Iron Metabolism Markers in Patients with Tuberculosis Combined with HIV Infection

Full Text

Обоснование

Железо является одним из важных микроэлементов для организма человека. Наличие достаточного количества железа в организме необходимо в первую очередь для синтеза гема и, следовательно, адекватного крове-творения. Кроме того, железо входит в состав цитохромов, участвующих в процессах энергообеспечения организма, присутствует в активных центрах ряда антиоксидантных ферментов (каталазы, пероксидазы), участвует в биосинтезе ДНК и делении клеток [1–3]. Также железо участвует в реакции Фентона, обеспечивающей процессы свободнорадикального окисления, которые служат механизмом бактерицидной защиты при инвазии инфекционного возбудителя [4]. В то же время железо способно обусловить в разной степени выраженный повреждающий эффект по отношению к собственным тканям хозяина [1, 5, 6].

Одним из частых спутников туберкулеза является анемия. По данным ряда авторов, анемия у больных туберкулезом выявлялась с частотой от 32,0 до 86,0% [5, 7–9]. Анемия и обусловленная ею гипоксия тканей оказывают негативное влияние на состояние защитных и компенсаторных систем организма больного, тем самым утяжеляя течение заболевания и тормозя репаративные процессы [8, 10].

Как правило, анемия при туберкулезе является гипо-хромной. По своей природе она может быть либо железодефицитной, либо перераспределительной, определяемой как «анемия хронических больных» [1, 2, 8, 11]. Последняя связана не с истинным дефицитом железа, а с перемещением его из крови в клетки тканевой макрофагальной системы, где происходит жесткая конкуренция за ионы железа между самими клетками и фагоцитированными ими М. tuberculosis (МБТ), поскольку железо является фактором репликации и вирулентности МБТ [4, 12, 13].

Основной причиной анемии (помимо регулярных кровопотерь) является нарушение синтеза гемоглобина, который может быть нарушен на пути синтеза как гема, так и глобина [1, 3]. Последнее относится к довольно редким явлениям и бывает обусловлено либо генетическим дефектом (талассемия), либо глубоким поражением белковосинтетической функции печени. Основным же механизмом возникновения анемии (как правило, гипо-хромной) является нарушение синтеза гема в результате недостаточного поступления железа в кроветворные органы вследствие как истинного дефицита железа в организме, так и перераспределения его в клетки макрофагальной системы при воспалительных и опухолевых процессах [3, 10].

Опубликовано несколько работ по теме обмена железа при туберкулезе [7, 8, 10, 14]. Данные, относящиеся к метаболизму железа у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, единичны и носят фрагментарный характер [5, 15]. Выяснение природы анемии у этой категории пациентов является важной задачей, поскольку, с одной стороны, дефицит железа может оказать отрицательное влияние на течение процесса, а с другой — возмещение дефицита железа, необходимое при железодефицитной анемии, может оказаться вредным при анемии хронических больных, создавая ситуацию перегрузки железом и поставляя в избытке ионы железа, способствующие репликации МБТ и тем самым увеличивающие их вирулентность. Также представляет большой интерес сравнительный анализ изменений маркеров железа у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции. У последних чаще выявляется перераспределительная анемия [8].

Целью исследования явилось изучение в сравнительном аспекте изменения маркеров обмена железа у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и без нее.

Методы

Дизайн исследования

Одномоментное, проспективное поперечное исследование серии случаев.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• возраст пациентов старше 18 лет;
• группа ТБ/ВИЧ: установлен диагноз туберкулеза с сочетанной ВИЧ-инфекцией на основании нахождения в мокроте методом микроскопии и посева МБТ, ДНК МБТ-молекулярно-генетическими методами, а также антител к ВИЧ-инфекции в крови;
• группа ТБ: установлен диагноз туберкулеза на основании нахождения в мокроте методом микроскопии и посева МБТ, ДНК МБТ- молекулярно-генетическими методами.

Критерии исключения:

• наличие у пациентов других заболеваний (сахарный диабет, онкологические и системные заболевания);
• беременные женщины.

На момент взятия крови женщин, находящихся в критических днях менструального цикла, мы также исключали из исследования.

Условия проведения

Клиническое исследование больных, а также исследование маркеров обмена железа было выполнено в ФГБНУ «ЦНИИТ» и Ханты-Мансийском клиническом противотуберкулезном диспансере.

