Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC837810.15690/vramn8378MOLECULAR MEDICINE AND GENETICS: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕНЕТИКИ И МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕДИЦИНЫResearch ArticleClinical Significance of Monogenic Mutations in the Euploid Embryo Genome Associated with MiscarriageКлиническое значение моногенных мутаций в геноме эуплоидного эмбриона, ассоциированных с невынашиванием беременностиhttps://orcid.org/0000-0003-2797-19267232-3743KudryavtsevaElena V.КудрявцеваЕлена В.
Russian Federation

MD, PhD, Assistant Professor

д.м.н., доцент

elenavladpopova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-5250-73519919-9048KovtunOlga P.КовтунОльга П.
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

д.м.н., профессор, академик РАН

usma@usma.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8640-84182061-0704KovalevVladislav V.КовалевВладислав В.
Russian Federation

MD, PhD, Professor

д.м.н., профессор

vvkovakev55@gmail.comUral State Medical UniversityУральский государственный медицинский университет110620247921231302404202319032024Copyright ©; 2024, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2024, Издательство "Педиатръ"2024"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/8378

Background. Chromosomal abnormalities of the embryo are the most common cause of miscarriage. However, at least 100 thousand cases of repeated pregnancy losses occur annually in the world, in which cytogenetic methods determine the chromosome euploid set in the abortive material. One of the causes of miscarriage is probably the loss of function of certain genes. It is assumed that the detection of genetic factors determining the etiology of pregnancy loss can help to develop personalized methods of diagnosis and preconception care in cases where the classical approach with chromosomal analysis is insufficient.

Aims — to analyze the experience of genetic testing of euploid embryos and identify the most significant genetic variants in miscarriage.

Methods. A search was conducted for sources of scientific literature in the PubMed and RSCI (elibrary) databases. The search for full-text articles was carried out on the websites of journals and using the ResearchGate database. The review included articles published in peer-reviewed scientific publications in the period from 2013 to 2023.

Results. Studies conducted on animals and analysis of human embryos during miscarriage have revealed a list of genes which loss of function may be associated with embryolethality. Analyzing the data of the scientific literature, we concluded that a number of genes potentially related to miscarriage can lead to various diseases in the postnatal period.

Conclusions. Scientific research aimed at finding monogenic causes of miscarriage is of great scientific and practical importance, since it can contribute to improving the algorithm of examination and pre-conception preparation of married couples with a history of pregnancy loss.

Обоснование. Хромосомные аномалии эмбриона — самая частая причина невынашивания беременности. Однако в мире ежегодно происходит не менее 100 тыс. случаев повторных потерь беременности, при которых цитогенетические методы определяют в абортивном материале эуплоидный хромосомный набор. Одной из причин таких потерь, вероятно, является утрата функции определенных генов. Предполагается, что обнаружение генетических факторов, определяющих этиологию потери беременности, может помочь разработать персонализированные методы диагностики и преконцепционной подготовки в тех случаях, когда классический подход с хромосомным анализом оказывается недостаточным.

Цель исследования — проанализировать накопленный опыт генетического тестирования эуплоидных эмбрионов и выделить наиболее значимые генетические варианты при невынашивании беременности.

Методы. Был проведен поиск источников научной литературы в базах PubMed и РИНЦ (elibrary). Поиск полнотекстовых статей проведен на сайтах журналов и с помощью базы ResearchGate. В обзор были включены работы, опубликованные в рецензируемых научных изданиях с 2013 по 2023 г.

Результаты. Исследования, проведенные на животных, и анализ эмбрионов человека при невынашивании беременности позволили выявить перечень генов, утрата функций которых может быть ассоциирована с эмбриональной летальностью. Анализируя данные научной литературы, мы пришли к выводу, что ряд генов, потенциально имеющих отношение к неразвивающейся беременности, может приводить и к различным заболеваниям в постнатальном периоде у детей.

