Влияние активности CYP2D6 на эффективность и безопасность флувоксамина у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью

Обложка


Цитировать

Полный текст

Аннотация

Обоснование. Алкогольная зависимость часто сочетается с аффективными расстройствами, в частности депрессивным расстройством, что отрицательно сказывается на прогнозе течения обоих заболеваний. Для лечения депрессивного расстройства используют лекарственные средства из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, представителем которого является флувоксамин. Терапия флувоксамином сопряжена с риском развития нежелательных лекарственных реакций и фармакорезистентности. В более ранних исследованиях было показано возможное влияние полиморфизма гена CYP2D6, кодирующего одноименный изофермент, на частоту и выраженность нежелательных реакций флувоксамина.

Цель исследования ― изучить влияние активности изофермента CYPD6 на эффективность и безопасность терапии флувоксамином у пациентов с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкоголизмом.

Методы. Исследование проведено на 117 русских пациентах с депрессивными расстройствами, коморбидными с алкогольной зависимостью. Пациентам с целью коррекции депрессивных расстройств в рамках циклотимии был назначен флувоксамин в дозировке 50−150 мг/сут. Генотипирование CYP2D6*4 (1846G>A, rs3892097) осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с аллельспецифической гибридизацией. Эффективность и безопасность оценивали с помощью валидизированных психометрических шкал и шкалы оценки выраженности нежелательных лекарственных реакций. Для оценки активности CYP2D6 использовали метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией по содержанию в моче эндогенного субстрата данного изофермента и его метаболита — отношение 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина.

Результаты. К 9-му дню исследования выраженность депрессивной симптоматики по шкале HAMD статистически значимо отличалась у пациентов с разными генотипами: (GG) 7,0 [6,0; 8,0], (GA) 4,0 [3,0; 5,0] (p<0,001); показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: 3,0 [2,0; 4,0], (GA) 4,0 [4,0; 4,2] (p<0,001). Наличие различий сохранялось и на 16-й день: (GG) 5,0 [3,0; 6,0], (GA) 1,5 [1,0; 3,0] (p<0,001); показатель безопасности, оцененный по шкале UKU: (GG) 9,0 [9,0; 10,0], (GA) 6,0 [6,0; 7,0] (p<0,001). Расчет показателей коэффициентов корреляции между разницей в количестве баллов по психометрическим шкалам и метаболическим отношением показал наличие статистически значимой обратной корреляции средней степени силы между показателем эффективности, оцененной с помощью шкалы HAMD (r=-0,467, p<0,05). Связь с разницей по шкале UKU отсутствовала (r=0,173, p>0,05).

Заключение. В данном исследовании было продемонстрировано влияние активности CYP2D6, оцененной по отношению концентраций эндогенного субстрата пинолина и его метаболита 6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболина, на показатель эффективности терапии флувоксамином. Повышение активности CYP2D6 снижает эффективность терапии флувоксамином. Влияние активности CYP2D6 на безопасность подтверждено не было. Тем не менее обнаружено влияние полиморфизма гена CYP2D6 на профиль безопасности.

Об авторах

Михаил Сергеевич Застрожин

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Московский научно-практический центр наркологии

Автор, ответственный за переписку.
Email: rudnmed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0607-4812

Кандидат медицинских наук.

109390, Москва, ул. Люблинская, д. 37/1, тел.: +7 (495) 709-64-04

SPIN-код: 5681-4767

Россия

Валерий Валерьевич Смирнов

Государственный научный центр «Институт иммунологии»; Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)

Email: valsmirnov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8232-6682

Кандидат фармакологических наук

SPIN-код: 4171-3871

Россия

Александр Сергеевич Сорокин

Московский научно-практический центр наркологии

Email: assorokin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0053-8252

SPIN-код: 5874-3924

Россия

Елена Анатольевна Гришина

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: eagrishina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5621-8266

Кандидат биологических наук, доцент

SPIN-код: 3357-3591

Россия

Кристина Анатольевна Рыжикова

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: karyzhikova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3505-8520

SPIN-код: 2604-1922

Россия

Инесса Александровна Бедина

Московский научно-практический центр наркологии

Email: iabedina@gmail.com

Кандидат медицинских наук, доцент

SPIN-код: 8875-1830

Россия

Валерий Валериевич Шипицын

Московский научно-практический центр наркологии

Email: vvshipitsyn@gmail.com

SPIN-код: 2261-1516

Россия

Людмила Михайловна Савченко

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: lmsavchenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2411-3494