Продолжительность исследования

В исследование были включены пациенты, наблюдавшиеся в период с 2017 по 2019 г.

Описание медицинского вмешательства

Забор крови утром натощак из кубитальной вены в объеме 10 мл однократно.

Основной исход исследования

Исследование концентрации сывороточного железа (Fe), трансферрина (TФ) и ферритина (ФТ), количество эритроцитов, уровень гемоглобина, показатели среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина в эритроците (MCH), средней концентрации гемоглобина в эритроците (MCHC) и относительной ширины распределения эритроцитов по объему, стандартное отклонение (RDW–SD) проводили у 284 больных туберкулезом.

Анализ в подгруппах

Все пациенты с туберкулезом были разделены на две группы: в первую включен 141 больной туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией (группа ТБ/ВИЧ), во вторую — 143 пациента с туберкулезом без ВИЧ-инфекции (группа ТБ).

Методы регистрации исходов

Уровень железа определяли фотометрическим, а ТФ и ФТ — иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе. Маркеры клинического анализа крови определяли на автоматическом гематологическом анализаторе. Диапазон нормальных значений исследованных показателей обмена железа и клинического анализа крови был установлен нами при исследовании здоровых добровольцев — 28 мужчин и 19 женщин. Поскольку нормальные значения исследованных показателей метаболизма железа у здоровых мужчин и женщин существенно различаются, обработку результатов, полученных при исследовании больных туберкулезом легких, проводили раздельно для мужчин и женщин.

Для оценки наличия и выраженности системного воспалительного ответа проводили количественное определение С-реактивного белка (СРБ) иммунотурбидиметрическим методом на автоматическом биохимическом анализаторе.

Этическая экспертиза

Все исследования проводились в соответствии с требованиями биомедицинской этики согласно Женевской конвенции о правах человека (1997 г.) и Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000 г.). Проведение данного исследования одобрено локальным этическим комитетом ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» от 2 февраля 2017 г. № 02-01. У всех пациентов получено письменное добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Статистическую обработку данных осуществляли с помощью пакета программ Microsoft Excel. Для каждой группы вычисляли среднее арифметическое (М) и ошибку среднего (m). Проверку гипотезы о равенстве средневыборочных величин при их нормальном распределении проводили, используя t-критерий Стьюдента или критерий суммы рангов Уилкоксона, Манна–Уитни для количественных данных с распределением, отличным от нормального. Для оценки достоверности различий в частоте признаков сравниваемых выборок в зависимости от их размера использовался критерий χ² Пирсона или χ² Пирсона с поправкой Йейтса. Для выявления риска развития события в сравниваемых группах применяли расчет отношения шансов (ОШ), соответствующих 95%-х ДИ, p-уровень значимости. Связь между изучаемыми показателями выявляли с помощью коэффициента корреляции (r) Пирсона при нормальном распределении сравниваемых выборок или коэффициента корреляции Спирмена при ненормальном распределении или малых размерах выборок. Достоверными считали различия при р < 0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

Из обследованных 284 больных туберкулезом в первую группу вошли 141 больной туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, а во вторую группу — 143 пациента с туберкулезом без ВИЧ-инфекции. В обеих группах превалировали мужчины. Мужчин в первой группе было 103 (73,0%), во второй — 96 (67,1%). Женщин было соответственно 38 (27,0%) и 47 (32,9%). Возраст больных в первой группе колебался от 20 до 63, а во второй — от 21 до 62 лет. Клиническая характеристика обследованных групп больных показала, что в группе больных с ВИЧ-инфекцией впервые выявленный туберкулез был диагностирован у 50 (35,5%) пациентов, а в группе больных без ВИЧ-инфекции — у 52 (36,4%), раннее леченный туберкулез — соответственно у 72(51,1%) и 70 (48,9%), рецидивы — соответственно у 19 (13,4%) и 21 (14,7%) больных. В группе больных с ВИЧ-инфекцией превалировали больные диссеминированным туберкулезом легких (65,2%). Инфильтративный туберкулез наблюдался в 26,9% случаев, фиброзно-кавернозный — в 4,3%, очаговый туберкулез — в 3,5% случаев. В группе больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции превалировали больные инфильтративным туберкулезом легких (43,3%). Фиброзно-кавернозный туберкулез наблюдался у 18,9%; диссеминированный туберкулез — у 14,0; туберкулема — у 12,6; кавернозный — у 6,3 и очаговый туберкулез — у 6,3% пациентов.

