Brown adipose tissue: features of biology, participation in energy metabolism and obesity (literature review)

Liubov N. Afanaskina; Афанаскина Любовь Николаевна; Svetlana N. Derevtsova; Деревцова Светлана Николаевна; Lyudmila V. Sindeeva; Синдеева Людмила Викторовна; Elena A. Hapilina; Хапилина Елена Алексеевна; Nadezhda N. Medvedeva; Медведева Надежда Николаевна

doi:10.15690/vramn1316

Brown adipose tissue: features of biology, participation in energy metabolism and obesity (literature review)

Authors: Afanaskina L.N.¹, Derevtsova S.N.¹, Sindeeva L.V.¹, Hapilina E.A.¹, Medvedeva N.N.¹
Affiliations:
1. Krasnoyarsk State Medical University Named after Professor V.F. Voyno-Yasenetsky
Issue: Vol 75, No 4 (2020)
Pages: 326-330
Section: РATHOPHYSIOLOGY: CURRENT ISSUES
URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1316
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1316
ID: 1316

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Obesity is one of the most common diseases, the proportion of which is increasing annually today in Russia. Not only adults but also adolescents and children are at risk. Excessive body weight leads to the development of metabolic syndrome and related complications — diseases of the circulatory, musculoskeletal, immune and other systems, to premature aging of the human body. Until this disease has become an epidemic, researchers around the world are trying to find methods to combat it. For these purposes, various types of adipose tissue in the human body, their importance, morphology and biology, the possibility of further use of the results to solve this problem are comprehensively studied.

The article provides an overview of current data on the morphological features of white, brown and beige adipose tissue at the tissue and cellular levels. The importance of specific proteins for the detection of different types of human adipose tissue is described. The biology and physiology of brown adipose tissue, which is of great importance in the implementation of various metabolic processes in the organism, is characterized. The need for further study of the role of brown adipose tissue for its possible promising use in the treatment of obesity is shown.

Keywords

white adipose tissue, brown adipose tissue, beige adipose tissue, adipose tissue markers, uncoupling protein 1, thermogenesis

Full Text

Введение

Жировая ткань в организме человека в норме составляет до 20% от массы тела у мужчин и 25% у женщин. Она играет важную роль в контроле метаболизма, регуляции аппетита человека, терморегуляции, работе эндокринной и половой систем [1, 2]. В настоящее время важной медико-социальной проблемой являются избыточная масса тела и ожирение, которые приводят к развитию метаболического синдрома и связанных с ним осложнений: заболеваний сердечно-сосудистой, эндокринной систем, опорно-двигательного аппарата, инсультам и раковым заболеваниям, ускорению процессов старения и уменьшению продолжительности жизни людей [3–8].

В мировом сообществе ожирение на сегодняшний день рассматривается как острое рецидивирующее заболевание [9, 10]. Распространение ожирения в обществе свидетельствует о необходимости проведения комплексных исследований для изучения особенностей морфологии, биохимии и физиологии жировой ткани человека [10, 11].

Жировая ткань: виды, локализация и морфологическая характеристика

В организме человека встречаются три типа жировой ткани: белая (white adipose tissue, WAT), бурая (brown adipose tissue, BAT) и бежевая (beige/brite (brown in white)) [9]. Преобладающим типом является белая жировая ткань, функции которой — накопление и хранение избытка получаемой с пищей энергии. Большая ее часть сосредоточена под кожей живота, бедер, ягодиц, также она окружает внутренние органы (висцеральная жировая ткань) [12]. Зрелые белые адипоциты округлой формы, содержат крупную жировую каплю и смещенные к плазмолемме цитоплазму и ядро [13].

В организме взрослого человека количество бурой жировой ткани совершенно незначительно, у новорожденных детей она составляет до 5% массы тела. Для нее характерна подкожная локализация, преимущественно в надключичной, подключичной и межлопаточной областях, вокруг мышц и кровеносных сосудов шеи, в комочках Биша щек. В большем объеме она встречается в подмышечных и локтевых ямках, вдоль позвоночного столба, вокруг почек, надпочечников, щитовидной железы и аорты [14, 15]. В межлопаточной области, на стенках грудной клетки и плечах у новорожденных детей одновременно выявляются бурые и белые адипоциты. В ходе взросления организма число клеток бурой жировой ткани в перечисленных зонах уменьшается (на один бурый адипоцит приходится 100–200 белых).

Адипоциты бурой жировой ткани характеризуются темным цветом, который им придает высокая концентрация митохондрий и содержащихся в них цитохромов [12, 16–18]. Бурые адипоциты имеют меньший размер по сравнению с белыми. Ядро в них расположено преимущественно в центре. Триглицериды запасаются в виде множества незначительных липидных капель, которые локализуются в цитоплазме клеток вокруг ядра. Бурые адипоциты обильно снабжены кровеносными сосудами и оплетены окончаниями симпатических нервов автономной нервной системы, которые регулируют ее метаболическую активность [14, 19, 20]. В клетках содержится до 30% митохондриального белка UCP1 (разобщающий белок 1), осуществляющего адаптивный термогенез, который преобладает у новорожденных детей [21].