Заключение. Научные исследования, направленные на поиск моногенных причин невынашивания беременности, имеют большую научную и практическую значимость, поскольку могут способствовать совершенствованию алгоритма обследования и преконцепционной подготовки супружеских пар, имеющих потери беременности в анамнезе.

miscarriageclinical sequencing of exomechromosomal micromatrix analysispreimplantation genetic testingembryo genome sequencingневынашивание беременностиклиническое секвенирование экзомахромосомный микроматричный анализпреимплантационное генетическое тестированиесеквенирование генома эмбрионаFeichtinger M, Wallner E, Hartmann B, et al. Transcervical embryoscopic and cytogenetic findings reveal distinctive differences in primary and secondary recurrent pregnancy loss. Fertil Steril. 2017;107(1):144–149. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.09.037Peng L, Yang W, Deng X, et al. Research progress on ANXA5 in recurrent pregnancy loss. J Reprod Immunol. 2022;153:103679. doi: https://doi.org/10.1016/j.jri.2022.103679Coomarasamy A, Dhillon-Smith RK, Papadopoulou A, et al. Recurrent miscarriage: evidence to accelerate action. Lancet. 2021;397(10285):1675–1682. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00681-4Quenby S, Gallos ID, Dhillon-Smith RK, et al. Miscarriage matters: the epidemiological, physical, psychological, and economic costs of early pregnancy loss. Lancet. 2021;397(10285):1658–1667. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00682-6Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, et al. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018(2):hoy004. doi: https://doi.org/10.1093/hropen/hoy004Colley E, Hamilton S, Smith P, et al. Potential genetic causes of miscarriage in euploid pregnancies: a systematic review. Hum Reprod Update. 2019;25(4):452–472. doi: https://doi.org/10.1093/humupd/dmz015Zhang J, Wang S, Yang Y, et al. [Application of high-throughput whole genome sequencing and STR typing for the analysis of chorea villus tissue samples from spontaneous abortion]. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2019;36(12):1171–1174. doi: https://doi.org/10.3760/cma.j.issn.1003-9406.2019.12.005Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Баранов И.И., и др. Роль хромосомных аберраций эмбриона в генезе привычного и спорадического невынашивания беременности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2021. — Т. 20. — № 1. — С. 34–39. [Kudryavtseva EV, Kovalev VV, Baranov II, et al. The role of fetal chromosomal aberrations in the genesis of recurrent and sporadic miscarriage. Vopr ginekol akus perinatol. (Gynecology, Obstetrics and Perinatology). 2021;20(1):34–39. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.20953/1726-1678-2021-1-34-39Kline J, Vardarajan B, Abhyankar A, et al. Embryonic lethal genetic variants and chromosomally normal pregnancy loss. Fertil Steril. 2021;116(5):1351–1358. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2021.06.039Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Потапов Н.Н., и др. Сравнительный анализ цитогенетического исследования и хромосомного микроматричного анализа биологического материала при невынашивании беременности // Медицинская генетика. — 2018. — Т. 17. — № 5. — С. 23–27. [Kudryavtseva EV, Kovalev VV, Potapov NN, et al. Comparative analysis of standard karyotyping and chromosomal microarray analysis of products of conception obtained with miscarriage. Medicinskaja Genetika. 2018;17(5):23–27. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.05.23-27Кашеварова А.А., Скрябин Н.А., Никитина Т.В., и др. Онтогенетическая плейотропия генов, вовлеченных в CNV у спонтанных абортусов человека // Генетика. — 2019. — Т. 55. — № 10. — С. 1158–1171. [Kashevarova AA, Skryabin NA, Nikitina TV, et al. Ontogenetic pleiotropy of genes involved in CNVs in human spontaneous abortions. Russian Journal of Genetics. 