Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC98910.15690/vramn989PSYCHOLOGY AND PSYCHIATRY: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПСИХОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИIMPACT OF CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, AND CYP2D6 POLYMORPHISMS ON PHENAZEPAM SAFETY IN PATIENTS WITH ALCOHOL WITHDRAWAL SYNDROMEВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 И CYP2D6 НА ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ ФЕНАЗЕПАМА ПРИ СИНДРОМЕ ОТМЕНЫ АЛКОГОЛЯhttps://orcid.org/0000-0002-2295-7167IvashchenkoD. V.ИващенкоДмитрий Владимирович
Russian Federation

Dmitriy V. Ivashchenko – MD.

Moscow

Научный сотрудник отдела персонализированной медицины НИЦ, ассистент кафедры детской психиатрии и психотерапии.

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 9435-7794

dvi1991@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3505-8520RyzhikovaK. A.РыжиковаКристина Анатольевна
Russian Federation

KristinaA. Ryzhikova.

Moscow

Научный сотрудник отдела молекулярной медицины НИЦ.

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 2604-1922

kriistinkaa@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-5166-7903SozaevaZh. A.СозаеваЖаннет Алимовна
Russian Federation

ZhannetA. Sozaeva.

Moscow

Лаборант-исследователь отдела молекулярной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 4138-4466

zhannet.sozaeva@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9031-2272PimenovaY. A.ПименоваЮлия Александровна
Russian Federation

Yulija V. Pimenova.

Moscow

Младший научный сотрудник отдела молекулярной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 7600-9686

yulia.pimenova@bk.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5621-8266GrishinaE. A.ГришинаЕлена Анатольевна
Russian Federation

Elena A. Grishina - PhD, Assistant professor.

Moscow

Кандидат биологических наук, доцент, заведующая отделом молекулярной медицины НИЦ ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д.2/1, тел.: +7 (495) 945-81-39, SPIN-код: 3357-3591

gelana2010@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0607-4812ZastrozhinM. S.ЗастрожинМихаил Сергеевич
Russian Federation

Mikhail S. Zastrozhin - MD, PhD.

Moscow

Кандидат медицинских наук, врач психиатрнарколог ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ; ассистент кафедры наркологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 5681-4767

rudnmed@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7664-998XAguzarovA. D.АгузаровАльберт Дзастемирович
Russian Federation

Albert D. Aguzarov – MD.

Moscow

Заведующий наркологическим отделением № 9, врач психиатр-нарколог ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ.

109390, Москва, ул. Люблинская, д. 37/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 4567-8976

aguzarov.ad@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2411-3494SavchenkoL. M.СавченкоЛюдмила Михайловна
Russian Federation

Lyudmila M. Savchenko - MD, PhD, Professor.

Moscow

Кандидат медицинских наук, доцент, ученый секретарь, профессор кафедры наркологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 6638-6651

uch_sovet@rmanpo.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8366-9732BryunE. A.БрюнЕвгений Алексеевич
Russian Federation

Eugeniy A. Bryun - MD, PhD, Professor.

Moscow

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой наркологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО»; президент ГБУЗ «МНПЦ наркологии» ДЗМ.

109390, Москва, ул. Люблинская, д. 37/1, тел.: +7 (495) 742-67-08, SPIN-код: 6736-7656ea.bryun@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4496-3680SychevD. A.СычевДмитрий Алексеевич
Russian Federation

Dmitriy A. Sychev - MD, PhD, Professor.

Moscow

Доктор медицинских наук, профессор, профессор РАН, член-корреспондент РАН, проректор по развитию и инновациям, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «РМАНПО».

123836, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, тел.: +7 (495) 945-70-90, SPIN-код: 4525-7556dmytry.alex.sychev@gmail.comRussian Medical Academy of Continuous Professional EducationРоссийская медицинская академия непрерывного профессионального образованияMoscow Research Practical Center of NarcologyМосковский научно-практический центр наркологии200720187332062142904201826062018Copyright ©; 2018, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2018, Издательство "Педиатръ"2018"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/989

Introduction: Phenazepam is the Russian original benzodiazepine tranquilizer. We conducted first pharmacogenetic study on Phenazepam’s safety in patients with alcohol withdrawal syndrome. Isoenzymes CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9, and CYP2C19 are involved into benzodiazepine tranquilizers’ metabolism.

Aim: To determine predictive value of CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 genetic polymorphisms and their haplotypes for adverse reaction risk associated with the treatment with phenazepam.

Materials and methods: The study enrolled 102 male patients with non-comlicated alcohol withdrawal syndrome (F10.3 by ICD-10) who entered the study group in 24 hours after the admission to hospital and was administered Phenazepam for 6 days. Therapy safety was evaluated with UKU Side Effects Rating Scale on the 6th day of treatment. 5 ml of venous blood was collected from each participant for genotyping to detect CYP3A5*3, CYP2С9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, and CYP2D6*4 polymorphisms by real-time polymerase chain reaction. Haplotype analysis was performed by SNPStats online-tool. Statistical analysis was made in SPSS Statistics 21.0.

Results: In overall sample (n=102) CYP2C9*3 increased risk of «Increased duration of sleep» (OR 1.46; 95% CI 1.11−1.9; p=0.037) and «Constipation» (OR 13.1; 95% CI 1.44−119.2; p=0.02). The following results in subgroup «Phenazepam’s monotherapy» (n=64) were observed: CYP3A5*3 increased global severity of adverse drug reactions according to patient’s opinion (OR 2.79; 95% CI 1.26−6.22; p=0.031); CYP2C9*3 led to «Increased duration of sleep» (OR 1.57; 95% CI 1.14−2.17; p=0.034). Haplotype CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) was associated with increased risk of «Concentration difficulties (OR 2.86; 95% CI 0.96−8.50; p=0.061).

Conclusion: The study findings confirmed that CYP2C9*3, CYP3A5*3, and CYP2C19*2 polymorphisms can decrease the phenazepam safety rate in patients with alcohol withdrawal syndrome. The result of haplotype analysis revealed that only CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) can be used as a significant predictor of adverse reaction to phenazepam.

Введение. Широко применяемый в России и странах Содружества Независимых Государств лекарственный препарат феназепам ранее не изучался в клинических фармакогенетических исследованиях. При этом прием феназепама сопряжен с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций. Персонализация терапии феназепамом ― важная задача обеспечения комплаентности. В метаболизме бензодиазепиновых транквилизаторов задействованы изоферменты CYP3A4, CYP3A5, CYP2C9 и CYP2C19.

Цель ― проанализировать влияние полиморфизмов генов CYP3A5, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 на профиль безопасности феназепама при синдроме отмены алкоголя.

Материалы и методы. В исследование были включены 102 пациента мужского пола с диагнозом неосложненного синдрома отмены алкоголя (F10.3 по МКБ-10). Динамическое наблюдение длилось 6 сут, в течение которых пациенты принимали феназепам. Определение полиморфных вариантов генов CYP3A5*3, CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*17, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2D6*4 осуществлялось методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Безопасность терапии оценивалась при помощи Шкалы оценки нежелательных эффектов. Анализ данных проводился в программном пакете SPPS Statistics 21.0. Гаплотипический анализ проведен при помощи онлайн-инструмента SNPStat.

Результаты. В общей выборке участников исследования (n=102) CYP2C9*3 повышал риск в градациях «Увеличение длительности сна» (OR 1,46; 95% доверительный интервал 1,11−1,9; p=0,037) и «Запор» (OR 13,1; 95% CI 1,44−119,2; p=0,02). В подгруппе монотерапии феназепамом (n=64) генотип CYP3A5*3 GA увеличивал риск большей выраженности неблагоприятных побочных реакций по мнению пациента (OR 2,79; 95% доверительный интервал 1,26−6,22; p=0,031), CYP2C9*3 ― риск увеличения длительности сна (OR 1,57; 95% доверительный интервал 1,14−2,17; p=0,034). Гаплотип CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) был ассоциирован с повышением риска нарушений концентрации внимания (OR 2,86; 95% доверительный интервал 0,96−8,50; p=0,061).

Заключение. В результате проведенного исследования установлено, что полиморфные варианты CYP2C9*3, CYP3A5*3 и CYP2C19*2 приводят к ухудшению переносимости феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя. При анализе гаплотипов только CYP3A5*3-CYP2C19*2-CYP2C19*17 (G-G-T) являлся значимым предиктором нежелательной побочной реакции на феназепам.

pharmacogeneticsphenazepamCytochrome P-450 Enzyme Systemhaplotypessafetyфармакогенетикафеназепамцитохром P450гаплотипыбезопасностьРФФИВоронина Т.А., Середенин С.Б. Перспективы поиска новых анксиолитиков // Экспериментальная и клиническая фармакология. ― 2002. ― Т.65. ― №5 ― С. 4–17.Головенко Н.Я., Зинковский В.Г., Богатский А.В., и др. Сравнительное изучение экскреции метаболитов феназепама при однократном и множественном введении белым крысам // Химико-фармацевтический журнал. ― 1979. ― Т.13. ― №1 ― С. 21–26.Середенин С.Б., Воронина Т.А., Незнамов Г.Г., Жердев В.П. Феназепам. 25 лет в медицинской практике. ― М.: Наука; 2007. ― 384 c.Осадший Ю.Ю., Вобленко Р.А., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А. Место бензодиазепинов в современной терапии психических расстройств (обзор доказательных исследований) // Современная терапия психических расстройств. ― 2016. ― №1 ― С. 2–10.Ладыженский М.Я., Городничев А.В., Костюкова Е.Г. Бензодиазепиновые анксиолитики: востребованы ли они сегодня? // Современная терапия психических расстройств. ― 2014. ― №2 ― С. 20–25.Fukasawa T, Suzuki A, Otani K. Effects of genetic polymorphism of cytochrome P450 enzymes on the pharmacokinetics of benzodiazepines. J Clin Pharm Ther. 2007;4(32):333–341. doi: 10.1111/j.13652710.2007.00829.x.Ham AC, Ziere G, Broer L, et al. CYP2C9 genotypes modify benzodiazepine-related fall risk: original results from three studies with meta-analysis. J Am Med Dir Assoc. 2016;1(18):88.e1–88.e15. doi: 10.1016/j.jamda.2016.09.021.Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine. Clin Pharmacol Ther. 2012;4(92):414–417. doi: 10.1038/clpt.2012.96.de Jonge H, Elens L, de Loor H, et al. The CYP3A4*22 C>T single nucleotide polymorphism is associated with reduced midazolam and tacrolimus clearance in stable renal allograft recipients. Pharmacogenomics J. 2015;15(2):144–152. doi: 10.1038/tpj.2014.49.Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression. Nat Genet. 2001;4(27):383–391. doi: 10.1038/86882.11. Werk AN, Cascorbi I. Functional gene variants of CYP3A4. Clin Pharmacol Ther. 2014;96(3):340–348. doi: 10.1038/clpt.2014.129.Hiratsuka M. Genetic polymorphisms and in vitro functional characterization of CYP2C8, CYP2C9, and CYP2C19 allelic variants. Biol Pharm Bull. 2016;39(11):1748–1759. doi: 10.1248/ bpb.b16-00605.Fricke-Galindo I, Céspedes-Garro C, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variation of CYP2C19 alleles, ‘predicted’ phenotypes and ‘measured’ metabolic phenotypes across world populations. Pharmacogenomics J. 2016;16(2):113–123. doi: 10.1038/ tpj.2015.70.Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103–141. doi: 10.1016/j.pharmthera.2012.Lerena LА, Naranjo ME, Rodrigues-Soares F, et al. Interethnic variability of CYP2D6 alleles and of predicted and measured metabolic phenotypes across world populations. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2014;10(11):1569–1583. doi: 10.1517/17425255.2014.964204.Jose M, Mathaiyan J, Kattimani S, et al. Role of CYP2C19 gene polymorphism in acute alcohol withdrawal treatment with loading dose of diazepam in a South Indian population. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(7):807–812. doi: 10.1007/s00228-0162061-x.Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Влияние генетических полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 на профиль безопасности бензодиазепиновых транквилизаторов у больных с синдромом отмены алкоголя // Наркология. ― 2017. ― Т.16. ― №4 ― С. 52–66.Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Изучение ассоциации полиморфизма гена CYP3A5 rs776746 с безопасностью феназепама у пациентов с синдромом отмены алкоголя // Наркология. ― 2017. ― Т.16. ― №3 ― С. 36–47.Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Полиморфизм CYP2D6*4 (rs3892097) слабо ассоциирован с безопасностью бромдигидрохлорфенилбензодиазепина у пациентов с СОА: результаты фармакогенетического исследования // Наркология. ― 2017. ― Т.16. ― №8 ― С. 43–51Иващенко Д.В., Рыжикова К.А., Созаева Ж.А., и др. Фармакогенетическая оценка риска развития нежелательных побочных реакций при приеме бромдигидрохлорфенилбензодиазепина пациентами с синдромом отмены алкоголя: роль полиморфизмов гена CYP2C19 // World Journal of Personalized Medicine. ― 2017. ― Т.1. ― №1 ― С. 18–26. doi: 10.14341/wjpm9262.Practice guideline for the pharmacological treatment of patients with alcohol use disorder. American Psychiatric Association; 2018. 226 p.Lingjaerde O, Ahlfors UG, Bech P, et al. The UKU side effect rating scale. A new comprehensive rating scale for psychotropic drugs and a cross-sectional study of side effects in neuroleptictreated patients. Acta Psychiatr Scand Suppl. 1987;334:1–100.