Роль эндоканнабиноидной сигнальной системы в патофизиологии бронхиальной астмы и ожирения

Полный текст

Введение

Бронхиальная астма (БА) ― широко распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое является актуальной медико-социальной проблемой мирового уровня [1]. Данное заболевание поражает от 1 до 18% населения в разных странах и имеет тенденцию к неуклонному увеличению числа больных [2], что сопряжено с поиском эффективной лекарственной стратегии. Ожирение также становится глобальной мировой эпидемией, и потребность в разработке новых терапевтических вмешательств не теряет своей актуальности [3]. Наличие взаимосвязи между ожирением и БА позволяет рассматривать их сочетание не только как коморбидную патологию, но выделять как самостоятельный фенотип [4, 5]. Частое сочетание данных заболеваний у одного пациента свидетельствует об общих патофизиологических механизмах и необходимости их изучения для целенаправленного лекарственного воздействия. В качестве общего механизма и потенциальной терапевтической мишени может рассматриваться эндоканнабиноидная система (endocannabinoid system, eCA), к которой в последнее десятилетие приковано пристальное внимание специалистов [6−8].

Компоненты данной системы широко экспрессируются в центральных и периферических тканях и участвуют во множестве физиологических процессов. Хотя основные исследования, направленные на изучение вопросов функционирования eCА, были акцентированы в области неврологии и психиатрии, многочисленные научные данные продемонстрировали важность данной системы при различных заболеваниях. Активно изучается терапевтический потенциал фитоканнабиноидов и эндоканнабиноидов при различных заболеваниях, таких как рак [9], болезнь Альцгеймера [10], рассеянный склероз [11], кардиоваскулярные заболевания [12], хроническая боль [13], ожирение [14] и БА [15, 16].

Обзор посвящен современным представлениям об эндоканнабиноидах, их рецепторах, механизмах действия и их роли в патофизиологии БА и ожирения, а также вариантах их сочетанного течения. Обсуждаются терапевтические перспективы и сложности, связанные с применением эндо- и фитоканнабиноидов в медицине.

В базе данных PubMed осуществлялся поиск научных публикаций по заданной теме за последние 10 лет. В обзор включали только те источники информации, в которых освещались вопросы функционирования эндоканнабиноидной системы, роль эндоканнабиноидов при различных заболеваниях с акцентом на БА и ожирение, рассматривались перспективы применения эндоканнабиноидов в медицине. Информационные запросы включали следующую совокупность ключевых слов: «obesity» и «asthma» (545 статей), «endocannabinoids» (1034 статьи). Найденные по данному запросу названия статей просматривали и в случае их соответствия выбранной тематике рефераты статей подвергали анализу. Если анализ реферата соответствовал критериям включения, проводили поиск и анализ полнотекстового варианта статьи.

В базе PubMed из публикаций российских авторов, соответствующих критериям включения, было 692 журнальных статьи, 19 клинических испытаний и 2 метаанализа.

Эндоканнабиноидная система

Эндоканнабиноидная система является универсальной сигнальной системой, выполняющей в организме важные функции ― от регуляции баланса энергии, метаболизма углеводов и липидов до участия в реализации иммунного ответа. Эндогенная каннабиноидная система включает в себя нейротрансмиттеры, или эндоканнабиноиды, каннабиноидные рецепторы для психоактивного ингредиента марихуаны ∆9-тетрагидроканнабинола (Δ9-tetrahydrocannabinol, ∆9-THC), а также ферментативные системы, участвующие в их синтезе, транспорте, метаболизме и деградации. Данная сигнальная система играет важную роль в регуляции функций мозга и физиологических процессов в организме, модулирует функции автономной нервной системы, иммунной системы и микроциркуляции [17].

Эндоканнабиноиды являются эндогенными лигандами каннабиноидных рецепторов и представляют собой биоактивные липиды, высвобождаемые из клеточной мембраны при активации клетки. Эндоканнабиноиды включают в себя амиды, сложные эфиры и эфиры длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот. Наиболее изучены два эндоканнабиноида, являющихся производными арахидоновой кислоты ― анандамид (N-арахидоноилэтаноламин; N-arachidonoylethanolamide; anandamide, AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-АГ; 2-arachidonoylglycerol, 2-AG) [18].

В настоящее время детально исследованы два каннабиноидных рецептора ― CB1 и CB2 (cannabinoid receptor 1, 2). Однако последние научные данные свидетельствуют о существовании других каннабиноидных рецепторов, связанных с G-белками, которые расположены в центральной нервной системе, кишечнике, печени, костях, скелетных мышцах и жировой ткани (например, GPR18, GPR55, GPR119 и ряд других) [19] (рис. 1).