Распад в легочной ткани в обеих группах наблюдался у более половины пациентов (соответственно 53,2 и 70,6%). При этом начинающийся распад наблюдался в 57,3% случаев; пневмониогенные полости распада — в 24,0; эластические полости распада — в 10,7 и фиброзные — в 8,0% случаев. В группе больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции эти показатели соответственно составили 35,6; 21,8; 23,7 и 18,9%. Бактериовыделение в группе больных с ВИЧ-инфекцией выявлялось у 58,9%, а в группе сравнения — в 65,0% случаев. В обеих группах у всех больных имелись результаты исследования на лекарственную устойчивость (ЛУ) МБТ. При этом у части пациентов ЛУ МБТ определялась с применением в том числе молекулярно-генетических методов исследования, у части — по анамнестическим данным. При анализе спектра ЛУ МБТ было установлено, что большинство больных в обеих группах составили пациенты с множественной (МЛУ) и широкой лекарственной (ШЛУ) устойчивостью МБТ (в группе ТБ/ВИЧ — 58,9% и в группе ТБ — 58,8%).

В группе больных с ВИЧ-инфекцией количество СД⁴⁺-клеток варьировало от 0 до 1,358 × 10⁹/л (медиана составила 0,188 × 10⁹/л). Обращал на себя внимание тот факт, что у 17,0% пациентов наблюдалась резко выраженная иммуносупрессия (число СД⁴⁺-клеток было ниже 0,05 × 10⁹/л). Вирусная нагрузка ВИЧ колебалась от 0 до 10 млн копий клеток/мл. Было установлено, что вирусные гепатиты в группе больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, наблюдались в 37,6%, а в группе больных без ВИЧ-инфекции — лишь в 4,1% случаев. Оппортунистические инфекции наблюдались у 17,7% больных в группе с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Основные результаты исследования

Поскольку нормальные значения всех исследованных показателей метаболизма железа у здоровых мужчин и женщин существенно различаются, обработку результатов, полученных при исследовании больных туберкулезом легких, проводили раздельно для мужчин и женщин. Частота различных отклонений исследованных показателей представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Частота отклонений от нормы показателей обмена железа в сыворотке крови и клинического анализа крови у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции, %

Показатель	Больные ТБ/ВИЧ			Больные ТБ
	Норма	Повышение	Снижение	Норма	Повышение	Снижение
	1	2	3	4	5	6
Мужчины
Fe, мкмоль/л	51,4	0,9	47,6	72,9	—	27,1 p3–6 = 0,005
Ферритин, нг/мл	80,6	19,4	—	91,7	8,3 p2–5 = 0,037	—
Трансферрин, г/л	25,2	4,9	69,9	68,8	—	31,2 p3–6 = 0,00…
Эритроциты, × 1012/л	70,9	—	29,1	78,2	8,2	13,6 p3–6 = 0,016
Гемоглобин, г/л	48,6	—	51,4	67,7	—	32,3 p3–6 = 0,01
MCV	53,8	—	46,2	41,7	—	58,3
MCH	48,5	—	51,5	52,0	—	48,0
MCHC	100,0	—	—	97,9	—	2,1
RDW	35,9	64,1	—	35,5	63,6	0,9
Женщины
Fe, мкмоль/л	60,5	—	39,5	97,8	—	2,2 p3–6 = 0,000…
Ферритин, нг/мл	68,6	15,7	15,7	78,8	10,6	10,6
Трансферрин, г/л	42,2	2,6	55,2	76,6	—	23,4 p3–6 = 0,001
Эритроциты, × 1012/л	50,0	2,6	47,4	78,8	9,1	12,1 p3–6 = 0,000…
Гемоглобин, г/л	68,4	—	31,6	78,8	—	21,3
MCV	60,6	2,6	36,8	59,5	4,2	36,3
MCH	50,0	—	50,0	65,9	—	34,1 p3–6 = 0,022
MCHC	100,0	—	—	100,0	—	—
RDW	43,6	56,4	—	59,5	40,5 p2–5 = 0,01	—

 

