The Osteoinductive Potential of Partially Demineralized Bone Matrix and the Possibility of Its Use in Clinical Practice

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Today autografts are considered to be an optimal material for bone grafting. However, the collection of material and it’s clinical use is associated with several serious drawbacks, and therefore, in reconstructive surgery, a search for alternative treatment approaches is being conducted. A bone transplant from another person (allo-osteoplasty) is the most natural and logical option for replacing an autobone. Since 1965, allogeneic implants of a partially demineralized bone matrix combining osteoinductive and osteoconductive action have been used in clinical practice. However, the clinical results of the use of this material turned out to be ambiguous, which is due, first of all, to the significant variability of the osteoplastic potential of its various samples. For this reason, in clinical practice, sometimes preference is given to samples of non-demineralized allobone, which retain it’s structure longer. In this paper, we consider factors affecting the osteoinductive activity of a partially demineralized bone matrix, related both to the technological issues of its preparation and to the clinical conditions of use. Issues of the possible improvement of this material were discussed with a view to its further use in medical practice.

Full Text

Введение

В мире ежегодно выполняется более 2 млн операций, связанных с использованием тех или иных методов замещения костных дефектов [1], значительно различающихся между собой по размерам, пространственной конфигурации, вероятности развития воспалительного процесса и степени функциональной нагрузки, приходящейся на данную область.

Традиционно своего рода «золотым стандартом» остеопластики считается пересадка собственной кости, желательно губчатой, подвергающейся быстрой васкуляризации. Однако забор донорского материала связан с нанесением пациенту дополнительной травмы, порой превышающей объем основного вмешательства, значительным увеличением времени операции и необходимостью дополнительных разрезов. Кроме того, следует учитывать нестойкость пересаженного трансплантата к инфекции. В области донорских зон возможно развитие серьезных осложнений, требующих длительного лечения и повторных хирургических вмешательств. Так, при заборе аутотрансплантата из наиболее популярного донорского участка — гребня подвздошной кости частота таких осложнений, по данным E.D. Arrington et al. [2], составляет 5,8%. К ним относятся перелом крыла подвздошной кости, грыжа содержимого брюшной полости через резецированный участок, невриты, глубокие гематомы и инфекционные процессы. Общее же количество осложнений при аутоостеопластике, по сообщениям некоторых авторов, может доходить до 50% [1]. Аутокость не всегда адекватно восстанавливает участки скелета, имеющие сложную пространственную конфигурацию. Показания к пересадке собственной ткани резко ограничены в раннем детском возрасте, а также у лиц с сопутствующей патологией.

Все перечисленное вынуждает разрабатывать альтернативные подходы. Пересадка кости от другого человека (аллоостеопластика) представляется самым естественным и логичным вариантом замены аутокости. Впервые данную методику использовал W. Macewen в 1881 г., описавший случай пересадки фрагментов нативной костной ткани от одного ребенка, больного рахитом, другому [3]. Но распространение получила кость, взятая преимущественно у лиц, погибших в результате случайных травм, и утратившая клинически значимую иммуногенность благодаря различным методам консервирования. Их классификация представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Классификация аллогенных костных имплантатов

Неорганическая кость:

коллагенсодержащая и неколлагенсодержащая

(os purum, естественный гидроксиапатит)

Децеллюляризация, делипидизация и депротеинизация путем чередующихся промываний в растворах органических растворителей

Замороженные (frozen bone allograft)

Глубокое замораживание

(до температуры –196 °С)

Формалинизированные

Выдерживание в слабых растворах или парах формалина

Лиофилизированные недеминерализированные (freeze-dried bone allograft)

Лиофильная сушка предварительно охлажденной кости в условиях вакуумирования

Частично деминерализованные

(demineralized freeze-dried bone allograft)

Выдерживание материала в слабых растворах кислот с последующей лиофилизацией

 

При этом, однако, следует отметить, что полученный материал фактически превращается в изделие, на которое распространяются соответствующие стандарты технологического процесса изготовления. Поэтому мы считаем обоснованным применять термин «аллогенный имплантат» вместо «трансплантат», под которым подразумевается пересадка нативной биологической ткани или органа.

Долгое время считалось, что аллогенная кость значительно уступает аутотрансплантатам, так как способна выполнять только роль остеокондуктора, т.е. каркаса для новообразованной костной ткани, не обладающего собственной остеогенной потенцией. Эта позиция коренным образом изменилась в 1965 г. благодаря открытию M.R. Urist, который случайно обнаружил, что после обработки фрагментов компактной кости 0,6 Н раствором соляной кислоты и имплантации их в мышечные карманы экспериментальным животным (кроликам и крысам) происходит образование новой костной ткани (эктопический остеогенез) [4]. Наблюдаемый феномен получил название «остеоиндукция», т.е. такое воздействие на мезенхимальные стволовые клетки (МСК), при котором происходит их дифференцировка с приобретением фенотипа клеток костной ткани.

Открытие M.R. Urist привело к созданию нового биоматериала — частично деминерализованного костного матрикса (ДКМ). С этого момента прошло более полувека. Соответственно, возникает необходимость подведения итогов применения этого материала в медицинской практике и оценки дальнейших перспектив его использования, учитывая накопленные за истекшие десятилетия результаты, а также значительное возрастание спектра костнопластических средств.

Цель настоящей работы — определить значение, которое, по данным литературы, придается остеоиндуктивному потенциалу частично деминерализованного костного матрикса для клинической практики на современном этапе развития костнопластической хирургии.

Материал и методы. Проведен анализ литературы по базам данных РИНЦ, Medline (PubMed), Google Scholar с 1965 по 2021 г. Анализировались публикации, посвященные деминерализованному костному матриксу, деминерализованному костному аллогенному имплантату (трансплантату), эффекту остеоиндукции.