Рецепторы CB1 экспрессируются в областях мозга, ответственны за двигательные и когнитивные функции, память, способность к обучению и развитие положительных эмоций. Данные рецепторы обнаружены в структурах головного и спинного мозга, участвующих в регуляции гомеостаза и репродукции, температуры тела, сна и бодрствования, периферических и висцеральных ощущений [20]. Активация рецепторов CB1 на концах бронхиального нерва оказывает бронхолитическое действие. Эндоканнабинодные CB1-рецепторы также вовлечены в модуляцию энергетического гомеостаза [21] и присутствуют в периферических органах, участвующих в энергетическом обмене [22, 23]. CB1-рецепторы экспрессируются в белой и бурой жировой тканях, печени, скелетных мышцах и поджелудочной железе.

Рецепторы CB2 локализуются в лимфоидных органах, клетках иммунной системы и обладают иммунорегуляторными функциями. Экспрессия CB2 была зарегистрирована для B-клеток, моноцитов/макрофагов и эозинофилов. Активация каннабиноидного CB2-рецептора приводит к снижению синтеза лейкотриенов и миграции лейкоцитов, а также снижению уровня T-хелпера 2 (Th2) [19]. По данным М. Motwani и соавт., селективный агонист CB2-рецептора продемонстрировал сильную противовоспалительную активность, опосредованную ингибированием хемоаттрактанта лейкоцитов лейкотриена B4 и антифагоцитарных простаноидов PGE2, тромбоксана B2 и простагландина F2α [24]. Активация данного типа рецепторов на тучных клетках оказывает прямое противовоспалительное действие. Исследовательские данные свидетельствуют о важной роли тучных клеток в патофизиологии БА и раскрывают механизм их влияния на функцию дыхательных путей. В норме содержание СВ2-рецептора на иммунокомпетентных клетках ― не менее 90%, по данным цитометрического анализа [25].

Фармакология эндоканнабиноидов продолжает расширяться за счет идентификации новых сигнальных путей. Так, в дополнение к рецепторам CB оба эндоканнабиноида могут также связывать и активировать некоторые ваниллоидные рецепторы (TRPV); кроме того, 2-AG является агонистом для нескольких подтипов семейства ядерных рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR α/γ/δ) [26]. Лиганды каннабиноидного рецептора также обнаружены в фитоканнабиноидах, в частности Δ9-тетрагидроканнабиноле, продуцируемом растением каннабис [27].

Суперсемейство ионных каналов с транзиторным рецепторным потенциалом (transient receptor potential, TRP) у млекопитающих состоит из 28 каналов и 6 подсемейств: canonical (TRPC), vanilloid (TRPV), polycystin (TRPP), mucolipin (TRPML), ankyrin (TRPA), melastatin (TRPM) [28]. Каналы TRP представляют собой группу мембранных белков, участвующих в трансдукции множества химических и физических раздражителей. Шесть каналов (TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4, TRPA1, TRPM8) могут быть активированы различными эндогенными, фитогенными и синтетическими каннабиноидами [29]. Первым обнаруженным эндогенным агонистом TRPV1 и антагонистом TRPM8 был эндоканнабиноид анандамид. Существуют результаты исследований, указывающие на то, что 2-AG также выполняет роль агониста канала TRPV1 [30]. Кроме того, Δ9-тетрагидроканнабинол активно влияет на TRPV2 и оказывает умеренное модулирующее влияние на TRPV3, TRPV4, TRPA1 и TRPM8. Дисфункция TRP-каналов составляет патогенетическую основу многих воспалительных заболеваний. С активностью данных каналов связана чувствительность ноцицепторов, количество которых значительно увеличивается в легких пациентов с БА. С сенсибилизацией ванилоидного рецептора 1 (transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) связывают хроническое воспаление дыхательных путей и гиперсекрецию слизи [31].

PPARα влияет на метаболизм жирных кислот, а его активация снижает уровень липидов, тогда как PPARγ участвует в регуляции адипогенеза, энергетического баланса и биосинтеза липидов. PPARβ/δ участвуют в окислении жирных кислот и регулируют в крови уровни глюкозы и холестерина. Было показано, что каннабиноиды, выступающие в качестве двойных агонистов PPARγ и CB2, такие как VCE-004.8 и Ajulemic acid, нивелируют воспаление кожи [11].

