Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC76910.15690/vramn769RHEUMATOLOGY: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ РЕВМАТОЛОГИИComplement System Abnormalities in Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome and Catastrophic Antiphospholipid SyndromeСравнительный анализ изменений в системе комплемента при катастрофическом антифосфолипидном синдроме и атипичном гемолитико-уремическом синдроме.https://orcid.org/0000-0001-8927-5841DemyanovaK. A.ДемьяноваКсения Андреевна
Russian Federation

Аспирант кафедра нефрологии и гемодиализа института профессионального образования.

SPIN-код: 5474-1091

ksedem@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-4275-0315KozlovskayaN. L.КозловскаяНаталья Львовна
Russian Federation

Доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования

SPIN 1110-4764

nkozlovskaya@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6265-4091BobrovaL. A.БоброваЛариса Александровна
Russian Federation

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского отдела нефрологии НИЦ

SPIN 7435-1504

mrlee2005@ya.ruKozlovL. V.КозловЛеонид Васильевич.
Russian Federation

Доктор биологических наук, до марта 2016 г. ― профессор, руководитель группы

https://orcid.org/0000-0002-0284-3787AndinaS. S.АндинаСветлана Семеновна
Russian Federation

Кандидат биологических наук, старший научный сотрудник

SPIN-код: 8479-9628

andinasvetlana@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7041-3391YurovaV. A.ЮроваВалерия Алексеевна
Russian Federation

Аспирант кафедры нефрологии и гемодиализа института профессионального образования

SPIN-код: 3906-3609

val84-05@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8360-7734KuchievaA. M.КучиеваАгунда Мэлсовна
Russian Federation

Врач-нефролог отделения искусственная почка Университетской клинической больницы № 3

SPIN-код: 3292-8178

agunda_81@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4695-1568RoshchupkinaS. V.РощупкинаСветлана Васильевна
Russian Federation

Зав.отделения нефрологии Университетской клинической больницы № 3, врач высшей категории

SPIN-код: 4611-8464

roschupkina.sv@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2111-191XShilovE. M.ШиловЕвгений Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа института профессионального образования

SPIN: 1538-9845

emshilov@mma.ruSechenov First Moscow State Medical UniversityПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. СеченоваG.N. Gabrichevsky Moscow Research Institute of Epidemiology and MicrobiologyМосковский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Г.Н.Габричевского0803201772142522211201624012017Copyright ©; 2017, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2017, Издательство "Педиатръ"2017"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/769

Background: The role of the alternative complement pathway (AP) abnormalities in the pathogenesis of aHUS is well studied. Clinical and morphological manifestations of atypical HUS and catastrophic APS are often similar. However, studies on the state of AP in patients with CAPS are virtually absent.

Aims: The aim of our study was to assess the state of AP in patients with CAPS and aHUS. Patients and methods: The study enrolled 67 patients (pts) with a diagnosis of CAPS (28 pts) and aHUS (39 pts). Studies of the complement system are made of 10 pts with CAPS and 20 aHUS. Factor H, I, B, D content, functional activity of factor H, and complement components C3, C4 was determined in serum by ELISA kit.

Results: Patients with CAPS and aHUS showed similar changes in complement biomarkers. The factor H level in the serum was significantly higher than the standard value. However, the specific activity of factor H reduced, mean rate 59% for aHUS and 26% for CAPS. The median value of factor D was twice higher than the normal range in both groups, indicating the activation of the AP.

Conclusions: There are indications of an AP activation not only in pts with aHUS but in CAPS pts too. We suppose that the activity of factor H is a more sensitive indicator of complement system changes than factor H level. Patients with CAPS and aHUS have similar clinical and laboratory characteristics. However, CAPS is more severe, with the involvement of a larger number of vascular beds. Perhaps this is due to the double damaging effects on the endothelium ― of antiphospholipid antibodies (aPL) and activated complement. So we hypothesize that CAPS can be called aPL-mediated TMA in pts with a complement system defect.

Обоснование: Клиническая картина как аГУС, так и КАФС обусловлена развитием тромботической микроангиопатии. Роль комплемента в патогенезе аГУС известна, а вклад патологии комплемента в развитие КАФС не достаточно изучен.

Цель исследования: изучить изменения в системе комплемента у пациентов с КАФС в сравнении с таковыми при аГУС.

Методы: В исследование были включены 67 больных (33 женщины и 34 мужчины) в возрасте от 18 до 73 лет, наблюдавшиеся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева УКБ№3 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с 2001 по 2015 год с диагнозами КАФС (28 больных) и аГУС (39 больных). Для обследования больных использовали общеклинические и специальные методы обследования. Исследование системы комплемента было выполнено у 30 больных (у 10 пациентов с КАФС и у 20 - с аГУС). Исследовали концентрацию факторов CFH, CFI, CFB, CFD методом ИФА. Проводили исследование удельной активности компонентов комплемента С3, С4 и CFH.