Было обнаружено, что в группе ТБ/ВИЧ снижение уровня сывороточного железа за пределы нижней границы нормы у здоровых мужчин (ниже 12,0 мкмоль/л) имело место в 47,6% случаев (см. табл. 1). В группе больных ТБ частота встречаемости таких больных составила 27,1% (χ² = 8,58; p = 0,005). При этом шансы на снижение уровня железа в группе ТБ/ВИЧ были в 2,4 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 2,4; 95%-й ДИ 1,33–4,33). Концентрация ТФ в сыворотке крови у мужчин в группе больных ТБ/ВИЧ снижалась в 69,9%, а в группе больных ТБ — в 31,2% случаев (χ² = 28,8; p = 0,000…). При этом шансы снижения уровня ТФ в группе ТБ/ВИЧ были в 4,75 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 4,75; 95%-й ДИ 2,72–9,02). Частота встречаемости больных с повышенными значениями ФТ (по сравнению со здоровыми) у мужчин в группе ТБ/ВИЧ составила 19,4%, а в группе ТБ — 8,3% (χ² = 5,18; p = 0,003). При этом значение отношения шансов составило 2,7 при 95%-м ДИ 1,12–6,49.

Показатели красной крови у мужчин, в принципе, соответствовали показателям сывороточного железа и его транспортной системы (см. табл. 1). При ТБ/ВИЧ число эритроцитов было снижено у 29,1% больных, при ТБ — у 8,2% пациентов (χ² = 14,6; p = 0,0002). При этом шансы снижения количества эритроцитов в группе ТБ/ВИЧ были в 2,51 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 4,7; 95%- й ДИ 2,02–10,9). Уровень гемоглобина в группе ТБ/ ВИЧ был снижен у 51,4%, а в группе ТБ — в 32,3% случаев (χ² = 7,43; p = 0,009). При этом шансы снижения уровня гемоглобина в группе ТБ/ВИЧ были в 2,21 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 2,21; 95%-й ДИ 1,24–3,93). Показатели MCV и MCH были снижены примерно у половины больных в обеих группах. Показатель MCHC практически не менялся в обеих группах больных. Показатель RDW–SD в обеих группах у большинства больных был повышен (соответственно 64,1 и 63,6%; p > 0,05).

Результаты исследования частоты изменения маркеров обмена железа и клинического анализа крови у женщин показали, что если снижение уровня железа в группе больных ТБ/ВИЧ наблюдали у 39,5% случаев, то в группе ТБ это явление встречалось лишь в 2,2% случаев (χ² = 42,0; p = 0,00…) (см. табл. 1). При этом шансы снижения уровня железа в группе ТБ/ВИЧ были в 30 раз больше, чем в группе ТБ (ОШ = 31,3; 95%-й ДИ 7,3–134,4). Уровень ТФ чаще снижался в группе больных ТБ/ ВИЧ по сравнению с больными ТБ (соответственно 55,2 и 24,3%; χ² = 20,1; p = 0,000…). При этом шансы снижения уровня ТФ в группе ТБ/ВИЧ были в 3,87 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 3,87; 95%-й ДИ 2,11–7,09). Содержание ФТ в сыворотке крови в группе больных ТБ/ВИЧ повышался в 15,7%, а в группе больных ТБ — в 10,6% случаев (χ² = 1,14; p = 0,39). Вместе с тем у 15,7% больных ТБ/ ВИЧ и у 10,6% больных ТБ наблюдалось снижение уровня ФТ (χ² = 1,14; p = 0,39).

Анализ частоты встречаемости изменений показателей клинического анализа крови у женщин показал, что снижение числа эритроцитов по сравнению со здоровыми чаще наблюдалось при ТБ/ВИЧ по сравнению с больными ТБ (47,4 и 12,1%; χ² = 29,4; p = 0,000…). При этом шансы снижения количества эритроцитов в группе ТБ/ВИЧ были в 6,5 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 6,5; 95%-й ДИ 3,17–13,36). Уровень гемоглобина в группе ТБ/ВИЧ был снижен у 31,6%, а в группе ТБ — в 21,3% случаев (χ² = 2,6; p = 0,11). Показатель MCV был снижен приблизительно у 1/3 больных в обеих группах пациентов. Показатель MCH чаще был снижен в группе больных ТБ/ВИЧ (соответственно 50,0 и 34,1%; χ² = 5,25; p = 0,031). При этом шансы снижения показателя MCH в группе ТБ/ВИЧ были почти в 2 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 1,94; 95%-й ДИ 1,10–3,43). Показатель MCHC не менялся ни у одной больной в обеих группах. Показатель RDW чаще повышался в группе больных ТБ/ВИЧ (соответственно 56,4 и 40,5%; χ² = 5,13; p = 0,033). При этом шансы повышения показателя RDW–SD в группе ТБ/ВИЧ были в 1,9 раза больше, чем в группе ТБ (ОШ = 1,91; 95%-й ДИ 1,09–3,35).