Помимо большого количества лигандов и потенциальных рецепторов, сложность каннабиноидной передачи сигналов обусловлена часто наблюдаемым смещенным агонизмом (один рецептор демонстрирует предпочтение передачи сигналов среди его возможных путей). Кроме того, каннабиноидные рецепторы способны образовывать гетеромеры друг с другом или с другими рецепторами, связанными с G-белком [32].

Биосинтетические и катаболические пути метаболизма для обоих эндоканнабиноидов также были детально изучены в последние годы [33]. Синтез эндоканнабионидов представлен в виде схемы на рис. 2. Ферментативные системы, участвующие в синтезе, транспорте, метаболизме и деградации эндоканнабиноидов, представляют собой эндоканнабиноидные метаболические ферменты, к которым относятся гидролизующая фосфолипаза D (hydrolyzing phospholipase D, NAPE-PLD), N-ацил-фосфатидилэтаноламин (N-acyl-phosphatidylethanolamine, NAPE) и амидгидролаза жирных кислот (fatty acid amide hydrolase, FAAH), отвечающая за биосинтез и деградацию анандамида соответственно; sn-1-селективная диацилглицерол-липаза (sn-1 selective diacylglycerol lipase, DAGL) и моноацилглицероллипаза (monoacylglycerol lipase, MAGL), ответственные за образование и гидролиз 2-AG [34]. Таким образом, несмотря на то, что субстратом для биосинтеза обоих эндоканнабиноидов являются фосфолипиды, содержащие арахидоновую кислоту [6, 7, 25], их уровни регулируются по-разному [35]. Повышенная экспрессия цистеиниллейкотриеновых рецепторов и синтетических ферментов направляет арахидоновую кислоту к провоспалительному 5-липоксигеназному пути, увеличивая выработку воспалительных лейкотриенов. Арахидоновая кислота также образуется путем расщепления эндоканнабиноида и CB2-лиганда 2-AG амидгидролазой жирных кислот или моноацилглицероллипазой [18]. 2-AG может служить субстратом для ферментов, которые метаболизируют свободную арахидоновую кислоту, включая циклооксигеназу 2 и некоторые подтипы липоксигеназы [36].

Хотя эндоканнабиноиды могут быть измерены как в плазме, так и в сыворотке крови, есть доказательства того, что концентрации анандамида выше в сыворотке, чем в плазме, а концентрации 2-AG более надежно измеряются в сыворотке [33]. Эндоканнабиноиды также могут быть количественно определены в других биологических образцах, включая слюну [37], волосы [38], сперму, грудное молоко и амниотическую жидкость [39]. Измерения уровней эндоканнабиноидов в данных биологических образцах встречаются в литературе гораздо реже, чем измерения в крови, однако они могут иметь важные преимущества в силу более легкой доступности получения.

Уровни циркулирующих эндоканнабиноидов значительно увеличиваются при ряде заболеваний, патогенетическим механизмом которых является системное воспаление. Например, уровни 2-AG и анандамида повышаются при эндотоксическом шоке, циррозе печени, хроническом гепатите С и атеросклерозе [22]. В то же время уровни 2-AG и анандамида изменяются разнонаправленно при ожирении и БА, что диктует необходимость их дальнейшего изучения.

Эндоканнабиноиды и ожирение

Эндоканнабиноиды играют важную роль в регуляции обмена веществ как на системном, так и на клеточном уровнях [20]. В обзоре I. Ruiz de Azua и В. Lutz сделан акцент на существование множественных эндоканнабиноидопосредованных механизмов в регуляции энергетического гомеостаза в мозге и периферических тканях [14]. Гиперактивность эндоканнабиноидной системы играет важную патофизиологическую роль в развитии висцерального ожирения и резистентности к инсулину. Повышение уровней эндоканнабиноидов обусловлено измененной экспрессией эндоканнабиноидсинтезирующих и разрушающих ферментов, индуцируемых медиаторами воспаления (цитокины или липиды). Так, активность eCA в физиологических условиях направлена на потребление и сохранение энергии, что в патологических условиях может способствовать развитию ожирения. Примечательно, что передача сигналов данной системы активируется как при голоде, так и в условиях избыточного питания. Этот парадокс предполагает роль eCA как в начале набора веса, так и при развитии ожирения.