Результаты: Анализ результатов исследования комплементарного статуса выявил сходные его изменения у пациентов с аГУС и КАФС. Концентрация CFH в сыворотке крови была значительно выше стандартных величин у пациентов как с аГУС, так и КАФС и достоверно не различалось между группами. Однако при исследовании удельной активности CFH в обеих группах она оказалась ниже 60 % и в среднем составила 59% у пациентов с аГУС и 26% - с КАФС (p=0,025). Корреляционный анализ выявил сильную обратную связь между концентрацией CFH и количеством пораженных органов в группе КАФС (r=-0,915,p=0,001). Концентрация CHI у пациентов с КАФС в среднем оказалась в пределах нормальных значений (260,11 мкг/мл), а в группе аГУС -повышенной (407,43 мкг/мл), и достоверно превышающей таковую при КАФС, p=0,038. Количественное содержание CFD оказалось повышенным почти вдвое по сравнению с нормой у пациентов обеих групп и достоверно не отличалось между группами КАФС и аГУС.

Заключение: У пациентов с КАФС, как и с аГУС, имеются признаки активации альтернативного пути комплемента. Возможно, КАФС развивается у тех пациентов с антифосфолипидными антителами, которые имеют генетический дефект в системе комплемента.

thrombotic microangiopathiesatypical hemolytic uremic syndromeantiphospholipid syndromecomplement activationтромботическая микроангиопатияатипичный гемолитико-уремический синдромантифосфолипидный синдромактивация комплементаПервый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова1. Campistol JM, Arias M, Ariceta G, Blasco M, Espinosa L, Espinosa M, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: Diagnosis and treatment. A consensus document. Nefrología (English Edition). 2015; 35(5):421–47.doi.org/10.1016/j.nefroe.2015.11.0062. Meri S. Complement activation in diseases presenting with thrombotic microangiopathy. Eur J Intern Med. 2013;24(6):496–502.doi.org/10.1016/j.ejim.2013.05.0093. Hofer J, Rosales A, Fischer C, Giner T. Extra-Renal Manifestations of Complement-Mediated Thrombotic Microangiopathies. Front Pediatr. 2014 ;2 . doi.org/10.3389/fped.2014.000974. Noris M, Mescia F, Remuzzi G. STEC-HUS, atypical HUS and TTP are all diseases of complement activation. Nat Rev Nephrol. 2012; 8(11):622–33. doi.org/10.1038/nrneph.2012.1955. Cervera R, Bucciarelli S, Plasín MA, Gómez-Puerta JA, Plaza J, Pons-Estel G, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): Descriptive analysis of a series of 280 patients from the “CAPS Registry.” J Autoimmun. 2009; 32(3-4):240–5. doi.org/10.1016/j.jaut.2009.02.0086. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева Н.А. и соавт. Клинические и морфологические особенности волчаночного нефрита при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом. Терапевтический архив. 2006; №5:21-31 [Kozlovskaya N.L., Shilov E.M., Meteleva N.A. i soavt. Klinicheskie i morfologicheskie osobennosti volchanochnogo nefrita pri sistemnoi krasnoi volchanke s antifosfolipidnym sindromom. Terapevticheskii arkhiv. 2006; №5:21-31. (In Russ).]7. Oku K, Atsumi T, Bohgaki M, Amengual O, Kataoka H, Horita T, et al. Complement activation in patients with primary antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2008; 68(6):1030–5. doi.org/10.1136/ard.2008.0906708. Salmon JE, Girardi G. The Role of Complement in the Antiphospholipid Syndrome. Complement in Autoimmunity . 2003;133–48. doi.org/10.1159/0000756909. Girardi G, Berman J, Redecha P, Spruce L, Thurman JM, Kraus D, et al. Complement C5a receptors and neutrophils mediate fetal injury in the antiphospholipid syndrome. J Clin Invest. 2003; 112(11):1644–54. doi.org/10.1172/jci20031881710. Gropp K, Weber N, Reuter M, Micklisch S, Kopka I, Hallström T, et al. β2- glycoprotein I, the major target in antiphospholipid syndrome, is a special human complement regulator. Blood. 2011;118:2774–83. doi.org/10. 1182/blood-2011-02-33956411. Kitchens CS. Thrombotic Storm: When Thrombosis Begets Thrombosis. Am J Med. 1998; 104(4):381–5. doi.org/10.1016/s0002-9343(98)00061-812. Blank M, Eisenstein M, Asherson RA, Cervera R, Shoenfeld Y. The Infectious Origin of the Antiphospholipid Syndrome. Infection and Autoimmunity. 2004;473–90. doi.org/10.1016/b978-044451271-0.50037-513. Meroni P, Raschi E, Camera M, Testoni C, Nicoletti F, Tincani A, et al. Endothelial Activation by aPL: A Potential Pathogenetic Mechanism for the Clinical Manifestations of the Syndrome. J Autoimmun. 