Кандидат медицинских наук, профессор

SPIN-код: 6638-6651

Россия

Олег Жанович Бузик

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Московский научно-практический центр наркологии

Email: ozhbuzik@gmail.com

Доктор медицинских наук, доцент

SPIN-код: 2747-6209

Россия

Сергей Георгиевич Копоров

Московский научно-практический центр наркологии

Email: sergeykoporov@gmail.com

Кандидат медицинских наук

SPIN-код: 2747-6209

Россия

Евгений Алексеевич Брюн

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; Московский научно-практический центр наркологии

Email: evgenybryunrmapo@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-8366-9732

Доктор медицинских наук, профессор

SPIN-код: 6736-7656

Россия

Дмитрий Алексеевич Сычев

Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования

Email: dmitrysychevrmapo@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680

Член-корреспондент РАН, Доктор медицинских наук, профессор

SPIN-код: 4525-7556

Россия

Список литературы

  1. Shiv G, Akhilesh J, Manaswi G. Clinical Practice Guidelines for the management of depression. Indian J Psychiatry. 2017;59(5):34–50. doi: 10.4103/0019-5545.196973.
  2. Spear BB, Heath-Chiozzi M, Huff J. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001;7(5):201–204. doi: 10.1016/s1471-4914(01)01986-4.
  3. Bertilsson L, Dahl ML, Dalen P, Al-Shurbaji A. Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. Br J Clin Pharmacol. 2002;53(2):111–122. doi: 10.1046/j.0306-5251.2001.01548.x.
  4. Lin JH, Lu AY. Inhibition and induction of cytochrome P450 and the clinical implications. Clin Pharmacokinet. 1998;35(5):361–390. doi: 10.2165/00003088-199835050-00003.
  5. Shen H, He MM, Liu H, et al. Comparative metabolic capabilities and inhibitory profiles of CYP2D6.1, CYP2D6.10, and CYP2D6.17. Drug Metab Dispos. 2007;35(8):1292–1300. doi: 10.1124/dmd.107.015354.
  6. Charlier C, Broly F, Lhermitte M, et al. Polymorphisms in the CYP2D6 gene: association with plasma concentrations of fluoxetine and paroxetine. Ther Drug Monit. 2003;25(6):738–742. doi: 10.1097/00007691-200312000-00014.
  7. Sawamura K, Suzuki Y, Someya T. Effects of dosage and CYP2D6-mutated allele on plasma concentration of paroxetine. Eur J Clin Pharmacol. 2004;60(8):553–557. doi: 10.1007/s00228-004-0792-6.
  8. Ueda M, Hirokane G, Morita S, et al. The impact of CYP2D6 genotypes on the plasma concentration of paroxetine in Japanese psychiatric patients. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2006;30(3):486–491. doi: 10.1016/j.pnpbp.2005.11.007.
  9. Wang Z, Wang S, Huang M, et al. Characterizing the effect of cytochrome P450 (CYP) 2C8, CYP2C9, and CYP2D6 genetic polymorphisms on stereoselective N-demethylation of fluoxetine. Chirality. 2014;26(3):166–173. doi: 10.1002/chir.22289.
  10. Dalen P, Dahl ML, Roh HK, et al. Disposition of debrisoquine and nortriptyline in Korean subjects in relation to CYP2D6 genotypes, and comparison with Caucasians. Br J Clin Pharmacol. 2003;55(6):630–634. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01804.x.
  11. Lee SY, Sohn KM, Ryu JY, et al. Sequence-based CYP2D6 genotyping in the Korean population. Ther Drug Monit. 2006;28(3):382–387. doi: 10.1097/01.ftd.0000211823.80854.db.
  12. Eap CB, Bondolfi G, Zullino D, et al. Concentrations of the enantiomers of fluoxetine and norfluoxetine after multiple doses of fluoxetine in cytochrome P4502D6 poor and extensive metabolizers. J Clin Psychopharmacol. 2001;21(3):330–334. doi: 10.1097/00004714-200106000-00013.
  13. Fukuda T, Nishida Y, Zhou Q, et al. The impact of the CYP2D6 and CYP2C19 genotypes on venlafaxine pharmacokinetics in a Japanese population. Eur J Clin Pharmacol. 2000;56(2):175–180. doi: 10.1007/s002280050737.