Количественные параметры маркеров обмена железа представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Показатели обмена железа в сыворотке крови у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции, М ± m и амплитуда

№ п/п	Показатели и ед. измерения	n	Fe, мкмоль/л	Трансферрин, г/л	Ферритин, нг/мл
Мужчины
1	Здоровые Амплитуда	28	20,5±0,75 12–29	2,75± 0,05 2,21–3,30	135,0±9,5 30–240
2	Больные ТБ/ВИЧ Амплитуда	103	14,8±0,4* 2,4–29,7	1,83±0,08* 0,57–3,48	188,8±5,4* 31–479
3	Больные ТБ Амплитуда	96	16,8± 0,3* p2–3 < 0,01 8–29	2,18± 0,09* p2–3 < 0,01 1,53–2,68	132,2±8,0 p2–3 < 0,01 20–396
Женщины
4	Здоровые Амплитуда	19	18,0± 0,3 9–26	3,15± 0,06 2,5–3,8	84,0±6,5 19–149
5	Больные ТБ/ВИЧ Амплитуда	38	12,7±0,7* 3,0–25,7	2,5±0,1* 0,90–5,66	123,7±7,2* 10–359
6	Больные ТБ Амплитуда	47	15,9±0,6* p5–6 < 0,01 8,0–27,0	2,4± 0,1* 1,38–3,09	72,7±8,2 p5–6 < 0,01 13–262

* — различия с нормой достоверны.

 

Как видно из приведенных данных, у мужчин в группе как больных ТБ/ВИЧ, так и ТБ, среднее значение уровня железа было снижено по сравнению со здоровыми. Вместе с тем у больных ТБ/ВИЧ снижение было более существенным, о чем свидетельствовали значимо низкие его значения по сравнению с больными ТБ. Диапазон индивидуальных значений железа в группе больных ТБ/ВИЧ колебался в пределах 2,4–29,7 мкмоль/л, т.е. от предельно низких величин до верхних границ нормы. У больных ТБ диапазон колебаний составил 8,0–29 мкмоль/л, т.е. у больных ТБ снижение уровня железа во всех случаях носило умеренный характер. Содержание ТФ было снижено в обеих группах больных по сравнению со здоровыми, но более значительно при ТБ/ ВИЧ. Диапазон индивидуальных колебаний значений ТФ в группе больных ТБ/ВИЧ составил 0,57–3,48 г/л, а в группе больных ТБ — 1,53–2,68 г/л, т.е. нижний диапазон границы ТФ у больных ТБ/ВИЧ был в 3 раза ниже, чем у больных ТБ. Средние значения ФТ в группе больных ТБ/ВИЧ были значимо выше по сравнению как со здоровыми, так и с больными группы ТБ. У больных ТБ уровень ФТ не отличался от здоровых. Диапазон индивидуальных колебаний значений ФТ в группе больных ТБ/ВИЧ составил 31–479 нг/мл, а в группе больных ТБ — 20–396 нг/ мл, т.е. верхняя граница ФТ у больных ТБ/ВИЧ был значительно выше по сравнению с больными группы ТБ.

Анализ количественных параметров маркеров обмена железа у женщин показал, что они, в принципе, соответствовали показателям у мужчин в обеих группах больных (см. табл. 2). Уровень сывороточного железа у женщин в обеих группах был снижен по сравнению со здоровыми, но более значительно — в группе ТБ/ ВИЧ. Показатели ТФ были снижены в обеих группах по сравнению с нормой, но различия между группами отсутствовали. Средний уровень ФТ в группе больных ТБ/ ВИЧ был значимо выше по сравнению со здоровыми, а в группе пациентов ТБ значимо не отличался от здоровых. Вместе с тем у небольшого количества женщин, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции, выявлялось снижение уровня ФТ ниже 15 нг/мл.