2019;55(10):1158–1171. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.1134/S0016675819100060Kowalczyk K, Smyk M, Bartnik-Głaska M, et al. Application of array comparative genomic hybridization (aCGH) for identification of chromosomal aberrations in the recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2022;39(2):357–367. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-022-02400-8Привычный выкидыш: клинические рекомендации. — М.: Российское общество акушеров-гинекологов, 2021. — С. 46. [Recurrent miscarriage: clinical guidelines. Moscow: Russian Society of Obstetricians and Gynecologists; 2021. S. 46. (In Russ.)]Robbins SM, Thimm MA, Valle D, et al. Genetic diagnosis in first or second trimester pregnancy loss using exome sequencing: a systematic review of human essential genes. J Assist Reprod Genet. 2019;36(8):1539–1548. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-019-01499-6Miscarriage: worldwide reform of care is needed. Lancet. 2021; 397(10285):1597. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00954-5Laisk T, Soares ALG, Ferreira T, et al. The genetic architecture of sporadic and multiple consecutive miscarriage. Nat Commun. 2020;11(1):5980. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-020-19742-5Carp HJA (ed.). Recurrent Pregnancy Loss. Causes, Controversies, and Treatment. 3rd ed. London: Taylor & F. CRC Press; 2020.Quintero-Ronderos P, Laissue P. Genetic Variants Contributing to Early Recurrent Pregnancy Loss Etiology Identified by Sequencing Approaches. Reprod Sci. 2020;27(8):1541–1552. doi: https://doi.org/10.1007/s43032-020-00187-6Костюнина О.В., Абдельманова А.С., Мартынова Е.У., и др. Поиск геномных областей, несущих летальные рецессивные варианты у свиней породы дюрок // Сельскохозяйственная биология. — 2020. — Т. 55. — № 2. — С. 275–284. [Kostyunina OV, Abdelmanova AS, Martynova EU, et al. Search for genomic regions carrying the lethal genetic variants in the duroc pigs. Agricultural Вiology. 2020;55(2):275–284. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15389/agrobiology.2020.2.275rusБаранов В.С., Коган И.Ю., Кузнецова Т.В. Прогресс генетики эмбрионального развития человека и вспомогательные репродуктивные технологии // Генетика. — 2019. — Т. 55. — № 10. — С. 1109–1121. [Baranov VS, Kogan IY, Kuznetzova TV. Advances in developmental genetics and achievements in assisted reproductive technology. Russian Journal of Genetics. 2019;55(10):1109–1121. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.1134/S0016675819100023Najafi K, Mehrjoo Z, Ardalani F, et al. Identifying the causes of recurrent pregnancy loss in consanguineous couples using whole exome sequencing on the products of miscarriage with no chromosomal abnormalities. Sci Rep. 2021;11(1):6952. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-021-86309-9Shamseldin HE, Swaid A, Alkuraya FS. Lifting the lid on unborn lethal Mendelian phenotypes through exome sequencing. Genet Med. 2013;15(4):307–309. doi: https://doi.org/10.1038/gim.2012.130Cacheiro P, Westerberg CH, Mager J, et al. Mendelian gene identification through mouse embryo viability screening. Genome Med. 2022;14(1):119. doi: https://doi.org/10.1186/s13073-022-01118-7Dawes R, Lek M, Cooper ST. Gene discovery informatics toolkit defines candidate genes for unexplained infertility and prenatal or infantile mortality. NPJ Genom Med. 2019;4:8. doi: https://doi.org/10.1038/s41525-019-0081-zBerkay EG, Şoroğlu CV, Kalaycı T, et al. A new enrichment approach for candidate gene detection in unexplained recurrent pregnancy loss and implantation failure. Mol Genet Genomics. 2023;298(1):253–272. doi: https://doi.org/10.1007/s00438-022-01972-5Wu P, Chen D, Wang K, et al. Whole-genome sequence association study identifies cyclin dependent kinase 8 as a key gene for the number of mummified piglets. Anim Biosci. 