Общая характеристика частично деминерализованного костного матрикса

Первая попытка деминерализации образцов костной ткани, предназначенных для пересадки, была предпринята еще в 1889 г. [5]. Однако всерьез данный принцип обработки стал исследоваться после открытия M.R. Urist, которое привело к созданию нового пластического материала, названного автором «поверхностно декальцинированный аллогенный костный имплантат». В настоящее время в англоязычной литературе распространен термин «demineralized freeze-dried bone allograft» (DFDBA). На наш взгляд, более правильно говорить о «частично деминерализованном аллогенном костном имплантате», в связи с тем что, во-первых, деминерализации подвергаются все слои аллокости (хотя и в различной степени), а не только поверхностные структуры, а, во-вторых, для клинических целей не используются образцы, полностью лишенные минеральной фазы. Основу остеоиндуктивного действия данного материала, по мнению M.R. Urist, обеспечивает некий неколлагеновый белок, который проявляет свою активность, будучи в значительной степени освобожденным от минеральной фазы. Для обозначения этого белка автором был предложен термин «костный морфогенетический протеин» (bone morphogentic protein, BMP) [6]. Последующие исследования показали, что в действительности это целое семейство, состоящее из более 20 белков [7], проявляющих свою активность в синергизме друг с другом. Каждый тип этого белка состоит из 4–5 субъединиц. Морфогенетическими свойствами обладает только одна его часть, являющаяся гидрофобным гликопротеидом. Наиболее выраженное остеоиндуктивное действие оказывают молекулы BMP- 2, BMP-3, BMP-4, BMP-6, BMP-7 [8]. В то же время BMP- 1, напротив, самостоятельным остеоиндуктивным действием не обладает, фактически являясь коллаген-С-протеиназой. Он проявляет свое действие, отщепляя карбоксильный пропептид от проколлагена, что необходимо для сборки зрелых мономеров коллагена в фибриллы, а также активируя другие фракции BMP путем протеолиза их комплексов со связывающими белками, такими как ноггин, хлордин, гремлин. Его генетически обусловленный дефицит приводит к развитию синдрома несовершенного остеогенеза [9]. Общей особенностью всех фракций костных морфогенетических протеинов является наличие «цистеинового узла», состоящего из шести остатков цистеина, а также гепарин-связывающего участка. Эти фрагменты взаимодействуют с эндогенными макромолекулами гепарина/гепаринсульфата, присутствующими на поверхности клеток и во внеклеточном матриксе, что, возможно, и позволяет управлять процессом костеобразования [10]. BMPs непосредственно воздействуют на расположенные на поверхности клеток серин/треониновые киназы типов 1 и 2, что запускает процесс фосфорилирования белков семейства R-Smads, которые, в свою очередь, ассоциируются с Co-Smad-4. Образующиеся комплексы транслоцируются в ядро, где целенаправленно воздействуют на гены, ответственные за морфогенез и регенерацию тканей [11].

Кроме того, частично деминерализованный костный матрикс содержит ряд неспецифических факторов роста, которые, взаимодействуя с костными морфогенетическими протеинами, активно воздействуют на процесс остеогенеза, хотя и не обладают самостоятельным остео-индуктивным действием. Это суперсемейство трансформирующихся факторов роста β (к которым относятся в том числе и костные морфогенетические протеины), эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста типов I и II, кислый и основной факторы роста фибробластов [8].

Новый имплантат вызвал большой интерес, поскольку предполагал сочетание остеоиндуктивного и остеокондуктивного воздействия на процесс костной регенерации, т.е. в наибольшей степени соответствовал определению идеального остеопластического материала [12]. Его волокнистая основа является естественным субстратом для организма, а структура губчатой деминерализованной кости имеет пористость 50% и выше со средним диаметром пор, наиболее приемлемым для заселения остеобластами [13]. Остеогенная потенция ДКМ может быть повышена за счет дополнительных перфораций. Материал может обладать определенной противовоспалительной устойчивостью за счет предварительной адсорбции растворов противомикробных средств [14]. По нашим данным, постепенное высвобождение антибактериального компонента в концентрации, достаточной для подавления роста тест-штаммов основных видов возбудителей, происходит на протяжении не менее 6 сут после имплантации [15]. Клинические исследования показали, что костный аутотрансплантат чаще подвергается инфицированию, чем ДКМ [16].

Однако в условиях массового клинического применения оказалось, что, несмотря на многочисленные публикации, свидетельствующие о клинической эффективности материала, остеопластический потенциал деминерализованной кости, заготовленной в условиях различных тканевых банков, существенно различается, создавая значительные сложности для прогнозирования клинических свойств аллогенных имплантатов [17]. Как отмечали O. Pieske et al. [18], остеоиндуктивная активность ДКМ может быть переменной и существенно уступает аутотрансплантации, в связи с чем его клиническое значение невелико. В заявлении комитета Американской академии периодонтологии отмечается, что, хотя ДКМ остается востребованным в клинике материалом, для его использования в будущем необходимо введение банками тканей строгих стандартов контроля индуктивных свойств каждой партии деминерализованных аллогенных имплантатов [19].

Вопросы стандартизации технологии получения частично деминерализованного костного матрикса

Принципиальная схема, иллюстрирующая последовательность технологических этапов процесса изготовления частично деминерализованного аллогенного костного имплантата, представлена на рис. 1. Остеоиндуктивный эффект любого биологического материала, предназначенного для клинического применения по соответствующим показаниям, должен быть подтвержден в стандартных экспериментальных моделях. Он определяется как in vitro по изменению пролиферативной активности клеточных культур (костного мозга, свода черепа, надкостницы, остеосаркомы и др.) [11], так и in vivo по модели воспроизведения эктопического остеогенеза, в котором исключается возможность «ползучего замещения со стороны костного ложа» [20]. Последний вариант наиболее достоверен.