2000; 15(2):237–40. doi.org/10.1006/jaut.2000.041214. Asherson R, Cervera R, de P, Erkan D, Boffa M-C, Piette J-C, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus.2003; 12(7):530–4.doi.org/10.1191/0961203303lu394oa15. Noris M, Remuzzi G. Atypical Hemolytic–Uremic Syndrome. N Engl J Med; 2009; 361(17):1676–87. doi.org/10.1056/nejmra090281416. Лора Ш., Фремю-Бачи В. Атипичный гемолитико-уремический синдром. Нефрология. 2012;Том 16(№2): 16-46 [Lora Sh., Fremyu-Bachi V. Atipichnyi gemolitiko-uremicheskii sindrom. Nefrologiya.2012; Tom 16(№2): 16-46. (In Russ).]17. Cervera R. on behalf of the “CAPS Registry Project Group”. Catastrophic antiphospholipid syndrome (CAPS): update from the “CAPS Registry”. Lupus. 2010;19:412-418. doi:10.1177/096120330936135318. Med.ub.es. (2016). EuroLupus. [online] Available at: http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM19. Asherson RA, Cervera R. Microvascular and microangiopathic antiphospholipid-associated syndromes (“MAPS”). Autoimmun Rev. 2008; 7(3):164–7. doi.org/10.1016/j.autrev.2007.11.00920. Sciascia S, Cuadrado MJ, Khamashta M, Roccatello D. Renal involvement in antiphospholipid syndrome. Nat Rev Nephrol. 2014; 10(5):279–89. doi.org/10.1038/nrneph.2014.3821. Tsai H-M. A Mechanistic Approach to the Diagnosis and Management of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Transfus Med Rev. 2014;28(4):187–97. doi.org/10.1016/j.tmrv.2014.08.00422. Asherson R.A. Multiorgan failure and antiphospholipid antibodies: the catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome. Immunobiology. 2005 (210):727–733. doi.org/10.1016/j.imbio.2005.10.00223. Larakeb A, Leroy S, Frémeaux-Bacchi V, Montchilova M, Pelosse B, Dunand O, et al. Ocular involvement in hemolytic uremic syndrome due to factor H deficiency—are there therapeutic consequences? Pediatr Nephrol. 2007; 22(11):1967–70. doi.org/10.1007/s00467-007-0540-024. Kavanagh D, Richards A, Fremeaux-Bacchi V, Noris M, Goodship T, Remuzzi G, et al. Screening for Complement System Abnormalities in Patients with Atypical Hemolytic Uremic Syndrome. Clin JAm Soc Nephrol. 2007; 2(3):591–6. doi.org/10.2215/cjn.0327090625. Bao L, Quigg RJ. Complement in Lupus Nephritis: The Good, the Bad, and the Unknown. Semin Nephrol. 2007 Jan;27(1):69–80. doi.org/10.1016/j.semnephrol.2006.09.00926. Козлов Л.В. Исследование функциональной активности компонентов и факторов системы комплемента человека. Вопросы медицинской химии. 2002; том 48 №6, с. 624-631. [Kozlov L.V. Issledovanie funktsional'noi aktivnosti komponentov i faktorov sistemy komplementa cheloveka. Voprosy meditsinskoĭ khimii. 2002; tom 48 №6,s. 624-631. (In Russ).]27. Melis JPM, Strumane K, Ruuls SR, Beurskens FJ, Schuurman J, Parren PWHI. Complement in therapy and disease. Mol Immunol. 2015; 67(2):117–30. doi.org/10.1016/j.molimm.2015.01.02828. Dragon-Durey M-A, Fremeaux-bacchi V, Loirat C et al. Heterozygous and Homozygous Factor H Deficiencies Associated with Hemolytic Uremic Syndrome or Membranoproliferative Glomerulonephritis: Report and Genetic Analysis of 16 Cases. J Am Soc Nephrol. 2004; 15(3):787–95. doi.org/10.1097/01.asn.0000115702.28859.a729. Moore I, Strain L, Pappworth I, Kavanagh D, Barlow PN, Herbert AP, et al. Association of factor H autoantibodies with deletions of CFHR1, CFHR3, CFHR4, and with mutations in CFH, CFI, CD46, and C3 in patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Blood . 2009; 115(2):379–87. doi.org/10.1182/blood-2009-05-22154930. Caprioli J, Noris M, Brioschi S et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006; 108 (4) : 1267–79. doi.org/10.1182/blood-2005-10-00725231. Hakobyan S, Harris CL, Tortajada A, Goicochea de Jorge E, Garci´a-Layana A, Ferna´ndez-Robredo P, et al. Measurement of Factor H Variants in Plasma Using Variant-Specific Monoclonal Antibodies: Application to Assessing Risk of Age-Related Macular Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008; 49(5):1983-90.doi.org/10.1167/iovs.07-152332. Fremeaux-Bacchi V, Fakhouri F, Garnier A, Bienaime F, Dragon-Durey M-A, Ngo S, et al. Genetics and Outcome of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: A Nationwide French Series Comparing Children and Adults. Clin J Am Soc Nephrol. 2013; 8(4):554–62. doi.org/10.2215/cjn.0476051233. Breen KA, Seed P, Parmar K, Moore GW, Stuart-Smith SE, Hunt BJ. Complement activation in patients with isolated antiphospholipid antibodies or primary antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost. 2012;107(3):423–9. doi.org/10.1160/th11-08-0554