Бежевая жировая ткань имеет морфологическое и биохимическое сходство с незрелыми белыми адипоцитами или малоактивными бурыми. Клетки данной ткани крупнее бурых адипоцитов, но меньше белых. Они содержат крупную центральную липидную каплю и несколько периферийных мелких капель [22]. В них снижено содержание митохондрий, но морфология, содержание белка UCP1 и скорость клеточного дыхания сходны с бурыми адипоцитами, что дает им возможность участвовать в поддержании энергетического и температурного гомеостаза в организме [23, 24]. Существует мнение, что термогенная жировая ткань человека представлена в основном бежевыми, а не бурыми адипоцитами [25].

В настоящее время для идентификации принадлежности адипоцита к тому или иному типу жировой ткани обнаружены и активно применяются селективные маркеры, отражающие экспрессию в них различных генов. В белой жировой ткани центральную роль в функционировании генных сетей обмена липидов имеют факторы транскрипции С/ЕВР-а и РРАR-g [26]. Для выявления бурых адипоцитов могут быть применены белки UCP1, PRDM16 [12, 18, 27–29]. При проведении дифференциальной диагностики бурой и бежевой жировых тканей предложено применять экспрессию гена Zic [30]. Также маркерами бежевых жировых клеток являются экспрессирующиеся в них белки генов: Tbx1, Tmem26, Shox2, Cited1, CD137, Hoxc9 [30–35].

Несократительный термогенез и белок UCP1

Эволюционное значение бурой жировой ткани связано с образованием тепла и защитой млекопитающих от гипотермии, что особенно необходимо во время зимней спячки животных и у новорожденных детей в младенческом возрасте. Данный процесс получил название «несократительный (адаптивный) термогенез» [36]. Адаптивный термогенез, проявляющийся в младенчестве, по мере взросления организма становится все менее активным и постепенно заменяется другими способами сохранения тепла. У взрослых людей наблюдается практически полное отсутствие либо резкое уменьшение количества бурой жировой ткани, особенно в случае повышения массы тела и ожирения [14, 37].

Бурая жировая ткань участвует в метаболизме углеводов и жиров при потреблении пищи, обеспечивая нормализацию уровня метаболитов в кровяном русле [38, 39]. Последние исследования показали весомую роль бурой жировой ткани в контроле энергетического гомеостаза организма [12, 18, 34]. В термогенезе бурой жировой ткани используются жирные кислоты, полученные в адипоцитах в ходе липолиза [12, 17–19, 34]. В бурых адипоцитах содержится 10–30% митохондриального белка UCP1, который формирует канал для обратного транспорта Н⁺ в матрикс митохондрий [21, 40]. В адипоцитах этой ткани происходит значительное рассеивание энергии и образование тепла при помощи UCP1 в митохондриях. Влияние на термогенез, ассоциированный с бурой жировой тканью, способствует развитию нового направления исследований по увеличению энергетических затрат организма, поиску и разработке препаратов для лечения ожирения. Бурая жировая ткань имеет возможный положительный терапевтический потенциал для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний при возможности проведения активации или увеличении ее массы у взрослых людей и управления ее активностью [41–43].

В эмбриогенезе бурая жировая ткань формируется из миотома сомитов мезодермы, что доказано молекулярно-генетическими исследованиями, а предшественники бурых адипоцитов по своим характеристикам близки к сателлитным клеткам скелетных мышц [44–46].

Бурую жировую ткань впервые обнаружил в межлопаточной области у сурков в XVI в. Konrad Gessner, в XIX в. она была выделена у младенцев, в митохондриях этой ткани выявлен и идентифицирован разобщающий белок 1 (РБ1, UCP1, термогенин), что доказывает ее термогенную активность [47]. В XX в. биология и физиология бурой жировой ткани привлекли к себе всеобщее внимание исследователей как термогенного органа [48]. В 1978 г. D.G. Nicholls et al. описали наличие в митохондриях бурой жировой ткани разобщающего белка 1 [49]. Выделен ген UCP1 человека, и проанализированы его организация, структура, проведено клонирование, определена его полная аминокислотная последовательность [50, 51]. Также проведено сравнение и доказана его гомологичность на 79% с белком UCP крыс как на нуклео-тидном, так и на аминокислотном уровнях [51]. Гомолог UCP1 — разобщающий белок 2 (UCP2) — был обнаружен в 1997 г., он экспрессируется бурым жиром и обнаруживается в печени, почках и многих других видах тканей и органов, влияет на скорость метаболизма, резистентность к развитию ожирения и регуляцию реактивных форм кислорода, вызывающих липид-индуцированный оксидативный стресс и повреждение митохондрий. Позднее были обнаружены другие гомологи UCP1 — UCP3, UCP4, BMCP1 (он же UCP5) [52, 53].