 

Рис. 1. Технологические этапы изготовления деминерализованного костного матрикса

 

На остеоиндуктивный эффект частично деминерализованного костного матрикса оказывают влияние многие факторы.

Прежде всего это касается условий деминерализации аллогенной кости. По мнению В.И. Савельева и Н.В. Хлебович [21], в наибольшей степени остеоиндуктивная активность сохраняется при проведении деминерализации в ортофосфорной кислоте, далее идут хлористоводородная и соляная кислота. При обработке в растворах серной, азотной, азотистой, хромовой кислот остеоиндуктивный потенциал полностью уничтожается. В ходе последующих исследований большинство авторов пришло к выводу, что наиболее щадящее действие на остеоиндуктивную активность оказывает все же 0,6 N соляная кислота при соотношении массы кости и объема кислоты 1:10 [8].

По данным М.В. Лекишвили и соавторов [22], эффект эктопического остеогенеза становится достоверным, только если степень деминерализации достигает уровня 63% и более. При этом, однако, значительно снижаются биомеханические свойства костного матрикса, составляя 40–60% от интактной кости. Это ограничивает возможности его клинического применения, делая непригодным для самостоятельного использования в местах, требующих значительной нагрузки [23]. С другой стороны, при полной (или близкой к ней) степени деминерализации остеоиндуктивная активность подавляется [8], что свидетельствует о том, что для реализации эффекта воздействия на МСК необходимо присутствие определенного количества молекул гидроксиапатита. В связи с этим, как уже отмечено выше, полностью деминерализованный костный матрикс в клинической практике не используется.

Серьезной проблемой остаются вопросы стерилизации частично деминерализованных костных аллоимплантатов. В настоящее время в мировой практике для этого используется ионизирующая радиация (гамма-облучение, поток быстрых электронов), поскольку целесообразность других методов воздействия, таких как стерилизующие растворы и газовая смесь (оксид этилена), ставится под сомнение в связи с высоким риском полного подавления остеоиндуктивной активности ДКМ [24]. Однако в результате облучения биомеханические свойства аллогенного имплантата существенно ухудшаются. Это происходит за счет образования свободных радикалов, разрушающих структуру костного коллагена, что подтверждается результатами фрактографического анализа поверхностей излома биоматериала [25]. Для нейтрализации данного эффекта рекомендуется предварительно обрабатывать имплантат 1,5 М раствором тиомочевины, обладающей способностью инактивировать свободные радикалы. Экспериментально показано, что прочностные показатели аллокости при этом возрастают в 3,3–4,7 раза, хотя все равно остаются ниже, чем у образцов, не подвергавшихся облучению [26]. В связи с этим ведется поиск более эффективных радиопротекторов, в качестве которых называются манит, аскорбат, рибофлавин, рибоза и пр. [24].

Другим важным технологическим фактором, влияющим на остеоиндукцию ДКМ, является степень делипидизации и децеллюляризации. Недостаточное качество очистки матрикса от липидов и, как следствие, клеточного дебриса приводит либо к развитию воспалительного процесса с последующей инкапсуляцией материала, либо к его ускоренной резорбции без признаков физиологической минерализации [27]. В то же время применяемые методики очистки не должны изменять естественные свойства кости и не оставлять в ней следов веществ, используемых для очистки. С этой целью используются различные химические вещества, ультразвуковая кавитация, промывание струей жидкости под давлением, центрифугирование (центробежная сила), интенсивное перемешивание или встряхивание, магнитное поле и комбинации этих методов [24]. По мнению A. Rasch et al. [28], ультразвуковая кавитация обеспечивает лучшую степень децеллюляризации, чем химический протокол, однако при дальнейшем культировании образцов с мезенхимальными стволовыми клетками в большинстве случаев их биосовместимость ухудшалась.

По мере накопления опыта пришло понимание того, что, помимо сугубо производственных вопросов, принципиальное значение имеет и качество самого донорского материала, так как концентрация костных морфогенетических протеинов у различных индивидуумов может существенно различаться [29]. Это вынуждает разрабатывать критерии отбора донорского материала. По данным М.В. Лекишвили и соавторов [30], для реализации остеоиндуктивного эффекта костного матрикса следует использовать доноров в возрасте 19–44 лет, имеющих среднюю величину объемной массы кости 1,8–1,9 г/см3, предел ее прочности на сжатие в условиях продольной нагрузки (вдоль оси остеонов) — 165 ± 5 МПа, микротвердость — 380 ± 10 МПа, содержание минеральной и органической фаз — около 62 и 28% соответственно. При обработке биологических имплантатов с целью придания им необходимых для клинического применения размеров и формы предпочтительно использовать более щадящие по сравнению с механическими методами гидроструйные технологии.

Для реализации остеоиндуктивного действия определенное значение имеет также количество биоматериала. По данным N. Muthukumaran et al. [31], для этого необходимо не менее 10 мг деминерализованного костного матрикса, причем по мере увеличения дозы эффект эктопического остеогенеза усиливается.

Эффективность использования остеоиндуктивного потенциала частично деминерализованного костного матрикса в клинических условиях

Несмотря даже на достоверно полученный результат роста колоний клеток — предшественников остеобластов и формирования кости в мягкотканых структурах экспериментальных животных, клинический эффект ДКМ в условиях ортотопической пересадки (т.е. непосредственно в кость) может быть все равно поставлен под сомнение. Для этого выдвигались следующие основания:

1) в результате снижения биомеханических свойств аллокости в процессе деминерализации ухудшается и ее остеокондуктивный эффект (табл. 2). В клинических исследованиях недеминерализованные костные аллогенные имплантаты были в большей степени по сравнению с деминерализованными обсеменены жизнеспособными остеобластами, которые располагались и на большем удалении от участков материнской кости [32]. Недеминерализованные имплантаты дольше сохраняют костный контур, в то время как ДКМ сравнительно быстро подвергаются резорбции [33, 34];