Анандамид и 2-AG, а также связанный с ними ацил- этаноламид олеоилэтаноламид (acylethanolamide oleoylethanolamide, OEA) участвуют в регуляции расхода энергии и опосредуют развитие метаболических заболеваний [40]. Недавно был идентифицирован новый участник эндоканнабиноидной сигнальной системы ― α/β-гидролазный домен 6 (α/β-hydrolase domain-containing 6, ABHD6), участвующий в липидном обмене, который рассматривается в качестве перспективной терапевтической мишени ряда заболеваний и, возможно, может представлять интерес в терапии ожирения [41]. Анандамид и 2-AG способствуют развитию ожирения посредством поддержания повышенного соотношения омега-6/омега-3 жирных кислот [42]. Омега-6 жирные кислоты являются предшественниками анандамида и 2-AG. Повышенное соотношение омега-6/омега-3 приводит к увеличению уровней анандамида и 2-AG, стимуляции активности CB1-рецепторов и нарушению регуляции энергетического гомеостаза, что обусловливает увеличение веса [43]. Результаты исследования С. Hindmarch и соавт. продемонстрировали повышенную экспрессию CB1-рецепторов в гипоталамусе в ответ на изменения метаболического статуса организма [44]. CB1-рецепторы присутствуют в ядрах гипоталамуса, которые модулируют энергетический гомеостаз посредством взаимодействий с грелином [21]. CB1-рецепторы обнаружены в жировой ткани, поджелудочной железе, мышцах и печени [23]. Активация данного типа рецепторов эндоканнабиноидами приводит к увеличению потребления пищи и накоплению энергии посредством активации процессов поглощения глюкозы, стимуляции накопления жировой массы и активации адипогенеза в адипоцитах, индукции процессов липогенеза в печени. Кроме того, активация рецепторов первого типа стимулирует процессы, которые снижают термогенез бурого жира и поглощение глюкозы в скелетных мышцах [45]. В то же время анандамид снижает энергетические затраты, в том числе во время сна [46]. Таким образом, циркулирующие эндоканнабиноиды координируют роли CB1-рецепторов в накоплении и хранении энергии между тканями и органами, а также в накоплении жировой массы в организме. Очевидно, что данная функция CB1-рецепторов eCA системы имеет важное значение в патогенезе ожирения и развитии метаболического синдрома [42]. Доклинические и клинические исследования показывают, что ослабление эндоканнабиноидной системы через антагонизм CB1-рецептора является перспективной стратегией для лечения ожирения и метаболического синдрома [47].

Высказана гипотеза о том, что концентрация эндоканнабиноидов чувствительна к некоторым аспектам потребления пищи и не регулируется у людей, страдающих ожирением [22]. До приема пищи у людей с ожирением уровень анандамида не изменялся, а уровень 2-AG был значительно повышен и положительно коррелировал с показателем индекса массы тела и с массой висцерального жира [48]. В ответ на прием любимой пищи у данных лиц значительно снижался уровень анандамида, но не наблюдалось увеличения уровня 2-AG [49]. Индуцированное потреблением пищи снижение уровня анандамида было менее выражено у нечувствительных к инсулину лиц, страдающих ожирением. В исследовании E. Kuipers и соавт. продемонстрировано, что высокожировая диета у мышей достаточно быстро увеличивает циркулирующие уровни эндоканнабиноидов с быстрым начальным увеличением уровня анандамида и более медленным увеличением уровня 2-AG в ходе развития ожирения [50]. В настоящее время неизвестно, какие органы способствуют повышению уровня эндоканнабиноидов в плазме при ожирении, вызванном высокожировой диетой [22].

Исследования, в которых участвовали только женщины, показали, что уровни анандамида и 2-AG значительно выше у лиц с ожирением, чем у лиц с нормальным индексом массы тела. У мужчин с ожирением уровни анандамида до приема пищи значительно ниже, чем у мужчин с нормальным индексом массы тела [51]. Возможно, имеющиеся гендерные различия обусловлены распределением запасов висцерального и подкожного жира. В исследовании R. Abdulnour и соавт. установлено, что у инсулинорезистентных лиц, страдающих ожирением, более высокие уровни 2-AG [48]. Учитывая стимулирующее влияние 2-AG на накопление жира в жировой ткани и печени [20] и его способность стимулировать потребление вкусных продуктов за счет непосредственного влияния на мозг [52], CB1-рецепторы вовлечены в процессы повышения аппетита и увеличения массы тела у лиц, страдающих ожирением. Соответственно, увеличение запасов жира сопровождается увеличением уровня 2-AG по механизму прямой связи.

Текущие данные подтверждают идею о том, что eCА является регулятором энергетического гомеостаза организма и вовлечена в механизмы развития ожирения [14].

Эндоканнабиноиды и бронхиальная астма

БА представляет собой хроническое воспалительное заболевание бронхов, характеризующееся эозинофильным воспалением, экспрессией цитокинов типа Th2, повышенной секрецией слизи, а также гиперреактивностью и ремоделированием дыхательных путей. Нарушение метаболизма арахидоновой кислоты представляет собой пусковой механизм воспаления дыхательных путей при БА и может являться специфической мишенью для таргетной терапии данной патологии [53].