Разобщающий белок 1 — митохондриальный белок, осуществляющий термогенное дыхание, обеспечивающий специализированную особенность бурой жировой ткани и бежевого жира, которые участвуют в адаптивном несократительном термогенезе и адаптации организмов к изменениям температуры среды, питания и в общем регулировании энергетического баланса [43, 51]. UCP1 активно экспрессируется во внутренней мембране митохондрий BAT, играет значительную роль в тепловыделении, опосредованном его протонной транспортной функцией, и регулирует протонную транспортную активность через внутреннюю митохондриальную мембрану [54].

Структура и функция UCP1 изучены недостаточно, что частично связано с трудностью получения нативных свернутых белков in vitro. В специальном исследовании T. Hoang et al. (2013), используя метод аутоиндукции, успешно экспрессировали UCP1 в мембранах Escherichia coli с высоким выходом [54]. Сверхэкспрессированный UCP1 в бактериальных мембранах экстрагировали и встраивали в фосфолипидные бислои для биохимических исследований. Впервые наблюдались самоассоциированные функциональные формы UCP1 в липидных мембранах. Самосборка UCP1 в тетрамеры однозначно характеризовалась круговым дихроизмом и доказывалась флуоресцентной спектроскопией, аналитическим ультрацентрифугированием и полунативным гель-электрофорезом. Существование функциональных олигомерных состояний UCP1 в липидных мембранах имеет важное значение для понимания структуры и механизма протонного транспорта этого белка в бурых жировых тканях, а также структурно-функциональных отношений разных видов UCP млекопитающих в других тканях.

Бурая жировая ткань и энергетический обмен, перспективы ее дальнейшего изучения

В ходе недавних исследований на грызунах было выявлено влияние некоторых биологически активных веществ, выделяемых разными органами (TGF-b, миостатин, иризин, синтезируемыe скелетными мышцами, FGF-21 печени, предсердный натрий-уретический пептид сердца), на активацию и рост клеток [55]. BAT также секретирует сигнальные факторы, обеспечивающие взаимодействие органов в организме [56]. Также ряд исследований показал, что, кроме толерантности к холодовому воздействию, бурая жировая ткань участвует в метаболизме организма, поддержании его здоровья и регулирует некоторые другие физиологические процессы, не связанные с избыточной массой тела, принимает участие в углеводном обмене, обеспечивая формирование инсулиновой резистентности организма [57], в липидном обмене, стеатозе печени, в обеспечении нормального функционирования сердечно-сосудистой и иммунной систем организма и протекании воспалительных процессов в жировой ткани [28]. Также выявлено, что она влияет на функции костей скелета взрослых людей [58] и количество скелетной мускулатуры у детей разных возрастов — от периода новорожденности до подросткового возраста [59].

Изучалось влияние митохондриальных разобщающих белков на продолжительность жизни и возможные биологические вмешательства, направленные на здоровое старение населения. Митохондрии осуществляют производство аденозинтрифосфата (АТФ) — энергетического субстрата для клеточных биохимических реакций путем окислительного фосфорилирования промежуточных субстратов, полученных при расщеплении липидов, сахаров и белков. Данный процесс сопровождается производством активных форм кислорода, избыток которых вызывает повреждение клеток и нарушение их функционирования, способствуя ускорению процессов старения. Белки UCP способствуют буферизации активных форм кислорода, их физиологическому расцеплению, что приводит к снижению продукции активных форм кислорода внутри митохондрий, уменьшает повреждение клеток и замедляет механизмы процесса старения [60].

Для полного понимания значения бурой жировой ткани в организме человека, несомненно, необходимо проведение ряда дополнительных комплексных исследований, в том числе на клеточном и молекулярном уровнях, которые помогут изучить ее участие в осуществлении основных физиологических и патологических процессов в организме, влияние физиологических стимулов, которые регулируют ее активность, а также в развитии таких заболеваний, как анорексия, тощаковое состояние, кахексия, и в важнейших физиологических процессах организма — сон, циркадные ритмы и старение. Еще одно значимое направление — эндокринная функция жировой ткани и взаимодействие с другими тканями организма. На сегодняшний момент изучение основных биологических свойств бурой жировой ткани находится на начальном этапе и пока направлено на решение вопросов вероятностной ее активации для предотвращения повышения массы тела, ожирения и его осложнений.

Таким образом, на сегодняшний день показано наличие бурой жировой ткани у взрослого человека, определено ее значение в организме, исследованы маркеры для ее выявления, но пока нет данных о содержании ВАТ в организме человека в зависимости от его половой, конституциональной принадлежности, инверсии пола, которая обычно связана с изменением локализации жировой ткани, а может быть, и ее морфологического типа, что может быть использовано для проведения дальнейших научных работ в этой области.

Дополнительная информация

Источник финансирования: Министерство здравоохранения Российской Федерации, Государственное задание «Конституциональные и этнические особенности биомаркеров в структурной организации жировой ткани в норме и в условиях патологии».

Конфликт интересов: Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов: Л.Н. Афанаскина — написание статьи; С.Н. Деревцова — подбор литературы для написания статьи; Л.В. Синдеева — подбор литературы для написания статьи; Е.А. Хапилина — оформление статьи согласно требованиям журнала; Н.Н. Медведева — написание статьи. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.

About the authors