  14. McAlpine DE, Biernacka JM, Mrazek DA, et al. Effect of cytochrome P450 enzyme polymorphisms on pharmacokinetics of venlafaxine. Ther Drug Monit. 2011;33(1):14–20. doi: 10.1097/FTD.0b013e3181fcf94d.
  15. Nichols AI, Lobello K, Guico-Pabia CJ, et al. Venlafaxine metabolism as a marker of cytochrome P450 enzyme 2D6 metabolizer status. J Clin Psychopharmacol. 2009;29(4):383–386. doi: 10.1097/JCP.0b013e3181acc4dd.
  16. Hiemke C, Baumann P, Bergemann N, et al. AGNP Consensus guidelines for therapeutic drug monitoring in psychiatry: update 2011. Pharmacopsychiatry. 2011;44(6):195–235. doi: 10.1055/s-0031-1286287.
  17. Gerstenberg G, Aoshima T, Fukasawa T, et al. Effects of the CYP2D6 genotype and cigarette smoking on the steady-state plasma concentrations of fluvoxamine and its major metabolite fluvoxamine acid in Japanese depressed patients. Ther Drug Monit. 2003;25(4):463–468. doi: 10.1097/00007691-200308000-00008.
  18. Watanabe J, Suzuki Y, Fukui N, et al. Dose-dependent effect of the CYP2D6 genotype on the steady-state fluvoxamine concentration. Ther Drug Monit. 2008;30(6):705–708. doi: 10.1177/0269881110370504
  19. Ohara K, Tanabu S, Ishibashi K, et al. CYP2D6*10 alleles do not determine plasma fluvoxamine concentration/dose ratio in Japanese subjects. Eur J Clin Pharmacol. 2003;58 (10):659–661. doi: 10.1007/s00228-002-0529-3.
  20. Stingl JC, Brockmoller J, Viviani R. Genetic variability of drug-metabolizing enzymes: the dual impact on psychiatric therapy and regulation of brain function. Mol Psychiatry. 2013;18(3):273–287. doi: 10.1038/mp.2012.42.
  21. Flannery BA, Volpicelli JR, Pettinati HM, et al. Psychometric properties of the Penn Alcohol Craving Scale. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23(8):1289–1295. doi: 10.1111/j.1530-0277.1999.tb04349.x.
  22. Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007;4(7):28–37.
  23. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand. 1983;67(6):361–370. doi: 10.1111/j.1600-0447.1983.tb09716.x.
  24. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56–62. doi: 10.1136/jnnp.23.1.56.
  25. Beck AT, Ward CH, Mendelson M, et al. An inventory for measuring depression. Arch Gen Psychiatry. 1961;4(6):561–571. doi: 10.1001/archpsyc.1961.01710120031004.
  26. Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptic-treated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1–100. doi: 10.1111/j.1600-0447.1987.tb10566.x.
  27. Jiang XL, Shen HW, Yu AM. Pinoline may be used as a probe for CYP2D6 activity. Drug Metab Dispos. 2009; 37(3):443–446. doi: 10.1124/dmd.108.025056.
  28. Sychev DA, Zastrozhin MS, Grishina EA, et al. The correlation between CYP2D6 isoenzyme activity and haloperidol efficacy and safety profile in patients with alcohol addiction during the exacerbation of the addiction. Pharmgenomics Pers Med. 2016;9:89–95. doi: 10.2147/PGPM.S110385.
  29. Sychev DA, Zastrozhin MS, Miroshnichenko II, et al. Genotyping and phenotyping of CYP2D6 and CYP3A isoenzymes in patients with alcohol use disorder: correlation with haloperidol plasma concentration. Drug Metab Pers Ther. 2017;32(3):129–136. doi: 10.1515/dmpt-2017-0021.
  30. Zastrozhin MS, Grishina EA, Denisenko NP, et al. Effects of CYP2D6 genetic polymorphisms on the efficacy and safety of fluvoxamine in patients with depressive disorder and comorbid alcohol use disorder. Pharmgenomics Pers Med. 2018;11:113–119. doi: 10.2147/PGPM.S160763.
  31. Hicks JK, Bishop JR, Sangkuhl K, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacol Ther. 2015;98(2):127–134. doi: 10.1002/cpt.147.

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Издательство "Педиатръ", 2018



Данный сайт использует cookie-файлы

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, которые обеспечивают правильную работу сайта.

О куки-файлах