Количественные параметры показателей клинического анализа крови представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Показатели клинического анализа крови у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции, М±m и амплитуда

№ п/п	Показатели и ед. измерения	n	Эритроциты, × 1012/л	Гемоглобин, г/л	МСН, пг	МСНС, г/дл	МСV, фл	RDW–SD, фл
Мужчины
1	Здоровые Амплитуда	28	5,05± 0,07 4,2–5,9	153± 2,1 130–176	29,0± 0,3 26–33	34,5± 0,35 31–38	90,0± 0,8 82–101	40,7± 0,56 35,0–47,0
2	Больные ТБ/ВИЧ Амплитуда	103	4,27±0,09* 2,67–5,39	127,5±2,8* 61–173	28,0± 0,2* 24,3–33,0	33,6± 0,1* 33,9–36,1	79,8± 0,9* 58,1–93,4	50,4± 0,9* 37,9–86,8
3	Больные ТБ Амплитуда	96	4,75± 0,08* р2–3 < 0,01 3,28–5,79	142,2± 1,5* р2–3 < 0,01 90–173	29,5± 0,2 р2–3<0,01 22,5–33,0	35,8± 0,7 р2–3<0,01 33,0–38,0	89,5± 0,6 р2–3 < 0,01 66,8–101,0	48,3± 0,8* 34,1–48,0
Женщины
4	Здоровые Амплитуда	19	4,55± 0,07 3,8–5,3	139± 2,2 117–161	29,0± 0,3* 26–33	34,5± 0,35 31–38	90,0± 0,8 82–98	34,5± 0,35 35,2–48,0
5	Больные ТБ/ВИЧ Амплитуда	38	3,91±0,13* 1,91–5,37	115,6±2,9* 53–160	29,9± 0,6* 24,0–33,0	33,1± 0,17 31,3–35,9	79,4± 1,1* 67,8–98,9	36,1± 0,6* 34,6–39,7
6	Больные ТБ Амплитуда	47	4,6± 0,08 р5–6 < 0,01 3,72–5,81	136,5± 2,5 р5–6 < 0,01 74–154	33,5± 0,12* р5–6 < 0,01 30,3–34,9	37,4± 0,9* р5–6 < 0,01 36,8–38,0	89,5± 1,5 р5–6 < 0,01 74,5–119	33,1± 0,17* р5–6 < 0,01 31,3–40,5

* — различия с нормой достоверны.

 

Как видно из представленных данных, количество эритроцитов как у мужчин, так и у женщин в обеих группах больных было снижено по сравнению со здоровыми, но более значительно в группе больных ТБ/ВИЧ по сравнению с больными ТБ. Среднее значение гемоглобина у мужчин в обеих группах больных было снижено по сравнению со здоровыми, но более значимо — в группе пациентов ТБ/ВИЧ. У женщин уровень гемоглобина также был снижен в группе больных ТБ/ВИЧ, а в группе пациентов ТБ значимо не отличался от здоровых. Показатели MCH и МСНС у мужчин в группе ТБ/ВИЧ были снижены, а в группе ТБ не отличались от здоровых. У женщин показатели МСH и МСНС в группе ТБ/ВИЧ были значимо снижены, в группе ТБ, наоборот, повышены. Показатель MCV в группе больных ТБ/ВИЧ как у мужчин, так и у женщин был значимо снижен по сравнению со здоровыми, а в группе ТБ значимо не отличался от здоровых. Показатель RDW–SD был повышен у мужчин в обеих группах по сравнению со здоровыми, но более существенно — в группе пациентов ТБ/ВИЧ. У женщин показатель RDW–SD в группе ТБ/ВИЧ был повышен, а в группе ТБ снижен.

Для изучения наличия взаимосвязи между изменениями показателей обмена железа и маркерами системного воспалительного ответа (СВО) был исследован уровень СРБ в обеих группах больных. СРБ является чувствительным маркером СВО [16]. Было установлено, что среднее значение СРБ у мужчин в группе пациентов ТБ/ВИЧ составило 56,0 ± 5,9мг/л, а в группе ТБ — 29,7 ± 4,8 мг/л (p < 0,05). У женщин уровень СРБ также был значимо выше в группе пациентов ТБ/ВИЧ (соответственно 52,6 ± 6,3мг/л и 32,4±6,1 мг/л; p < 0,05).