В бронхах мышей локализованы рецепторы PPAR-α, GRP55, TRPV1, CB1 и CB2 [30], с которыми непосредственно взаимодействуют эндоканнабиноиды [26]. В исследовании J. Zhou и соавт. показано, что уровни CB2 и GPR55 изменяются у сенсибилизированных мышей [54]. В исследованиях in vitro был продемонстрирован непосредственный вклад эндоканнабиноида 2-AG [55] и селективного агониста рецептора CB2 ― JWH-133 [56] в миграцию эозинофилов посредством взаимосвязи с CB2-рецептором. Установлено, что экспрессия белка CB2 повышается на клеточной поверхности эозинофилов периферической крови пациентов с аллергопатологией, поддерживая роль CB2-рецептора и его лигандов в регуляции аллергениндуцированного эозинофильного воспаления. Результаты исследований данных авторов свидетельствуют о новом CB2-индуцированном специфическом для эозинофилов «праймирующем механизме», который усиливает эффекторную функцию эозинофилов in vitro и усиливает воспаление бронхов in vivo. Таким образом, активация CB2 вследствие системно повышенного уровня 2-AG может способствовать миграции эозинофилов в дыхательные пути.

Тучные клетки (mast cells, МС) наряду с эозинофилами вовлечены в патогенез БА и становятся гипореактивными после длительной активации TLR4 бактериальным липополисахаридом (LPS) [57]. В исследовании Z. Espinosa-Riquer и соавт. продемонстрировано, что эндоканнабиноид 2-AG и его рецептор CB2 играют важную роль в ингибировании MC-зависимых врожденных иммунных реакций in vivo [57].

Данные исследования V. Shang и соавт. указывают на провоспалительное действие анандамида путем влияния на проницаемость бронхиального эпителия, опосредованного метаболитами циклооксигеназы и липоксигеназы. Авторы предполагают, что это может обеспечить новый подход к лечению воспаления дыхательных путей [16].

По данным А. Corrado и соавт., eCA может быть вовлечена в патогенез аспирининдуцированного респираторного заболевания (аspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) посредством прямого производства арахидоновой кислоты и регуляции адаптивного иммунитета [53]. В данном пилотном исследовании авторы продемонстрировали, что измененная экспрессия CB2 специфически связана с AERD и представляет собой новую цель для будущих открытий, хотя CB1 может быть увеличен как неспецифический маркер синоназального воспаления или полипоза [58]. Можно предположить, что подавление функций данной иммуномодулирующей системы будет связано с неконтролируемым воспалением дыхательных путей при AERD. Терапевтический потенциал CB2-рецепторов и других модуляторов eCA при AERD заслуживает дальнейшего изучения.

Механизм иммуносупрессии каннабиноидами был исследован в условиях как in vitro, так и in vivo на многих моделях заболеваний, таких как рассеянный склероз, диабет, септический шок, ревматоидный артрит и аллергическая БА [59]. В исследованиях in vitro выявлено, что каннабиноиды ингибируют способность иммунных клеток экспрессировать интерлейкины (interleukin, IL) 2, 8, фактор некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα) [25]. Каннабиноиды проявляют свои иммуносупрессивные свойства посредством индукции апоптоза, индукции регуляторных Т-клеток (T-regs), ингибирования пролиферации клеток, а также продукции цитокинов и хемокинов. Блокада экспрессии СВ2-рецептора при формировании иммунного ответа является важным механизмом регуляции воспалительного процесса. Так, при стимуляции иммунной системы in vivo интракорпоральным облучением крови и обогащением крови озонокислородной смесью наблюдалось снижение количества клеток, имеющих СВ2-рецепторы, до 60 и 70% соответственно [25].