 

Таблица 2. Сравнительная характеристика биологических эффектов наиболее распространенных костных материалов человеческого происхождения

 

Аутотрансплантат

Недеминерализованный лиофилизированный аллогенный имплантат

Частично деминерализованный аллогенный имплантат

Остеоиндукция

+++

–

++

Остеокондукция

+++

++

+

Остеоинтеграция

+++

++

++

Механическая прочность

+++

++

+

Отсутствие риска осложнений в донорской зоне

–

+++

+++

 

2) биологические эффекты костных морфогенетических протеинов, высвобождаемых из ДКМ, действуют на протяжении сравнительно небольшого промежутка времени после пересадки. Период полураспада остеоиндуктивного потенциала деминерализованного аллогенного имплантата составляет в среднем 5–7 дней [35], что недостаточно для заживления костного дефекта;

3) в результате операционной травмы в костной ране резко повышается концентрация протеаз, которые в значительной степени инактивируют костные морфогенетические протеины [35, 36].

Перечисленные аргументы, однако, не представляются бесспорными. В клинической практике наиболее важно обеспечить оптимальные условия для костной регенерации именно на ранних сроках после оперативного вмешательства, т.е. когда имеется максимальная вероятность развития осложнений, способных вызвать извращение всего последующего процесса костеобразования. Соответственно, возможность управления процессом заживления костной раны на этом этапе, создаваемая благодаря использованию BMP, высвобождаемых из ДКМ, имеет большое клиническое значение. Последующие исследования показали, что, хотя ДКМ и подвергается сравнительно быстрой резорбции, при оценке соотношения остаточного объема частиц имплантата и новообразованной кости удельный вес последней был достоверно выше при использовании частично деминерализованной аллокости [37, 38]. A. Patel et al. [39], оценивая конечные результаты восстановления альвеолярного гребня, констатировали, что ДКМ ничем не уступал костному аутотрансплантату ни по клиническим, ни по гистологическим данным. В то же время полноценная ревитализация/васкуляризация недеминерализованных костных имплантатов, как блоков, так и гранул, ставится под сомнение [40].

При инкубации частично деминерализованного костного имплантата в культуре мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (МСК) на 14-е сут наблюдалась его полная колонизация клетками [41], что свидетельствует об их высокой степени сродства с ДКМ.

M.A. Reynolds и G.M. Bowers указывали [42], что главными клиническими ошибками, обусловливающими отрицательные результаты при использовании деминерализованной аллокости, являются наличие воспалительного процесса в области имплантации и недостаточная фиксация биоматериала. Для того чтобы избежать последнего обстоятельства, рекомендуется, в частности, использовать ДКМ в виде пасты-«замазки» или гидрогелей (рис. 2), пористая структура которых обеспечивает постепенное контролируемое высвобождение инкапсулированных биоактивных материалов. В качестве связующего вещества предлагаются: коллаген, хитозан, гиалуроновая кислота, альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полоксамер 470 (сополимер гидрофобного полиоксипропилена и гидрофильного полиоксиэтилена), глицерин, сульфат кальция, биоактивное стекло, поликонденсированный изобутиратэфир, полиэтиленгликоль-диакрилат [43–45]. В ряде случаев при этом удавалось создать эффект защиты костных морфогенетических протеинов от инактивирующего воздействия протеолитических ферментов [46]. Таким образом, пролонгировалось также высвобождение BMP, благодаря чему остеогенная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в присутствии имплантата сохранялась до 21 дня, что способствовало оптимизации лечебного эффекта ДКМ [45]. В настоящее время данные композиции широко выпускаются под различными коммерческими названиями. Наиболее известные из них Grafton, Allomatrix, Osteofil, DBX, Accel Connexus и др.

 

Рис. 2. Формы деминерализованного костного матрикса, применяемые в клинической практике

 

Для предупреждения развития воспалительных осложнений, как указано выше, целесообразно использовать ДКМ в композиции с лекарственными антимикробными препаратами [15], в связи с чем необходимо продолжение исследовательских работ в данном направлении [47].

Остеоиндуктивный потенциал частично деминерализованного аллогенного имплантата может быть в значительной степени повышен благодаря адсорбции на его поверхности молекул биологически активных веществ. В настоящее время получены данные об успешном потенцировании лечебного эффекта ДКМ в композиции с альбумином [48], плазмой, обогащенной тромбоцитарными факторами роста [49], амелогенинами (экстрактом белков эмалевой матрицы) [50], производными пиримидина [51]. По данным E.B. Bae et al. [52], частично деминерализованный костный матрикс, смоделированный на основе 3D-печати, являлся лучшим скаффолдом для рекомбинантного BMP-2 по сравнению с трикальцийфосфатом и поликапролактоном. В клинических условиях эта композиция по данным компьютерной томографии не уступала костным аутотрансплантатам [53]. Как отмечают G. Tang et al. [23], в последние годы ДКМ стал одним из наиболее распространенных материалов для изготовления каркасов тканеинженерных конструкций. Предложено добавлять бисфосфонаты к образцам ДКМ, вводимым в ложе эндопротезов или иных металлоконструкций, для повышения их механической стабильности [54].

Тем не менее при замещении слишком больших по протяженности дефектов в центральных отделах аллогенных имплантатов (как и аутотрансплантатов) органотипичный регенерат может оставаться несформированным на протяжении ряда лет [55]. При радиоизотопном исследовании, выполненном через три года после краниопластики, радиофармпрепарат накапливался во всей области, занятой частично деминерализованным аллогенным имплантатом, свидетельствуя о жизнеспособности сформировавшегося регенерата, но уровень его накопления несколько отличался от окружающей кости, что все еще не позволяет говорить о его органотипичности [56]. Возможным путем решения данной проблемы является искусственная васкуляризация имплантата, что требует соответствующего хирургического обеспечения [57]. В этом случае процесс костеобразования идет значительно более высокими темпами, ДКМ быстро заселяется МСК [58]. Еще одним перспективным предложением для решения данной проблемы представляется создание композиции частично деминерализованного костного матрикса с внеклеточными везикулами — мембранозными образованиями, высвобождающимися из МСК и обладающими мощным проангиогенным действием. Модифицированные таким образом имплантаты демонстрировали в экспериментальной модели эктопического остеогенеза лучшую васкуляризацию, в том числе в центральных участках, наиболее неблагоприятных в плане возможного развития тканевой гипоксии, и, соответственно, повышенное костеобразование [59].

