингаляцию Xe в группах IAPF- и IAPF+

ANOVA интенсивности переживания дискретных эмоций в ответ на Xe с факторами ГРУППА/2/ × ВРЕМЯ/2/ × ЭМОЦИЯ/6/ обнаружил значимые эффекты фактора ГРУППА [F(1,12) = 13,689; p_G-G = 0,003, ŋ² = 0,545] и взаимодействие факторов ГРУППА × ЭМОЦИЯ [F(5,60) = 5,79; p_G-G = 0,029, ŋ² = 0,326)] и ГРУППА × ВРЕМЯ × ЭМОЦИЯ [F(5,60) = 15,67; p_G-G = 0,002, ŋ² = 0,566]. Анализ множественных сравнений средних последнего взаимодействия свидетельствует об отсутствии различий в эмоциональном профиле групп до ингаляции (при p = 0,679), значимом увеличении интенсивности переживания положительных эмоций (радость, счастье, и блаженство) (при p ≤ 0,016) наряду с тенденцией к снижению интенсивности переживания негативных эмоций в группе IAPF+ (при p ≤ 0,067) и отсутствии значимых изменений в аффективном профиле в группе IAPF- (все p ≥ 0,095) (рис. 4).

 

Рис. 4. Изменение интенсивности переживания дискретной эмоции (ΔЭ) после ингаляции Хе в образованных группах, M±m

 

Корреляционный и регрессионный анализ

Результаты анализа корреляционных взаимоотношений между исследуемыми зависимыми переменными представлены в табл. 1 и на рис. 5. Прежде всего установлена негативная корреляция между фоновыми показателями iAPF и ее сдвигом (ΔiAPF) в ответ на Xe, а также показателями положительной эмоциональной активации (дискретные эмоции радости, счастья и блаженства) (см. табл. 2, столбец 1). В то же время сдвиг частоты (ΔiAPF) на Xe достоверно коррелировал с измененяем эмоциональной активации: положительно ― с интенсивностью переживания позитивных эмоций (радость, счастье и блаженство), отрицательно ― с интенсивностью переживания негативных эмоций (страх и грусть) (см. табл. 1, рис. 5).

 

Рис. 5. Результаты корреляционного анализа взаимосвязи между сдвигом частоты альфа-пика (ΔiAPF) и значениями iAPF до ингаляции Хе (А), усредненной реактивностью переживания (Δ) положительных (Б) и Δ-негативных (В) эмоций после ингаляции Xe

 

Таблица 2. Множественный линейный пошаговый регрессионный анализ частоты альфа-пика (iAPF) до и после изменений ΔiAPF в ответ на ингаляцию ксенона как независимых предикторов изменений интенсивности переживания положительных и отрицательных эмоций после ингаляции ксенона

Зависимые переменные	Шаг	Независимые переменные	b	rpartial	adjustedR2	F	p
Δ положительных эмоций	1	∆iAPF	0,872	0,760	0,740	36,016	0,001
	2	∆iAPF	0,875	0,634	0,853	27,996	0,001
		iAPF_до	-22,86	-0,627
		iAPF_после	23,32	-0,389
Δ отрицательных эмоций	1	∆iAPF	0,818	0,669	0,642	24,290	0,001

Примечание: iAPF ― частота альфа-пика; знак «Δ» означает изменение iAPF и дискретных эмоций после ингаляции ксенона; b коэффициенты регрессии соответствующих независимых членов; r _{partial –} частные коэффициенты корреляции; adjusted R² доля дисперсии зависимой переменной (cкорректированные прогнозируемые значения); F — инкрементальный F-тест изменения R² регрессионной модели.

 

Для оценки предиктивных свойств фоновых значений iAPF, а также показателей ее сдвига (ΔiAPF) на индикаторы эмоциональной активации был выполнен множественный пошаговый регрессионный анализ (см. табл. 1). В табл. 2 представлены результаты множественного пошагового регрессионного анализа вклада в прогнозирование динамики эмоциональной активации следующих переменных: iAPF в исходном состоянии (iAPF_до) и после ингаляции Xe (iAPF_после), а также индикатор сдвига частоты (ΔiAPF) на Xe. Коэффициенты множественной корреляции (r²) свидетельствуют о том, что процент дисперсии в величине изменения положительных эмоций после ингаляции Хе объясняется отдельно ΔiAPF с вероятностью 74%, а совместно с величинами iAPF_до и iAPF_после ― на 85%. Дисперсия изменения негативного аффекта предсказывается снижением iAPF с вероятностью 64% (см. табл. 1).