Ряд клеток врожденного иммунитета, включая эпителиальные клетки дыхательных путей, дендритные клетки, макрофаги, естественные клетки-киллеры (natural killer cells, NK) и лимфоидные клетки 2-й группы (group 2 innate lymphoid cells, ILC2), представляют собой важные компоненты патогенеза БА [60]. Результаты исследования М. Ferrini и соавт. показали важную роль активации CB2 в ответ на действие аллергена и инициацию хронического воспаления в легких путем регуляции активности NK [15]. У мышей, лишенных рецепторов CB2, наблюдалось преобладание NK-клеток в легких при уменьшенном количестве ILC2. Это позволяет предположить, что NK ограничивают ответы ILC2. Применение антагониста CB2-рецепторов эффективно влияло на разрешение аллергического воспаления легких, в то время как применение агониста CB2 усиливало эозинофильное воспаление, указывая на то, что активация CB2 играет ключевую роль в воспалительном ответе. Полученные данные согласуются и с результатами других исследователей [56]. М. Ferrini и соавт. предполагают, что NK-клетки служат для ограничения ответов ILC2 во время аллергического воспаления дыхательных путей [15]. Известно, что зрелые ILC2 продуцируют цитокины типа Th2 (IL 4, 5, 9, 13), вовлеченные в инициацию адаптивного иммунного ответа при БА [61]. Производство IL5, происходящего из ILC2, способствует накоплению эозинофилов, а IL13 может воздействовать на бокаловидные клетки, вызывая выработку слизи [62]. Примечательно, что NK-клетки, играющие ключевую роль в ограничении аллергических воспалительных реакций при БА, регулируются рядом эндогенно продуцируемых эйкозаноидов, включая простагландины D2, E2 и CB2 [15]. Авторами было исследовано влияние 2-AG на продукцию цитокинов NK-клетками легких in vitro. Установлено, что данный каннабиноид ингибировал продукцию интерферона γ легочными NK-клетками. Вероятно, эндоканнабиноиды посредством взаимодействия с CB2-рецепторами играют ключевую роль в подавлении продукции цитокинов NK-клетками в легких.

В ряде работ продемонстрировано, что каннабиноиды оказывают противовоспалительное действие и могут вызывать бронходилатацию в дыхательных путях. Так, результаты исследований Т. Bozkurt и соавт. показали, что применение агониста каннабиноидного рецептора CB1 (ACEA) может предотвращать развитие гиперреактивности трахеи к 5-гидрокситриптамину (5-hydroxytryptamine) при экспериментальной неатопической астме у мышей, индуцированной динитрофторбензолом (dinitrofluorobenzene, DNFB) [63].

Таким образом, представленные данные свидетельствуют о терапевтическом потенциале эндоканнабиноидов при БА и перспективности дальнейших исследований в данном направлении.

Эндоканнабиноиды, бронхиальная астма и ожирение

Ассоциация БА с ожирением является широко распространенной синтропией, имеющей гендерные и возрастзависимые особенности [4, 5, 64]. В настоящее время признано, что ассоциация между БА и ожирением является не обычным статистическим совпадением, а фенотипом, проявляющимся трудно контролируемым течением. Этиология взаимосвязи между данными заболеваниями, несмотря на имеющиеся механические, иммунологические, генетические и гормональные концепции, остается неясной [65]. Пристального внимания удостоены иммунологическая и гормональная концепции, рассматривающие роль механизма развития хронического системного воспаления, проявляющегося иммунным дисбалансом и нарушениями липорегуляторных процессов при ожирении в патогенезе БА. Поиск характерных патологических и молекулярных особенностей фенотипа БА с ожирением, которые могут стать основой прогнозирования течения и разработки индивидуальной терапии, продолжается. Как представлено выше, эндоканнабиноидная система участвует в регуляции баланса энергии, метаболизма углеводов и липидов, а также в реализации иммунного ответа, поэтому может рассматриваться в качестве общего для БА и ожирения патогенетического механизма, вовлеченного в развитие хронического системного воспаления. В то же время работ, касающихся участия eCA в формировании фенотипа БА, сочетанной с ожирением, в доступной литературе не найдено.

Известно, что эндоканнабиноиды взаимодействуют с СВ1 и СВ2 рецепторами. CB1-рецепторы вовлечены в модуляцию энергетического гомеостаза и присутствуют в периферических органах, участвующих в энергетическом обмене [21−23], в то время как рецепторы CB2 локализуются в лимфоидных органах, клетках иммунной системы и обладают иммунорегуляторными функциями [19, 24].

Висцеральная жировая ткань секретирует провоспалительные и противовоспалительные медиаторы (лептин, резистин, адипонектин, TNFα, ІL1, ІL6, ІL10), инициирующие развитие хронического латентного системного воспалительного процесса в организме [66]. Хроническое воспаление дыхательных путей характеризуется развитием дисбаланса между провоспалительными (гистамин, лейкотриены, простагландины, ІL1, ІL2, ІL6, TNFα) и противовоспалительными медиаторами (ІL4, ІL10), угнетением Т-клеточного звена иммунной системы, активацией гуморального звена иммунитета и системы неспецифической иммунорезистентности [6, 53]. Кроме того, в механизмах формирования системной воспалительной реакции при БА одна их важных ролей отводится жирным кислотам и их метаболитам [6].