Заключение

Заготовка аллогенной кости и сохранение ее остеоиндуктивных свойств связаны со значительными организационно-техническими сложностями, что неизбежно будет сказываться на конечной стоимости готовых имплантатов. По этому показателю в перерасчете на 1 см3 вещества у различных производителей ДКМ превосходит недеминерализованную аллогенную кость от 2 до 30 раз [3]. Сейчас доступно большое количество различных костнопластических материалов как биологического, так и синтетического происхождения различной ценовой категории. Тем не менее результаты метаанализов, посвященных решению конкретных сугубо клинических проблем, показывают, что для получения достоверных результатов лечения, связанного с реконструкцией кости, необходимо применение материалов, сочетающих остеокондуктивное и остеоиндуктивное действие [60]. Следовательно, несмотря на все имеющиеся проблемы, ДКМ остается востребованным материалом в медицинской практике и является адекватной альтернативой аутоостеопластике. В то же время для реализации его клинического эффекта в условиях массового применения необходимо введение жесткой стандартизации технологических процессов изготовления имплантатов и контроля их остеоиндуктивного потенциала в лабораториях консервации тканей, что должно стать задачей как административных органов здравоохранения, так и национальных ассоциаций тканевых банков. Это требование тем более актуально, что зарегистрировано несколько случаев грубых нарушений индустрией аллотрансплантации нормативных положений, обеспечивающих цепочку безопасности на этапах скрининга, заготовки, обработки и стерилизации биологического материала [3]. Дальнейшие перспективы использования частично деминерализованного аллогенного костного матрикса будут связаны, с одной стороны, с совершенствованием методов очистки, стерилизации образцов костной ткани, сохранения их остеоиндуктивной активности, а с другой — с развитием методов тканевой инженерии, микрохирургической техники и их сочетания.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.С. Панкратов — разработка идеи статьи и ее написание, поисково-аналитическая работа с литературными источниками; И.С. Фадеева — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; Ю.Б. Юрасова — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; В.М. Гринин — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; И.В. Черкесов — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; В.В. Коршунов — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

×

About the authors

Alexander S. Pankratov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University); Russian Medical Academy of Continuing Professional Education

Email: stomat-2008@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9620-3547
SPIN-code: 9785-2632

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, 8 bld. 2, Trubetskaya str., 119991, Moscow; Moscow

Irina S. Fadeeva

Institute of Theoretical and Experimental Biophysics RAS

Email: fadeeva.iteb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1709-9970
SPIN-code: 6475-1023

PhD in Biology

Russian Federation, Pushchino-on-Oka, Moscow Region

Yulia B. Yurasova

National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics Named after N.N. Priorov

Email: yyrasova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8398-6829

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, 8 bld. 2, Trubetskaya str., 119991, Moscow

Vasily M. Grinin

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: grynin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2280-8559
SPIN-code: 9663-2378
Scopus Author ID: 7005966400
ResearcherId: U-7910-2019

MD, PhD, Professor

Russian Federation, 8 bld. 2, Trubetskaya str., 119991, Moscow

Igor V. Cherkesov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: cherkesovi@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4336-4459

MD, PhD

Russian Federation, 8 bld. 2, Trubetskaya str., 119991, Moscow

Vasily V. Korshunov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: korshunov140395@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6497-0637