2023;36(1):29–42. doi: https://doi.org/10.5713/ab.22.0115Reich P, Falker-Gieske C, Pook T, et al. Development and validation of a horse reference panel for genotype imputation. Genet Sel Evol. 2022;54(1):49. doi: https://doi.org/10.1186/s12711-022-00740-8Cheong A, Lingutla R, Mager J. Expression analysis of mammalian mitochondrial ribosomal protein genes. Gene Expr Patterns. 2020;38:119147. doi: https://doi.org/10.1016/j.gep.2020.119147Cheng C, Cleak J, Weiss L, et al. Early embryonic lethality in complex I associated p.L104P Nubpl mutant mice. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):386. doi: https://doi.org/10.1186/s13023-022-02446-yHouston BJ, Oud MS, Aguirre DM, et al. Programmed Cell Death 2-Like (Pdcd2l) Is Required for Mouse Embryonic Development. G3 (Bethesda). 2020;10(12):4449–4457. doi: https://doi.org/10.1534/g3.120.401714Chen X, Yin W, Chen S, et al. Loss of PIGK function causes severe infantile encephalopathy and extensive neuronal apoptosis. Hum Genet. 2021;140(5):791–803. doi: https://doi.org/10.1007/s00439-020-02243-2An Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders. Available from: https://www.omim.org/ (accessed: 12.01.2024).Uehara T, Abe K, Oginuma M, et al. Pathogenesis of CDK8-associated disorder: two patients with novel CDK8 variants and in vitro and in vivo functional analyses of the variants. Sci Rep. 2020;10(1):17575. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-020-74642-4Глотов О.С., Чернов А.Н., Глотов А.С., и др. Перспективы применения экзомного секвенирования для решения проблем в репродукции человека (часть II) // Акушерство и гинекология. — 2022. — № 12. — С. 40–45. [Glotov OS, Chernov AN, Glotov AS, et al. Prospects for using exome sequencing to solve problems in human reproduction (part ii). Akusherstvo i Ginekologija. 2022;12:40–45. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18565/aig.2022.220Fu M, Mu S, Wen C, et al. Whole exome sequencing analysis of products of conception identifies novel mutations associated with missed abortion. Mol Med Rep. 2018;18(2):2027–2032. doi: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9201Weitensteiner V, Zhang R, Bungenberg J, et al. Exome sequencing in syndromic brain malformations identifies novel mutations in ACTB, and SLC9A6, and suggests BAZ1A as a new candidate gene. Birth Defects Res. 2018;110(7):587–597. doi: https://doi.org/10.1002/bdr2.1200Zaghlool A, Halvardson J, Zhao JJ, et al. A Role for the Chromatin-Remodeling Factor BAZ1A in Neurodevelopment. Hum Mutat. 2016;37(9):964–975. doi: https://doi.org/10.1002/humu.23034Al-Hamed MH, Sayer JA, Alsahan N, et al. Novel loss of function variants in FRAS1 AND FREM2 underlie renal agenesis in consanguineous families. Journal of Nephrology. 2021;34(3):893–900. doi: https://doi.org/10.1007/s40620-020-00795-0Dainese L, Adam N, Boudjemaa S, et al. Glycogen Storage Disease Type IV and Early Implantation Defect: Early Trophoblastic Involvement Associated with a New GBE1 Mutation. Pediatr Dev Pathol. 2016;19(6):512–515. doi: https://doi.org/10.2350/14-09-1557-CR.1Cristofoli F, De Keersmaecker B, De Catte L, et al. Novel STIL Compound Heterozygous Mutations Cause Severe Fetal Microcephaly and Centriolar Lengthening. Mol Syndromol. 2017;8(6):282–293. doi: https://doi.org/10.1159/000479666Alves APVD, Freitas AB, Levi JE, et al. COL1A1, COL4A3, TIMP2 and TGFB1 polymorphisms in cervical insufficiency. J Perinat Med. 2021;49(5):553–558. doi: https://doi.org/10.1515/jpm-2020-0320Alegina EV, Tetruashvili NK, Agadzhanova AA, et al. Role of Collagen Gene Polymorphisms in the Structure of Early Gestation Loss. Bull Exp Biol Med. 2016;160(3):360–363. doi: https://doi.org/10.1007/s10517-016-3171-2Rajcan-Separovic E. Next generation sequencing in recurrent pregnancy loss-approaches and outcomes. Eur J Med Genet. 2020;63(2):103644. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2019.04.001Ellard S, Kivuva E, Turnpenny P, et al. An exome sequencing strategy to diagnose lethal autosomal recessive disorders. Eur J Hum Genet. 