В ряде исследований показана взаимосвязь между развитием системного воспаления при ожирении и формированием БА у тучных больных [67]. Существуют взаимоотношения между модификацией состава жирных кислот крови и нарушением иммунорегуляторных механизмов системного воспаления, сопровождающего развитие и течение БА [6]. Важная роль в патофизиологии системного воспаления отводится изменению уровней ключевых гормонов жировой ткани ― лептина и адипонектина. Лептин и адипонектин играют важную иммунопатофизиологическую роль в хроническом воспалении при БА, сочетанной с ожирением [68]. Однако, несмотря на признанный факт участия анандамида, 2-AG, OEA и ABHD6 в липидном обмене и развитии метаболических заболеваний, их влияние на уровни ключевых гормонов жировой ткани при БА, сочетанной с ожирением, не изучено [40−42]. Циркулирующие эндоканнабиноиды координируют роли CB1-рецепторов в накоплении и хранении энергии между тканями и органами, а также к накоплению жировой массы в организме [42, 51], поэтому их изучение может быть эффективным направлением в разработке терапевтической стратегии для данных заболеваний.

Активность тучных клеток и эозинофилов, вовлеченных в патогенез БА, тесно взаимосвязана с эндоканнабиноидной системой [55−57]. Каннабиноиды ингибируют способность иммунных клеток экспрессировать IL2, IL8, TNFα; индуцируют апоптоз, Tregs; ингибируют пролиферацию клеток, а также продукцию цитокинов и хемокинов [25]. Активация CB2 играет ключевую роль в воспалительном ответе [19], так как применение антагониста CB2-рецепторов способствует разрешению аллергического воспаления легких, в то время как применение агониста CB2 усиливает эозинофильное воспаление [56]. Активация CB2 инициирует хроническое воспаление в легких путем регуляции активности NK-клеток, вовлеченных в патогенез БА [15, 60]. Агонист CB2-рецептора обладает противовоспалительной активностью, опосредованной ингибированием хемоаттрактанта лейкоцитов лейкотриена B4 и антифагоцитарных простаноидов PGE2, тромбоксана B2 и простагландина F2α [24]. Однако, несмотря на имеющиеся данные о влиянии эндоканнабиноидов на реализацию иммунного ответа при хроническом воспалении дыхательных путей, их влияние на звенья иммунной системы при БА, сочетанной с ожирением, практически не изучено.

Кроме рецепторов CB1 и СВ2, эндоканнабиноиды могут активировать некоторые TRP и PPAR α/γ/δ рецепторы [26]. Дисфункция TRP-каналов составляет патогенетическую основу многих воспалительных заболеваний, в частности БА [31]. PPARα влияет на метаболизм жирных кислот; PPARγ участвует в регуляции адипогенеза, энергетического баланса и биосинтеза липидов; PPARβ/δ вовлечены в окисление жирных кислот и регуляцию в крови уровня глюкозы и холестерина. Было показано, что каннабиноиды, выступающие в качестве двойных агонистов PPARγ и CB2, нивелируют хроническое воспаление [11]. Таким образом, изучение взаимоотношений эндоканнабиноидов и данных рецепторов при БА, сочетанной с ожирением, является актуальным и перспективным направлением современных исследований.

Таким образом, эндоканнабиноидная система, активно участвующая в развитии и прогрессировании системного воспаления при БА и ожирении, может рассматриваться в качестве общего механизма и потенциальной терапевтической мишени при фенотипе БА, сочетанной с ожирением.

Терапевтические перспективы и сложности, связанные с применением эндоканнабиноидов в медицине

Психоактивные свойства каннабиноидов хорошо известны, однако в настоящее время в научном мире существует некоторое противоречие в отношении целесообразности использования данных соединений в терапевтических целях, несмотря на имеющийся потенциал фитоканнабиноидов и эндоканнабиноидов при лечении различных заболеваний [10−16].