MD

Russian Federation, 8 bld. 2, Trubetskaya str., 119991, Moscow

References

  1. Dreyer CH, Rasmussen M, Pedersen RH, et al. Comparisons of Efficacy between Autograft and Allograft on Defect Repair In Vivo in Normal and Osteoporotic Rats. Biomed Res Int. 2020;2020:9358989. doi: https://doi.org/10.1155/2020/9358989
  2. Arrington ED, Smith WJ, Chambers HG, et al. Complications of iliac crest bone graft harvesting. Clin Orthop Relat Res. 1996;329: 300–309. doi: https://doi.org/10.1097/00003086-199608000-00037
  3. Brink O. The choice between allograft or demineralized bone matrix is not unambiguous in trauma surgery. Injury. 2021;52(Suppl2):S2–S28. doi: https://doi.org/10.1016/j.injury.2020.11.013
  4. Urist MR. Bone: Formation by Autoinduction // Science. 1965; 150(3698):893–899. doi: https://doi.org/10.1126/science.150.3698.893
  5. Majzoub J, Ravida A, Starch-Jensen T, et al. Del Amo F. The Influence of Different Grafting Materials on Alveolar Ridge Preservation: a Systematic Review. J Oral Maxillofac Res. 2019;10(3):e6. doi: https://doi.org/10.5037/jomr.2019.10306
  6. Urist MR, Strates BS. Bone morphogenetic protein. J Dent Res. 1971; 50(6):1392–1406. doi: https://doi.org/10.1177/00220345710500060601
  7. Ramly EP, Alfonso AR, Kantar RS, et al. Safety and Efficacy of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) in Craniofacial Surgery. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2019;7(8):e2347. doi: https://doi.org/10.1097/GOX.0000000000002347
  8. Кириллова И.А. Деминерализованный костный трансплантат как стимулятор остеогенеза: Современные концепции // Хирургия позвоночника. — 2004. — № 3. — С. 105–110. [Kirillova IA. Demineralizovannyj kostnyj transplantat kak stimuljator osteogeneza: Sovremennye koncepcii. Hirurgija pozvonochnika. 2004;3:105–110. (In Russ.)]
  9. Zu Z, He L, Shang H, et al. Overexpression of Bone Morphogenetic Protein-1 Promotes Osteogenesis of Bone Marrow Mesenchimal Stem Cells In Vitro. Med Sci Monit. 2020;26:e920122-8 doi: https://doi.org/10.12659/MSM.920122
  10. Gandhi NS, Mancera RL. Prediction of heparin binding sites in bone morphogenetic proteins (BMPs). Biochim Biophys Acta. 2012;1824(12):1374–1381. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2012.07.002
  11. Sampath TK, Vukicevic S. Biology of bone morphogenetic protein in bone repair and regeneration: A role for autologous blood coagulum as carrier. Bone. 2020;141:115602. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115602
  12. Nampo T, Watahiki J, Enomoto A, et al. A new method for alveolar bone repair using extracted teeth for the graft material. J Periodontol. 2010 ;81(9):1264–1272. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2010.100016
  13. Кириллова И.А., Николаев С.В., Подорожная В.Т., и др. Матрикс из кости человека как основа тканеинженерной конструкции // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 47–50. [Kirillova IA, Nikolaev SV, Podorozhnaja VT, i dr. Matriks iz kosti cheloveka kak osnova tkaneinzhenernoj konstrukcii. Aktual’nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantologii. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan’; 2017. S. 47–45. (In Russ.)]
  14. Masters LB, Melloning JT, Brunsvold MA, et al. A clinical evaluation of demineralized freeze-dried bone allograft in combination with tetracycline in the treatment of periodontal osseous defects. J Periodontol. 1996;67(8):770–781. doi: https://doi.org/10.1902/jop.1996.67.8.770
  15. Панкратов А.С., Древаль А.А., Пылаев А.С., и др. Использование остеопластических материалов при лечении нагноившейся костной раны нижней челюсти в эксперименте // Российский стоматологический журнал. — 2000. — № 5. — С. 4–6. [Pankratov AS, Dreval’ AA, Pylaev AS, i dr. Ispol’zovanie osteoplasticheskih materialov pri lechenii nagnoivshejsja kostnoj rany nizhnej cheljusti v jeksperimente. Rossijskij stomatologicheskij zhurnal. 2000;5:4–6. (In Russ.)]
  16. Francis CS, Mobin SS, Lypka MA, et al. rhBMP-2 with a demineralized bone matrix scaffold versus autologous iliac crest bone graft for alveolar cleft reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):1107–1115. doi: https://doi.org/10.1097/PRS.0b013e3182865dfb
  17. Han B., Tang B., Nimni M.E. Quntative and sensitive in vitro assay for osteinductive activity of demineralized bone matrix. J Orthop Res. 2003;21(4):648–654. doi: https://doi.org/10.1016/S0736-0266(03)00005-6
  18. Pieske O, Wittmann A, Zaspel J, et al. Autologous bone graft versus demineralized bone matrix in internal fixation of ununited long bones. J Trauma Manag Outcomes. 2009;3:11. doi: https://doi.org/10.1186/1752-2897-3-11
  19. Committee on Research, Science and Therapy of the American Academy of Periodontology. Tissue banking of bone allografts used in periodontal regeneration. J Periodontol. 2001;72(6):834–838. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2001.72.6.834
  20. Veronesi F, Maglio M, Brogini S, et al. In vivo studies on osteoinduction: A systematic review on animal models, implant site, and type and postimplantation investigation. J Biomed Mater Res A. 2020;108(9):1834–1866. doi: https://doi.org/10.1002/jbm.a.36949
  21. Савельев В.И., Хлебович Н.В. Первый опыт оценки индуктивных свойств костных трансплантатов, деминерализованных ортофосфорной кислотой // Деминерализованный костный трансплантат и его применение: сб. научн. трудов НИИТО им. Вредена. — СПб., 1993. — С. 125–129. [Savel’ev VI, Hlebovich NV. Pervyj opyt ocenki induktivnyh svojstv kostnyh transplantatov, demineralizovannyh ortofosfornoj kislotoj. Demineralizovannyj kostnyj transplantat i ego primenenie. Sb. nauchn. trudov NIITO im. Vredena. Saint Petesburg; 1993. S.125–129. (In Russ.)]
  22. Лекишвили М.В. Современная российская технология изготовления деминерализованных костных аллоимплантатов, ее комплексная оценка // Технологии живых систем. — 2005. — Т. 121. — № 2. — С. 41–42. [Lekishvili MV. Sovremennaja rossijskaja tehnologija izgotovlenija demineralizovannyh kostnyh alloimplantatov, ee kompleksnaja ocenka. Tehnologii zhivyh sistem. 2005;121(2):41–42. (In Russ.)]