2015;23(3):401–404. doi: https://doi.org/10.1038/ejhg.2014.120Qiao Y, Wen J, Tang F, et al. Whole exome sequencing in recurrent early pregnancy loss. Mol Hum Reprod. 2016;22(5):364–372. doi: https://doi.org/10.1093/molehr/gaw008Rae W, Gao Y, Bunyan D, et al. A novel FOXP3 mutation causing fetal akinesia and recurrent male miscarriages. Clin Immunol. 2015;161(2):284–285. doi: https://doi.org/10.1016/j.clim.2015.09.006Kasak L, Rull K, Yang T, et al. Recurrent Pregnancy Loss and Concealed Long-QT Syndrome. J Am Heart Assoc. 2021;10(17):e021236. doi: https://doi.org/10.1161/JAHA.121.021236Cuneo BF, Kaizer AM, Clur SA, et al. Mothers with long QT syndrome are at increased risk for fetal death: findings from a multicenter international study. Am J Obstet Gynecol. 2020;222(3):263.e1–263.e11. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.09.004Саженова Е.А., Лебедев И.Н. Молекулярные механизмы нарушений импринтированных генов при патологии эмбрионального развития и привычном невынашивании беременности // Медицинская генетика. — 2020. — Т. 19. — №. 11. — С. 79–80. [Sazhenova EA, Lebedev IN. Molecular mechanisms of imprinted gene disturbance in the embryonic development pathology and recurrent pregnancy loss. Medical Genetics. 2020;19(11):79–80. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2020.11.79-80Sazhenova EA, Nikitina TV, Vasilyev SA, et al. NLRP7 variants in spontaneous abortions with multilocus imprinting disturbances from women with recurrent pregnancy loss. J Assist Reprod Genet. 2021;38(11):2893–2908. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-021-02312-zFallahi J, Razban V, Momtahan M, et al. A Novel Mutation in NLRP7 Related to Recurrent Hydatidiform Mole and Reproductive Failure. Int J Fertil Steril. 2019;13(2):135–138. doi: https://doi.org/10.22074/ijfs.2019.5657Takahashi N, Coluccio A, Thorball CW, et al. ZNF445 is a primary regulator of genomic imprinting. Genes Dev. 2019;33(1-2):49–54. doi: https://doi.org/10.1101/gad.320069.118Саженова Е.А., Лебедев И.Н. Молекулярные механизмы нарушений импринтированных генов при патологии пре- и постнатального развития // Медицинская генетика. — 2018. — Т. 17. — № 11. — С. 3–6. [Sazhenova EA, Lebedev IN. Molecular mechanisms of disturbance of imprinted genes in pathology of pre- and postnatal development. Medical Genetics. 2018;17(11):3–6. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.25557/2073-7998.2018.11.3-6Eggermann T, Yapici E, Bliek J, et al. Trans-acting genetic variants causing multilocus imprinting disturbance (MLID): common mechanisms and consequences. Clin Epigenetics. 2022;14(1):41. doi: https://doi.org/10.1186/s13148-022-01259-xAndreasen L, Christiansen OB, Niemann I, et al. NLRP7 or KHDC3L genes and the etiology of molar pregnancies and recurrent miscarriage. Mol Hum Reprod. 2013;19(11):773–781. doi: https://doi.org/10.1093/molehr/gat056Саженова Е.А., Никитина Т.В., Лебедев И.Н. Способ профилактики привычного невынашивания беременности. Патент РФ на изобретение № RU2659152C1. 28.06.2018. [Sazhenova EA, Nikitina TV, Lebedev IN. Prevention of recurrent miscarriage. Patent RUS No. RU2659152C1. 2018.06.28. (In Russ.)]Scriven PN. Combining PGT-A with PGT-M risks trying to do too much. J Assist Reprod Genet. 2022;39(9):2015–2018. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-022-02519-8Ребриков Д.В. Редактирование генома человека // Вестник Российского государственного медицинского университета. — 2016. — № 3. — С. 4–15. [Rebrikov DV. Human genome editing. Bulletin of Russian State Medical University. 2016;3:4–15. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.24075/brsmu.2016-03-01Coomarasamy A, Gallos ID, Papadopoulou A, et al. Sporadic miscarriage: evidence to provide effective care. Lancet. 2021;397(10285):1668–1674. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00683-8