Корреляционный анализ выявил ряд существенных закономерностей. Во-первых, обнаружились достоверные отрицательные связи между содержанием железа и уровнем СРБ (r = –0,369; p < 0,01), а также между уровнем железа и ФТ (r = –0,396; p < 0,01). При этом уровень ФТ тесно и прямо коррелировал с уровнем СРБ (r = 0,83; p < 0,01). Во-вторых, обнаружилась прямая взаимо-связь между уровнем железа и гемоглобином (r = 0,319; p < 0,01), МСН (r = 0,240; p < 0,05), МСНС (r = 0,284; p < 0,01) и отрицательная связь — с ТФ (r = –0,308; p < 0,01) и RDW–SD (r = –0,220; p < 0,05). Обнаружена отрицательная связь между уровнем ТФ и СРБ (r = –0,435; p < 0,01), прямая связь между уровнем ТФ и гемоглобина (r = 0,370; p < 0,01). Обнаружена отрицательная связь между уровнем ФТ и гемоглобина (r = –0,391; p < 0,01), количеством эритроцитов (r = –0,334; p < 0,01) и показателем МСНС (r = –0,220; p < 0,05). Обнаружены прямые связи между гемоглобином и количеством эритроцитов (r = 0,81; p < 0,01), показателями МСН (r = 0,253; p < 0,05) и МСНС (r = 0,640; p < 0,01), а также отрицательная связь между уровнем гемоглобина и СРБ (r = –0,456; p < 0,01) и RDW–SD (r = –0,391; p < 0,01). Обнаружены прямые связи между показателями МСН и МСНС (r = 0,563; p < 0,01), МСН и МСV (r = 0,89; p < 0,01) и отрицательные связи между МСНС и RDW–SD (r = –0,475; p < 0,01). При проведении корреляционного анализа учитывались данные основной группы (ТБ/ВИЧ).

Обсуждение

Как видно из приведенных данных, у больных туберкулезом и туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, обоего пола наблюдалось снижение уровня сывороточного железа и ТФ. Анализ результатов исследования частоты изменения и средних значений маркеров обмена железа показал, что снижение уровня транспортного железа было обусловлено не истинным дефицитом железа, а уменьшением емкости системы транспорта железа, т.е. недостаточностью печеночного синтеза ТФ. Шанс снижения уровня ТФ у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, был в несколько раз больше по сравнению с больными туберкулезом без ВИЧ-инфекции (у мужчин — в 5 раз, у женщин — в 3,87 раза). Снижение уровня ТФ исходно имело защитный характер, поскольку было направлено на сокращение его доставки к очагу воспаления, где реализовались процессы свободно-радикального окисления и репликации МБТ [4, 10, 12, 21]. Однако неизбежным следствием этого становилось развитие гипохромной анемии (по данным клинического анализа крови), т.е. первоначально защитная реакция при известной степени выраженности приобретала собственную негативную роль в течение процесса. Анемия уменьшает доставку кислорода к тканям и органам и тем самым нарушает обеспечение локальных репаративных процессов [8]. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что дефицит железа может нарушать клеточный иммунитет за счет уменьшения активации и пролиферации лимфоцитов, а также способствовать снижению бактерицидной активности макрофагов [5, 17]. Также экспериментально было продемонстрировано, что дефицит железа изменяет баланс цитокинов Th1/Th2, способствуя сильному Th2-ответу, который был связан с туберкулезом [13, 18]. Уровень ФТ был выше по сравнению со здоровыми только в группе больных ТБ/ВИЧ (как у мужчин, так и у женщин). ФТ является главным депо железа в организме, и его уровень в крови служит маркером обеспеченности организма железом. Вместе с тем ФТ относится к реакциям острой фазы, и в условиях острой фазы его синтез стимулируется цитокинами вне зависимости от содержания железа в организме [6]. Наличие отрицательной связи между содержанием железа и уровнем СРБ, а также тесной и прямой корреляции между уровнем ФТ и СРБ свидетельствует о том, что снижение транспортного железа было обусловлено не истинным дефицитом железа, а его перераспределением в организме. Выявленные изменения маркеров обмена железа более выражены в группе больных ТБ/ВИЧ. Возможно, причиной этого явилось и то, что среди больных ВИЧ-инфекцией превалирующей формой был диссеминированный туберкулез, который сопровождается большей выраженностью системного воспалительного ответа. С другой стороны, наличие вирусных гепатитов и оппортунистической инфекции в группе больных с ВИЧ-инфекцией также, возможно, могло быть причиной более выраженных изменений маркеров обмена железа в рамках СВО. Вместе тем у небольшого количества женщин, больных ТБ/ВИЧ и ТБ, выявлялось снижение уровня ФТ ниже 15 нг/мл, что указывало на наличие истинного дефицита железа (согласно новым рекомендациям ВОЗ по применению концентрации ФТ для оценки состояния обмена железа у индивидуальных лиц и популяции) [19].