  23. Tang G., Liu Zh., Liu Yi, et al. Recent Trends in the Development of Bone Regenerative Biomaterials. Front Cell Dev Biol. 2021;9:665813. doi: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.665813
  24. Воробьев К.А., Божкова С.А., Тихилов Р.М., и др. Современные способы обработки и стерилизации костных тканей // Травматология и ортопедия России. — 2017. — Т. 23. — № 3. — С. 134–147. [Vorob’ev KA, Bozhkova SA, Tihilov RM, et al. Sovremennye sposoby obrabotki i sterilizacii kostnyh tkanej. Travmatologija i Ortopedija Rossii. 2017;23(3):134–147. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2017-23-3-134-147
  25. Burton B, Gaspar A, Josey D, et al. Bone embrittlement and collagen modifications due to high-dose gamma-irradiation sterilization. Bone. 2014;61:71–78. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.01.006
  26. Akkus O, Belaney R.Y., Das P. Free radical scavening alleviates the biomechanical impairment of gamma radiation sterilized bone tissue. J Orthop Res. 2005;23(4):838–845. doi: https://doi.org/10.1016/j.orthres.2005.01.007
  27. Сенотов А.С., Кирсанова П.О., Просвирин А.А., и др. Разработка методов повышения биосовместимости остеопластических биоматериалов для реконструктивной хирургии // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 24–26. [Senotov AS, Kirsanova PO, Prosvirin AA, et al. Razrabotka metodov povyshenija biosovmestimosti osteoplasticheskih biomaterialov dlja rekonstruktivnoj hirurgii. Aktual’nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantologii. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan’; 2017. S. 24–26. (In Russ.)]
  28. Rasch A, Naujokat H, Wang F, et al. Evaluation of bone allograft processing methods: Impact on decellularization efficacy, biocompatibility and mesenchymal stem cell functionality. PLoS One. 2019;14(6):e0218404. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218404
  29. Денисов-Никольский Ю.И., Матвейчук И.В., Розанов В.В. Инновационные подходы к структурно-функциональному анализу костной ткани для решения фундаментальных и прикладных задач в биоимплантологии и биоматериаловедении // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2012. — № 1. — С. 223–228. [Denisov-Nikol’skij JuI, Matvejchuk IV, Rozanov VV. Innovacionnye podhody k strukturno-funkcional’nomu analizu kostnoj tkani dlja reshenija fundamental’nyh i prikladnyh zadach v bioimplantologii i biomaterialovedenii. Voprosy Biologicheskoj, Medicinskoj i Farmacevticheskoj Himii. 2012;1:223–228. (In Russ.)]
  30. Лекишвили М.В., Матвейчук И.В., Розанов В.В., и др. Научно-методические основы оптимизации технологии изготовления костных имплантатов // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 5–7. [Lekishvili MV, Matvejchuk IV, Rozanov VV, i dr. Nauchno-metodicheskie osnovy optimizacii tehnologii izgotovlenija kostnyh implantatov Aktual’nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantologii. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan’; 2017. S. 5–7. (In Russ.)]
  31. Muthukumaran N, Ma S, Reddi AH. Dose-dependence of and threshold for optimal bone induction by collagenous bone matrix and osteogenin-enriched fraction. Coll Relat Res. 1988;8(5):433–441. doi: https://doi.org/10.1016/S0174-173X(88)80016-5
  32. Piattelli A, Scarano A, Corigliano M, et al. Comparison of bone regeneration with the use of mineralized and demineralized freeze-dried bone allografts: a histological and histochemical study in man. Biomaterials. 1996;17(11):1127–1231. doi: https://doi.org/10.1016/0142-9612(96)85915-1
  33. Lee DW, Koo KT, Seol YJ, et al. Bone regeneration effects of human allogenous bone substitutes: a preliminary study. J Periodontal Implant Sci. 2010;40(3):132–138. doi: https://doi.org/10.5051/jpis.2010.40.3.132
  34. Yang S, Lan L, Miron RJ, et al. Variability in Particle Degradation of Four Commonly Employed Dental Bone Grafts. Clin Implant Dent Relat Res. 2015;17(5):996–1003. doi: https://doi.org/10.1111/cid.12196
  35. Landesman R, Reddi AH. In vivo analysis of the half-life of the osteoinductive potential of demineralized bone matrix using diffusion chambers. Calcif Tissue Int. 1989;45(6):348–353. doi: https://doi.org/10.1007/BF02556005
  36. Thrailkill K, Cockrell G, Simpson P, et al. Physiological matrix metalloproteinase (MMP) concentrations: comparison of serum and plasma specimens. Clin Chem Lab Med. 2006;44(4):503–504. doi: https://doi.org/10.1515/CCLM.2006.090
  37. Wood RA, Mealey BL. Histologic comparison of healing after tooth extraction with ridge preservation using mineralized versus demineralized freeze-dried bone allograft. J Periodontol. 2012;83(3):329–336. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2011.110270
  38. Stumbras A, Kuliesius P, Januzis G, et al. Alveolar Ridge Preservation after Tooth Extraction Using Different Bone Graft Materials and Autologous Platelet Concentrates: a Systematic Review. J Oral Maxillofac Res. 2019;10(1):e2. doi: https://doi.org/10.5037/jomr.2019.10102
  39. Patel A, Greenwell H, Hill M, et al. Ridge Augmentation Comparing an Allograft Plus Autogenous Bone Chips to an Osteoinductive Demineralized Bone Matrix: A Clinical and Histologic Study in Humans. Implant Dent. 2019;28(6):613–620. doi: https://doi.org/10.1097/ID.0000000000000925
  40. Anavi Lev K, Chaushu L, Schwarz F, et al. Bone-implant-contact and new formation around implants placed in FDB blocks compared to placement at the adjunction of particulate FDB. Clin Implant Dent Relat Res. 202;22(1):21–28. doi: https://doi.org/10.1111/cid.12856
  41. Mattioli-Belmonte M, Montemurro F, Licini C, et al. Cell-Free Demineralized Bone Matrix for Mesenchymal Stem Cells Survival and Colonization. Materials (Basel). 2019;12(9):1360. doi: https://doi.org/10.3390/ma12091360