Данное противоречие обусловлено имеющимся спектром побочных эффектов каннабиноидов. Так, ограничением к клиническому применению каннабиноидов при болях является развитие побочных эффектов (сонливость, головокружение, нарушения речи, ухудшение памяти и спутанность сознания) при дозировках, обладающих терапевтической активностью [13, 69]. Исследования показывают, что ослабление активности эндоканнабиноидной системы через антагонизм CB1-рецептора является перспективной стратегией для лечения ожирения и метаболического синдрома [47]. Были предприняты попытки обратить ожирение путем блокирования CB1-рецепторов римонабантом (rimonabant). Применение антагонистов CB1-рецепторов показало многообещающие результаты в лабораторных исследованиях, однако клинические испытания были прекращены из-за серьезных психических побочных эффектов [70]. Установлено, что антагонисты центрального действия CB1 вызывают побочные эффекты, такие как депрессия и беспокойство. В настоящее время усилия направлены на оптимизацию поиска антагонистов и модуляторов CB1, которые имеют ограниченное проникновение в мозг и обладают периферическим действием. Активно изучаются новые антагонисты CB1 и CB2 рецепторов [40, 46]. Разработка новых лекарств, таких как ингибиторы амидгидролазы жирных кислот и нейтральные антагонисты CB1, обещает расширить спектр терапевтического применения каннабиноидов [71]. С точки зрения стратегии разработки новых лекарств, очевидная задача состоит в том, чтобы избежать развития потенциальных психотропных побочных эффектов из-за активации CB1. С начала 2015 года было зарегистрировано около 30 новых изобретений, подчеркивающих важность изучения и перспективность терапевтического применения каннабиноидов [47].

Помимо побочных эффектов, сомнение в отношении целесообразности использования данных соединений в терапевтических целях обусловлено и наличием противоречащих друг другу результатов клинических исследований. Вероятно, что противоречивые эффекты, наблюдаемые в клинических испытаниях с использованием каннабиноидов, могут быть связаны с высокой разнородностью их рецепторов и сложностями каннабиноидной передачи сигналов [32]. Как было отмечено, каннабиноиды взаимодействуют не только с CB1 и CB2 рецепторами, но и с рецепторами GPR18 и GPR55. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования, нацеленные на изучение терапевтического потенциала каннабиноидов.

Таким образом, данная работа является попыткой обратить внимание исследователей на функцию эндоканнабиноидной системы и эффективность применения эндоканнабиноидов в качестве терапевтических агентов при различных заболеваниях, в частности при БА, ожирении и, возможно, их сочетанном течении.

Заключение

Бронхиальная астма и ожирение, а также их сочетанное течение представляют собой глобальную проблему современности, решение которой направлено на поиск эффективной терапевтической мишени. В качестве общего механизма и целенаправленного лекарственного воздействия может рассматриваться эндоканнабиноидная система, которая играет важную роль в регуляции обмена веществ на системном и клеточном уровнях и вовлечена в патогенез бронхиальной астмы. Обобщенные и представленные в настоящем обзоре литературные данные свидетельствуют о терапевтическом потенциале эндоканнабиноидов при БА и ожирении и перспективности дальнейших исследований в данном направлении.

Широкая распространенность эндоканнабиноидной сигнальной системы, и ее регуляторная роль в организме открывает перспективы терапевтического воздействия при лечении бронхиальной астмы и ожирения, а также, возможно, и фенотипа БА, сочетанной с ожирением.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование проводилось за счет средств федерального бюджета в рамках государственного задания ФНИ № 0547-2019-0006-С-01.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: все авторы внесли значимый вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

Об авторах

Оксана Юрьевна Кытикова

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» ― Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения

Автор, ответственный за переписку.
Email: kytikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5018-0271
SPIN-код: 3006-5614

доктор медицинских наук, научный сотрудник лаборатории восстановительного лечения

 

Россия, 690105, Владивосток, ул. Русская, д. 73Г

Татьяна Павловна Новгородцева

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» ― Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения

Email: nauka@niivl.ru
ORCID iD: 0000-0002-6058-201X
SPIN-код: 5888-6099

доктор биологических наук, профессор, заместитель директора по научной работе, главный научный сотрудник лаборатории биомедицинских исследований

 

 

Россия, 690105, Владивосток, ул. Русская, д. 73Г

Юлия Константиновна Денисенко

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» ― Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения

Email: karaman@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0003-4130-8899
SPIN-код: 4997-3432

доктор биологических наук, заведующая лабораторией биомедицинских исследований

 

 

Россия, 690105, Владивосток, ул. Русская, д. 73Г

Марина Владимировна Антонюк

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» ― Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения

Email: antonyukm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2492-3198
SPIN-код: 3446-4852

доктор медицинских наук, профессор, заведующая лабораторией восстановительного лечения

 

Россия, 690105, Владивосток, ул. Русская, д. 73Г

Татьяна Александровна Гвозденко

Владивостокский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» ― Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения

Email: vfdnz@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6413-9840
SPIN-код: 7869-1692

доктор медицинских наук, профессор РАН, главный научный сотрудник лаборатории восстановительного лечения

Россия, 690105, Владивосток, ул. Русская, д. 73Г

Список литературы

Дополнительные файлы