Полученные данные согласуются с данными других авторов, которые показали, что анемия хронических больных является преобладающим механизмом анемии среди больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции и с коинфекцией ВИЧ. Так, D.A. Taha et al. (2010), обследовав 40 пациентов, установили, что изменение гомеостаза железа у больных туберкулезом легких было связано с системным воспалительным ответом, о чем свидетельствовало, с одной стороны, повышение уровня СРБ и ФТ до начала лечения, а с другой — снижение уровня ТФ [20]. По материалам А. Kassu et al. (2006), гипоферремия у больных туберкулезом чаще вызвана смещением железа от трансферрин-связанного доступного состояния до состояния хранения в виде ФТ [21]. О том, что основной причиной нарушения обмена железа у больных туберкулезом является системный воспалительный ответ, свидетельствуют и другие работы [5, 13, 22–25]. У таких больных не следует ожидать эффект от пероральной терапии железом [5]. Ситуация, как правило, разрешается по мере успешного лечения воспалительного процесса [6, 26]. D.A. Taha et al. (2010) установили, что в конце интенсивной фазы лечения у больных туберкулезом легких наблюдается повышение уровня железа и насыщения ТФ железом [20].

Заключение

Полученные данные позволяют заключить, что как для мужчин, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, так и без ВИЧ-инфекции, характерна гипохромная анемия, связанная с перераспределением железа в рамках системного воспалительного ответа. Вместе с тем анемия хронических больных у мужчин была больше выражена у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, по сравнению с больными без ВИЧ-инфекции, о чем свидетельствовали значимо более низкие значения уровня гемоглобина, сывороточного железа и ТФ при более высоких значениях ФТ и СРБ. Вместе с тем у небольшого количества женщин, больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, и туберкулезом без ВИЧ-инфекции, выявлялось значительное снижение уровня ФТ (ниже 15 нг/ мл), что свидетельствовало о наличии у них истинного дефицита железа. Эти данные позволят практикующим врачам в каждом случае индивидуально оценить природу изменений железа у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, и подобрать оптимальную тактику лечения.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа проведена при финансовой поддержке ФГБНУ «ЦНИИТ» и Ханты-Мансийского противотуберкулезного диспансера и подготовлена в ходе выполнения научно-исследовательской работы по теме № 0515-2015-0020 «Современные подходы к диагностике, эпидемиологии и лечению лекарственно-устойчивого туберкулеза органов дыхания, в том числе при его сочетании с ВИЧ-инфекцией и сахарным диабетом».

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Р.Ю. Абдуллаев — идея исследования, дизайн, написание текста статьи, статистическая обработка материала; О.Г. Комиссарова — идея исследования, дизайн, редактирование текста статьи; О.Р. Терентьева — сбор материала и создание базы данных.

About the authors

Rizvan Y.O. Abdullaev

Central Tuberculosis Research Institute

Author for correspondence.
Email: rizvan0403@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9105-9264
SPIN-code: 4535-2302
Scopus Author ID: 15051804600
ResearcherId: R-1889-2018

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Oksana G. Komissarova

Central Tuberculosis Research Institute; Pirogov Russian National Research Medical University

Email: oksana.komissarova.72@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4427-3804
SPIN-code: 6006-6732

MD, PhD

Russian Federation, Moscow; Moscow

Olga R. Terentyeva

Central Tuberculosis Research Institute

Email: terentevaor@mail.ru

PhD Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files