Таким образом, установлена зависимость направленности и характера индивидуальной эмоциональной реакции испытуемых на Xe от абсолютной величины фоновой iAPF ЭЭГ: низкие фоновые значения iAPF ассоциировались со способностью к ее увеличению в сочетании с одновременным усилением положительной эмоциональной активации, в то время как высокие ― со снижением iAPF и отсутствием значимых изменений фонового эмоционального статуса.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

Данные динамики изменений фонового эмоционального состояния и iAPF в ответ на ингаляцию субанестетических доз Хе свидетельствуют о неоднородности индивидуальных реакций в исследуемой группе добровольцев. У одной части испытуемых Хе вызывал выраженное и достоверное увеличение интенсивности переживания положительных эмоций, сопровождающееся ростом iAPF, у другой ― незначимые изменения исходного эмоционального фона в сочетании со снижением iAPF.

Обсуждение основного результата исследования

В соответствии с основной рабочей гипотезой полученные нами данные свидетельствуют о способности Xe сдвигать спектр эмоционального реагирования в сторону положительных эмоций, что хорошо согласуется с немногочисленными пока исследованиями анксиолитических и антидепрессантных свойств данного газа. Так, на анимальной модели посттравматического стрессового расстройства установлено, что ингаляция газовой смеси, содержащей 20−25% ксенона, уже через 10 мин снижала на 1 ч уровень страха, оцениваемого по реакции замирания [4]. В исследованиях на человеке 5-минутная ингаляция смеси Хе/O₂ c 33% концентрацией Хе вызывала у подавляющего большинства испытуемых положительное эмоциональное состояние: 14 из 18 человек испытывали эйфорию и 4 ― дисфорию (умеренную ― 3, выраженную ― 1), причем последняя была обусловлена низкой толерантностью к увеличенному дыхательному сопротивлению в контуре наркозного аппарата, а не составом газовой смеси [3]. В клинической работе на 120 пациентах наркологического профиля продемонстрирована способность Хе уменьшать клинические проявления негативного аффекта [6]. Наконец, в недавнем пилотном исследовании мы продемонстрировали способность Xe оказывать антидепрессантный эффект у пациентов с большим депрессивным расстройством [5].

В настоящем исследовании необходимо также обратить внимание на характер активированных дискретных положительных эмоций (счастье, радость и блаженство) в структуре спектра эмоциональной активации в ответ на Xe. Супрессия именно этих эмоций при расстройствах депрессивного круга свидетельствует о неблагоприятной динамике аффективного психопатологического процесса в связи формированием ангедонии и искаженной представленности собственного Я в дефолт-системе головного мозга [18].

Другой важный результат работы заключается в том, что способность Xe усиливать положительную эмоциональную активацию, в соответствии с нашей ad hoc-гипотезой, связана с нейрофизиологическим эндофенотипом iAPF ЭЭГ, отражающим базовую характеристику альфа-осцилляторной активности головного мозга. Установлена зависимость индивидуального ответа испытуемых на Xe от абсолютной величины iAPF ЭЭГ. Оказалось, что низкие фоновые значения iAPF ассоциируются со способностью к ее увеличению в сочетании с одновременным усилением положительной эмоциональной активации, в то время как высокие ― со снижением iAPF и отсутствием значимых изменений фонового эмоционального статуса. Это согласуется с литературными сведениями о меньшей положительной, обусловленной, по-видимому, феноменом нейронального «неответа» на действие Xe [8] реактивности iAPF у испытуемых с ее высокими фоновыми значениями в ответ на когнитивные [7], эмоциональные [11, 13] и нейротерапевтические воздействия [19, 20].

Как было отмечено выше, фоновый уровень iAPF, оцениваемый в состоянии физиологического покоя, характеризует данный показатель как устойчивый во времени (trait-dependent) нейрофизиологический эндофенотип, индицирующий предиспозицию нейрональных сетей к когнитивной и креативной деятельности [12, 21], а также регуляции эмоций [11, 13]. На клеточном уровне в основе iAPF ЭЭГ лежат генетически детерминированные особенности структурной организации нейрональных кальциевых каналов [22−24], активность которых наряду с изменениями в кортикально-таламических взаимодействиях влияет на значения частоты альфа осцилляций [24, 25]. В то же время изменение iAPF или ΔiAPF представляет собой один из важных механизмов оперативного (state-dependent) контроля осцилляторными системами мозга текущей нейровегетативной активности, когнитивной деятельности, эмоций и поведения и зависит от исходного уровня iAPF [8, 19, 26]. Гипотетически, на молекулярно-клеточном уровне сценарий оперативного увеличения iAPF блокатором NMDA-рецепторов Xe основан на вызываемом данным агентом снижении накопления Ca2+ в теле нейрона [27], что приводит к уменьшению интервала между потенциалами действия и, соответственно, к увеличению частоты осцилляций кальциевого тока, которая прямо коррелирует с частотой альфа-осцилляций ЭЭГ [22]. В результате ― происходит увеличение iAPF [21−23].

Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о значимой прямой взаимосвязи вызванного Xe увеличения iAPF и ростом интенсивности переживания положительных эмоций (радости, счастья и блаженства), а по данным регрессионного анализа данное увеличение является наиболее значимым предиктором успешности индукции положительной эмоциональной активации. В более ранних работах о связи iAPF ЭЭГ с эмоциональной реактивностью было показано, что актуализация в воображении и переживание эмоций грусти и страха сопровождается снижением iAPF, а радости ― ее увеличением [13]. При этом значения iAPF варьируют в связи с изменениями эмоционально-когнитивного статуса в условиях медитативной практики [14], частичной блокады активности NMDA-рецепторов кетамином [15]. В системном исследовании на большой выборке испытуемых нами ранее обнаружена положительная ассоциация высоких значений iAPF с повышенной активностью мотивационной системы приближения/положительного подкрепления, отражающейся в преобладании проактивных стратегий справляться с угрозой над избегающими, парасимпатических влияний над симпатическими в нейровегетативном контуре регуляции, большей доступностью следов памяти на недавние положительные переживания, чем на негативные [11].

Установленная в настоящем исследовании способность iAPF к прогнозированию тимолептического ответа на Xe в виде сдвига фонового индивидуального эмоционального профиля в сторону усиления положительной эмоциональной активации расширяют доказательную базу существующих представлений об ассоциации величины iAPF ЭЭГ с характером эмоционального реагирования [11, 13].

Ограничения исследования

Ограничением исследования являются его пилотный характер и ограниченная выборка только здоровых добровольцев. Необходимо выполнить масштабное плацебоконтролируемые клиническое исследования на пациентах с различными клиническими формами патологии негативного аффекта для оценки реального трансляционного потенциала Xe как клинического тимолептика и антидепрессанта.

Заключение

Таким образом, в плацебоконтролируемом исследовании на здоровых испытуемых впервые установлено, что газ ксенон в субанестетических дозах способен усиливать положительную эмоциональную активацию, сдвигая спектр эмоционального реагирования в сторону дискретных положительных эмоций радости, счастья и блаженства; наличие или отсутствие тимолептического ответа на Xe варьирует в связи с индивидуальными особенностями нейрофизиологического эндофенотипа альфа-активности ЭЭГ ― iAPF. Полученные данные позволяют рассматривать iAPF в качестве потенциального нейрофизиологического эндофенотипического предиктора индивидуального тимолептического ответа на ксенон в субанестетических дозах в клинике аффективных состояний.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при частичной финансовой поддержке Российского научного фонда (грант РНФ № 6-15-00128) и Российского фонда фундаментальных исследований (грант РФФИ № 19-013-00317а).

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: Афтанас Л.И. — общее руководство исследованием, постановка задачи, дизайн эксперимента, анализ данных и написание статьи; Базанова О.М. ― литературный обзор, анализ ЭЭГ-данных и написание статьи; Хабаров А.Н., Брак И.В. ― участие в разработке дизайна эксперимента, проведение процедуры и анестезиологический контроль ингаляции газов, регистрация ЭЭГ; Пустовойт С.М. ― участие в анализе ЭЭГ и оформлении статьи. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Об авторах

Любомир Иванович Афтанас

Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины; Новосибирский национальный исследовательский государственный университет

Email: liaftanas@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3605-5452

д.м.н., профессор, академик РАН

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4; 630090, г. Новосибирск, ул. Пирогова, 1

Ольга Михайловна Базанова

Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: bazanovaom@physiol.ru
ORCID iD: 0000-0002-7977-8100
SPIN-код: 9237-2027

д.б.н.

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

Александр Николаевич Хабаров

Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины

Email: bazanova_olgamih@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7699-8335
SPIN-код: 9831-1368

научный сотрудник Лаборатории аффективной, когнитивной и трансляционной медицины

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

Светлана Марковна Пустовойт

Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины

Email: kvurts@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1239-904X
SPIN-код: 5509-8588

научный сотрудник лаборатории аффективной, когнитивной и трансляционной нейронауки

Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

Иван Викторович Брак

Научно-исследовательский институт физиологии и фундаментальной медицины

Email: brack@physiol.ru
ORCID iD: 0000-0002-5146-0096
SPIN-код: 6791-7686
Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4

Список литературы

Дополнительные файлы