  42. Reynolds MA, Bowers GM. Fate of demineralized freeze-dried bone allografts in human intrabony defects. J Periodontol. 1996;67(2):150–157. doi: https://doi.org/10.1902/jop.1996.67.2.150
  43. Zhang H, Yang L, Yang XG, et al. Demineralized Bone Matrix Carriers and their Clinical Applications: An Overview. Orthop Surg. 2019;11(5):725–737. doi: https://doi.org/10.1111/os.12509
  44. Cheng TL, Leblanc E, Kalinina A, et al. A Bioactive Coating Enhances Bone Allografts in Rat Models of Formation and Critical Defect Repair. J Orthop Res. 2019;37(11):2278–2286. doi: https://doi.org/10.1002/jor.24409
  45. Obregon-Miano F, Fathi A, Rathsam C, et al. Injectable porcine bone demineralized and digested extracellular matrix-PEGDA hydrogel blend for regeneration. J Mater Sci Mater Med. 2020;31(2):21. doi: https://doi.org/10.1007/s10856-019-6354-3
  46. Kim S, Fan J, Lee CS, et al. Heparinized chitosan stabilizes the bioactivity of BMP-2 and potentiates the osteogenic efficacy of demineralized bone matrix. J Biol Eng. 2020;14:6. doi: https://doi.org/10.1186/s13036-020-0231-y
  47. Литвинов Ю.Ю. Получение костных имплантатов и имплантационных препаратов с антимикробными свойствами на основе стерильного деминерализованного костного матрикса // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2019. — Т. 22. — № 3. — С. 21–30. [Litvinov YuYu. Poluchenie kostnyh implantatov i implantacionnyh preparatov s antimikrobnymi svojstvami na osnove steril’nogo demineralizovannogo kostnogo matriksa. Voprosy Biologicheskoj, Medicinskoj i Farmacevticheskoj Himii. 2019;22(3):21–30. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.29296/25877313-2019-03-04
  48. Simonffy L, Minya F, Trimmel B, et al. Albumin-Impregnated Allograft Filling of Surgical Extraction Sockets Achieves Better BoneRemodeling Than Filling with Either Blood Clot or Bovine Xenograft. Int J Oral Maxillofac Implants. 2020;35(2):297–304. doi: https://doi.org/10.11607/jomi.7554
  49. Sethi AK, Kar IB, Mohanty T, et al. Use of plasma-enriched demineralized freeze-dried bone matrix in postsurgical jaw defects. Natl J Maxillofac Surg. 2018;9(2):174–183. doi: https://doi.org/10.4103/njms.NJMS_33_18
  50. Gurinsky BS, Mills MP, Mellonig JT Clinical evaluation of demineralized freeze-dried bone allograft and enamel matrix derivative versus enamel derivative alone for the treatment of periodontal osseous defects in humans. J Periodontol. 2004;75(10):1309–1318. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2004.75.10.1309
  51. Рагинов И.С., Егоров В.И., Валиуллин Л.Р., и др. Влияние производных пиримидина на регенерацию костной ткани // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 161–162. [Raginov IS, Egorov VI, Valiullin LR, i dr. Vlijanie proizvodnyh pirimidina na regeneraciju kostnoj tkani. Aktual’nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantologii. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan’, 2017. S. 161–162. (In Russ.)]
  52. Bae EB, Park KH, Shim JH, et al. Efficacy of rhBMP-2 Loaded PCL/β-TCP/bdECM Scaffold Fabricated by 3D Printing Technology on Regeneration. Biomed Res Int. 2018;2018:2876135. doi: https://doi.org/10.1155/2018/2876135
  53. Liang F, Yen SL, Imahiyerobo T, et al. Three-Dimensional Cone Beam Computed Tomography Volumetric Outcomes of rhBMP-2/ Demineralized Bone Matrix versus Iliac Crest Bone Graft for Alveolar Cleft Reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2017;140(4):767–774. doi: https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000003686
  54. Ryabov A, Likishvili M, Yurasova J, et al. Local Application of Bisphosphonates: A Literature Review. Tissue Science & Engineering. 2016;7:2. doi: https://doi.org/10.4172/2157-7552.1000172
  55. Finkemeier CG. Bone-grafting and bone-graft substitutes. J Bone Joint Surg Am. 2002;84(3):454–464. doi: https://doi.org/10.2106/00004623-200203000-00020
  56. Лекишвили М.В., Рябов А.Ю., Панкратов А.С., и др. Использование частично деминерализованного аллогенного имплантата свода черепа для возмещения дефектов костей средней и верхней зон лица // Голова и шея (Head & Neck). — 2018. — № 1. — С. 29–34. [Lekishvili MV, Rjabov AJu, Pankratov AS, i dr. Ispol’zovanie chastichno demineralizovannogo allogennogo implantata svoda cherepa dlja vozmeshhenija defektov kostej srednej i verhnej zon lica. Golova i sheja (Head & Neck). 2018;1:29–34. (In Russ.)]
  57. Cavallo M, Maglio M, Parrilli A, et al. Vascular Supply and BMC for the Improvement of Allograft in Bone Defects: A Comparative In Vivo Study. J Surg Res. 2020;252:1–8. doi: https://doi.org/10.1016/j.jss.2020.02.015
  58. Li Q, Zhang W, Zhou G, et al. Demineralized bone matrix-based microcarrier scaffold favors vascularized large boneregeneration in vivo in a rat model. J Biomater Appl. 2018;33(2):182–195. doi: https://doi.org/10.1177/088532821878437
  59. Xie H, Wang Zh, Zhang L, et al. Extracellular Vesicle-functionalized Decalcified Bone Matrix Scaffolds with Enhanced Pro-angiogenic and Pro-bone Regeneration Activities. Sci Rep. 2017;7:45622 doi: https://doi.org/10.1038/srep45622
  60. Al-Moraissi EA, Alkhutari AS, Abotaleb B, et al. Do osteoconductive bone substitutes result in similar bone regeneration for maxillary sinus augmentation when compared to osteogenic and osteoinductive bone grafts? A systematic review and frequentist network meta-analysis. Int J Oral Maxillofac Surg. 2020;49(1):107–120. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijom.2019.05.004

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download
2. Fig. 1. Technological stages of manufacturing demineralized bone matrix

Download (184KB)
Indexing metadata
3. Fig. 2. Forms of demineralized bone matrix used in clinical practice

Download (116KB)
Indexing metadata

Copyright (c) 2022 "Paediatrician" Publishers LLC



This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies