Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC97510.15690/vramn975INTERNAL DISEASES: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ВНУТРЕННИХ БОЛЕЗНЕЙUrsodeoxycholic Acid: Efficacy and Safety in the Treatment of Nonalcoholic Fatty Liver Disease (Meta-Analysis)Урсодезоксихолевая кислота: эффективность и безопасность в лечении неалкогольной жировой болезни печени (мета-анализ)https://orcid.org/0000-0001-5031-9798PavlovСhavdar S.ПавловЧавдар Савович
Russian Federation

MD,PhD.

1 bld. 1, Pogodinskaya street, 119881 Moscow.

SPIN-код: 5052-9020

Доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. ИМ. Сеченова, заведующий НИО инновационной терапии технопарка биомедицина ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

119881, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1.

Тел. (499) 248-35-12.

SPIN-код: 5052-9020

chpavlov@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5745-7605VarganovaDaria L.ВаргановаДарья Леонидовна
Russian Federation

MD, gastroenterological department.

SPIN-код: 3689-5602

Врач гастроэнтерологического отделения высшей квалификационной категории.

432063, Ульяновск, ул 3 Интернационала,7.

Тел. 8422-737258

Моб. тел. - 89033391977

SPIN-код: 3689-5602

datich@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-1724-4760SemenistaiaMarianna C.СеменистаяМарианна Чавдаровна
Russian Federation

MD.

1 bld. 1, Pogodinskaya street, 119881 Moscow.

SPIN-код: 9357-3700

Клинический ординатор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

119881, Москва, Погодинская ул., дом 1, строение 1.

SPIN-код: 9357-3700

marianna.semenistaia@yahoo.comhttps://orcid.org/0000-0002-8264-0559KuznetsovaEkatherina A.КузнецоваЕкатерина Алевтиновна
Russian Federation

1 bld. 1, Pogodinskaya street, 119881 Moscow.

SPIN-код: 4830-1668

Студентка 5 курса лечебного факультета ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова.

119881, Москва, Погодинская ул., дом 1, строение 1.

SPIN-код: 4830-1668

fraokat@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-2948-4865UsanovaAnna A.УсановаАнна Александровна
Russian Federation

MD, PhD, Professor.

SPIN-код: 8346-6031

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии.

SPIN-код: 8346-6031

anna61-u@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1592-5703SvistunovAndrei A.СвистуновАндрей Алексеевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor.

1 bld. 1, Pogodinskaya street, 119881 Moscow.

SPIN-код: 4042-9063

Доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН.

119881, Москва, Погодинская ул., дом 1, строение 1.

SPIN-код: 4042-9063

svistunov@sechenov.ruFirst Moscow State Medical University named after I.M.Sechenov (Sechenov University)Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)Ulyanovsk Regional Clinical HospitalУльяновская областная клиническая больницаNational Research Mordovian State University named after. N.P. OgarevaНациональный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева201120187352943052703201825102018Copyright ©; 2018, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2018, Издательство "Педиатръ"2018"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/975

Вackground: Non-alcoholic liver disease (NAFLD) is a widely spread disease that needs an effective and safe treatment strategy. One of pharmacological treatments for people with NAFLD is ursodeoxycholic acid (UDCA). The use of UDCA is pathogenetically justified because of its cytoprotective, antiapoptotic, antioxidant, and hypoglycemic properties. Aim: Our meta-analysis (M-A) aimed to assess the benefits and harms of UDCA in people with NAFLD. Material and methods: We identified trials through electronic searches in the Cochrane Hepato-Biliary (CHB) Controlled Trials Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, SCI, LILACS, eLibrary (May 2018). We considered for inclusion randomised clinical trials (RCTs) assessing URSO versus placebo/no intervention in adult participants with NAFLD. We allowed co-interventions in the trial groups if they were similar. We followed Cochrane methodology, CHB Group methodology using Review Manager 5 and Trial Sequential Analysis to perform meta-analysis (M-A), assessed bias risk of the trials, quality of evidence using GRADE. Results: Four RCT, at high bias risk, low quality of evidence, provided data for analysis: 254 participants at different stages of NAFLD received oral UDCA (median of 18 months), 256 ― placebo/no intervention; age 18 to 75 years. We found no evidence of effect on mortality (there were no deaths) and on histological parameters such as steatosis (MD -0.13; CI -0.40−0.13; participants 323; trials 3; I2=43%), fibrosis (MD 0.00; CI -0.00−0.22; participants 323; trials 3; I2=0%), and inflammation (MD -0.05; CI -0.20−0.10; participants 325; trials 3; I2=0%). Also we found no evidence for significant influence of UDCA on occurrence of serious adverse events (RR 1.45, 95% CI 0.65−3.21; participants 292; trials 2; I2=0%), adverse events (RR 1.52, 95% CI 0.73−3.16; participants 510; trials 4; I2=36%) neither with traditional M-A (random-effects), nor with TSA SAE (CI 0.56−2.91; participants 292; trials 2; I2=0%, D2=0%), AE (CI 0.77–2.21; participants 510; trials 4; I2=0%, D2=0%). There was no evidence of effect on cytolysis, but beneficial effect of UDCA on cholestasis (GGTP) (data from two trials only) (р<0.0001). We found no data on quality of life. All the trials were funded by the industry. Conclusion: Based on the small number of trials at high risk of bias, low quality, despite the safety profile observed with our M-A, we can neither recommend nor reject the use of UDCA for people with NAFLD. Further trials with low risk of bias and high quality are required to assess the benefits and harms of UDCA.

Обоснование. Рост заболеваемости хроническими диффузными заболеваниями печени, среди которых одно из лидирующих мест занимает неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), диктует необходимость поиска эффективной и безопасной стратегии лечения. В комплексной терапии НАЖБП рекомендованы к использованию различные гепатопротекторы, одним из которых является препарат урсодезоксихолевой кислоты (УДХК). Использование УДХК патогенетически оправдано за счет цитопротективных, антиапоптотических, антиоксидантных, гипогликемических свойств. Цель ― оценить эффективность и безопасность препаратов УДХК в терапии НАЖБП. Методы. Поиск рандомизированных клинических исследований (РКИ) проводился в российских и международных электронных базах данных (май 2018). Отбирались РКИ со взрослыми участниками, сравнивающие терапию УДХК и плацебо (контрольную группу), допускалась идентичная сопутствующая терапия в обеих группах. Мы использовали методологию Кокрейна, Кокрейновской гепатобилиарной группы. Mетаанализы выполнены с использованием программного обеспечения Review Manager 5 и последовательного экспертного анализа. Результаты. Идентифицированы 4 РКИ, соответствующие критериям включения; проведен метаанализ результатов (254 участника принимали УДХК, 256 ― плацебо). Препараты УДХК назначались внутрь участникам от 18 до 75 лет с различной стадией заболевания в среднем на 18 мес. Качество доказательств оценено как низкое по шкале GRADE, а уровень ошибки ― как высокий. Назначение препаратов УДХК не влияло на смертность, гистологические параметры; не сопровождалось увеличением частоты серьезных нежелательных (относительный риск 1,45; 95% доверительный интервал 0,65−3,21; участников 292; исследований 2; I2=0%; модель случайных эффектов) и нежелательных (ОР 1,5; 95% ДИ 0,73−3,16; участников 510; исследований 4; I2=36%; модель случайных эффектов) явлений, что подтверждено результатами последовательного экспертного анализа. Динамика биохимических показателей цитолиза достоверно не отличалась между группами терапии и контроля, а нормализация показателей холестаза, в частности гамма-глютамилтранспептидазы, отмечена достоверно чаще в группе терапии УДХК (р<0,0001). Данные по влиянию на качество жизни не были представлены ни в одном из исследований. Все РКИ были спонсированы фармацевтическими фирмами. Заключение. Малое количество исследований с высоким риском ошибки и низким качеством доказательств, по данным которых имелся высокий профиль безопасности, не позволяет однозначно оценивать влияние препаратов УДХК на гистологические и биохимические показатели при НАЖБП. Для оценки эффективности применения препаратов УДХК необходимы дальнейшие исследования с низким риском ошибки и высоким качеством исследований.

UDCArandomized clinical trialNAFLDsteatosissteatohepatitismeta-analysisурсодезоксихолевая кислотанеалкогольная жировая болезнь печенирандомизированные клинические исследованиястеатозстеатогепатитнет1.Глобальные практические рекомендации Всемирной гастроэнтерологической организации. Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит [интернет]. World Gastroenterology Organisation; 2012. Доступно по: http://www.worldgastroenterology.org/UserFiles/file/guidelines/nafld-nash-russian-2012.pdf. Ссылка активна на 12.09.2018.2.Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени: методические рекомендации. ― М.: М-Вести; 2009. ― 20 с.3.Российское общество по изучению печени. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени (Методические рекомендации для врачей). / Под ред. акад. РАН, проф. В.Т. Ивашкина. ― М.; 2015.4.Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3(6):318−328. doi: 10.1038/ncpgasthep0521.5.Fickert P, Zollner G, Fuchsbichler A, et al. Effects of ursodeoxycholic and cholic acid feeding on hepatocellular transporter expression in mouse liver. Gastroenterology. 2001;121(1):170–183. doi: 10.1053/gast.2001.25542.6.Murakami M, Une N, Nishizawa N, et al. Incretin secretion stimulated by ursodeoxycholic acid in healthy subjects. Springerplus. 2013;2(1):20. doi: 10.1186/2193-1801-2-20.7.Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, the Cochrane Collaboration; 2014. Available from: https://community.cochrane.org/help/tools-and-software/revman-5. Accessed September 9, 2018.8.Trial Sequential Analysis (TSA) [Computer program]. Version 0.9.5.5 Beta. Copenhagen: the Nordic Cochrane Centre, the Cochrane Collaboration; 2011. Available from: http://www.ctu.dk/tsa/. Accessed September 9, 2018.9.Thorlund K, Engstrøm J, Wetterslev J, et al. User manual for Trial Sequential Analysis (TSA) [Internet]. Copenhagen, Denmark: Copenhagen trial unit, Centre for clinical intervention research; 2011. pр. 1–115 [cited 2016 Feb 9]. Available from: http://www.ctu.dk/tsa/files/tsa_manual.pdf.10.Higgins JP, Thompson SG. Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med. 2002;21(11):1539−1558. doi: 10.1002/sim.1186.11.Gluud C, Brok J, Gong Y, Koretz RL. Hepatology may have problems with putative surrogate outcome measures. J Hepatol. 2007;46(4):734−742. doi: 10.1016/j.jhep.2007.01.003.12.Dufour JF, Oneta CM, Gonvers JJ, et al. Randomized placebo-controlled trial of Ursodeoxycholic acid with vitamin e in non-alcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(12):1537−1543. doi: 10.1016/j.cgh.2006.09.025.13.Leuschner UF, Lindenthal B, Herrmann G, et al. High-dose ursodeoxycholic acid therapy for nonalcoholic steatohepatitis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Hepatology. 2010; 52(2):472−479. doi: 10.1002/hep.23727.14.Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology. 2004;39(3):770−778. doi: 10.1002/hep.20092.15.Ratziu V, De Ledinghen V, Oberti F, et al. A multicentric, double-blind, randomised-controlled trial (RCT) of high dose ursodeoxycholic acid in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH). J Hepatol. 2009;50:S21. doi: 10.1016/S0168-8278(09)60049-0.16.Ratziu V, De Ledinghen V, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. 2011;54(5):1011−1019. doi: 10.1016/j.jhep.2010.08.030.17.Higgins J, Green S, editors. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions [Internet]. Chichester, England: John Wiley & Sons, Ltd; 2008 [cited 2018 Oct 12]. Available from: https://www.radioterapiaitalia.it/wp-content/uploads/2017/01/cochrane-handbook-for-systematic-reviews-of-interventions.pdf.18.Bedossa P. Current histological classification of NAFLD: strength and limitations. Hepatol Int. 2013;7 Suppl 2:765−770. doi: 10.1007/s12072-013-9446-z.19.Adams LA, Sanderson S, Lindor KD, Angulo P. The histological course of nonalcoholic fatty liver disease: a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies. J Hepatol. 2005;42(1):132−138. doi: 10.1016/j.jhep.2004.09.012.20.Balmer ML, Siegrist K, Zimmermann A, Dufour JF. Effects of ursodeoxycholic acid in combination with vitamin E on adipokines and apoptosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Liver Int. 2009;29(8):1184−1188. doi: 10.1111/j.1478-3231.2009.02037.x.21.Balmer M, Schmitter K, Dufour JF. The effect of ursodeoxycholic acid (UCDA) in combination with vitamin E on adipokines in patients with NASH. J Hepatol. 2008;48(Suppl 2):S337. doi: 10.1016/s0168-8278(08)60900-9.22.Cicek B, Koksal A, Oguz D, et al. Ursodeoxycholic acid and gemfibrozil in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a randomized controlled trial. J Hepatol. 2004;40(Suppl 1):169–170. doi: 10.1016/S0168-8278(04)90578-8.23.Cruz RD, Mappala HT. The efficacy of ursodeoxycholic acid, probiotics vs. diet and exercise in the treatment of nafld: an open-labelled prospective randomized trial. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(Suppl 5):223.24.Ersöz G, Günşar F, Karasu Z, et al. Management of fatty liver disease with vitamin E and C compared to ursodeoxycholic acid treatment. Turk J Gastroenterol. 2005;16(3):124−128. doi: 10.1016/s0168-8278(03)80123-x.25.Ji G, Fan JG, Chen JJ, et al. Effectiveness of Danning Tablet in patients with non-alcoholic fatty liver of damp-heat syndrome type: a multicenter randomized controlled trial. Zhong Xi Yi Jie He Xue Bao. 2008; 6(2):128−133. doi: 10.3736/jcim20080205.26.Troisi G, Crisciotti F, Gianturco V, et al. The treatment with ursodeoxycholic acid in elderly patients affected by NAFLD and metabolic syndrome: a case-control study. Clin Ter. 2013;164(3):203−207. doi: 10.7417/CT.2013.1550.27.Kiyici M, Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol. 2003;17(12):713−718. doi: 10.1155/2003/857869.28.Кляритская И.Л.,Стилиди Е.И., Максимова Е.В. Сравнение различных схем лечения у больных с неалкогольной жировой болезнью печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. ― 2015. ― №7 ― С. 12–17.29.Santos VN, Lanzoni VP, Szejnfeld J, et al. A randomized double-blind study of the short-time treatment of obese patients with nonalcoholic fatty liver disease with ursodeoxycholic acid. Braz J Med Biol Res. 2003;36(6):723−729. doi: 10.1590/s0100-879x2003000600007.30.Laurin J, Lindor KD, Crippin JS, et al.Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology. 1996;23(6):1464−1467. doi: 10.1002/hep.510230624.31.Lee SH, Cheon GJ, Kim HS, et al. [Comparison on the efficacy and safety of biphenyl dimethyl dicarboxylate and ursodeoxycholic acid in patients with abnormal alanine aminotransferase: multicenter, double-blinded, randomized, active-controlled clinical trial. (In Korean).] Korean J Gastroenterol. 2014;64(1):31−39. doi: 10.4166/kjg.2014.64.1.31.32.Marschall HU, Wagner M, Zollner G, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of fatty liver disease and dyslipidemia in morbidly obese patients. Dig Dis. 2011;29(1):117−118. doi: 10.1159/000324146.33.Méndez-Sánchez N, González V, Chávez-Tapia N, et al. Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Hepatol. 2004;3(3):108−112.34.Mudaliar S, Henry RR, Sanyal AJ, et al. Efficacy and safety of the farnesoid x receptor agonist obeticholic acid in patients with type 2 diabetes and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2013;145(3):574−582. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.042.35.Mueller M, Thorell A, Claudel T, et al. Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J Hepatol. 2015;62(6):1398−1404. doi: 10.1016/j.jhep.2014.12.034.36. Oh B, Choi W, Park SB, et al. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid composite on fatigued patients with elevated liver function and/or fatty liver: a multi-centre, randomised, double-blinded, placebo-controlled trial. Int J Clin Pract. 2016;70(4):302−311. doi: 10.1111/ijcp.12790.37.Oliveira C, Cotrim H, Cristina A, et al. Combination of long term N-Acetylcysteine and Ursodeoxycolic Acid in NASH: a multicenter randomized control trial. J Hepatol. 2017;66(1 Suppl):S152−S153. doi: 10.1016/S0168-8278(17)30577-9.38.Parikh P, Ingle M, Patel J, et al. An open-label randomized control study to compare the efficacy of vitamin E versus ursodeoxycholic acid in nondiabetic and noncirrhotic indian NAFLD patients. Saudi J Gastroenterol. 2016;22(3):192−197. doi: 10.4103/1319-3767.182451.39. Abstracts of the 24th Annual Conference of APASL, March 12−15, 2015, Istanbul, Turkey. Hepatol Int. 2015;9(Suppl 1):1−391. doi: 10.1007/s12072-015-9609-1.40.Popescu AM. Pilot study of a new treatment in NAFLD/NASH, interfering intestinal microbiota and bile acids resorption and metabolism. J Hepatol. 2015;62 Suppl 2:S713. doi: 10.1016/s0168-8278(15)31180-6.41.Virstyuk N, Deltsova O, Geraschenko S, Kovalchuk L. Effects of ursodeoxycholic acid and pioglitazone long therapy on hepatocytes changes in NASH patients. J Hepatol. 2015;62 Suppl 2:S730. doi: 10.1016/S0168-8278(15)31220-4.42.Zhang X, Zhou M, Hu G. Clinical study on nonalcoholic steatohepatitis treated by ursodeoxycholic acid combined with human tablet. Chin J Int Med. 2003;13:8−9.43.Haedrich M, Dufour JF. UDCA for NASH: end of the story? J Hepatol. 2011;54(5):856−858. doi: 10.1016/j.jhep.2010.10.009.44.Chan AW, Tetzlaff JM, Altman DG, et al. SPIRIT 2013 statement: defining standard protocol items for clinical trials. Ann Intern Med. 2013;158(3):200–207. doi: 10.7326/0003-4819-158-3-201302050-00583.