Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC62610.15690/vramn626CARDIOLOGY AND CARDIOVASCULAR SURGERY: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИPossibilities of Pharmacological PreconditioningВозможности фармакологического прекондиционированияLevchenkovaO. S.ЛевченковаОльга Сергеевна
Russian Federation

MD, PhD

кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры фармакологии

levchenkova-o@yandex.ruNovikovV. E.НовиковВасилий Егорович
Russian Federation

MD, PhD, Professor

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии

novikov.farm@yandex.ruSmolensk State Medical University, SmolenskСмоленский государственный медицинский университет, Смоленск2403201671116241502201615022016Copyright ©; 2016, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2016, Издательство "Педиатръ"2016"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/626

The review is devoted to the experimental and clinical data analysis about the effectiveness of preconditioning as a method of organism’s tolerance development to ischemia/hypoxia. Characteristics of the trigger, signaling and effector stages of the preconditioning mechanism are described. Medicinal agents which can stimulate processes of endogenous metabolic adaptation are discussed. As is shown in the review the role of inducers of preconditioning can play drugs from different pharmacological groups: adenosine receptor agonists, some agents for inhalation anesthesia, potassium channel activators, opioid analgesics, antagonists of excitatory amino acids, inducers of transcription factors, drugs of erythropoietin, inhibitors of the mitochondrial pore, bioflavonoids, drugs with antihypoxic action. Examples of successful preconditioning with help of pharmacological agents are presented. The prospects of pharmacological preconditioning usage in cerebral ischemia and myocardial infarction are discussed in the article.

В обзоре представлен анализ экспериментальных и клинических исследований об эффективности прекондиционирования как способа развития толерантности организма к последующей ишемии/гипоксии. Представлен поэтапный механизм развития ишемического прекондиционирования с подробной характеристикой основных этапов – триггерного, сигнального и эффекторного. Рассмотрены лекарственные средства, которые могли бы стимулировать запуск эндогенной метаболической адаптации. Показано, что индукторами прекондиционирования могут выступать лекарственные вещества из разных фармакологических групп: агонисты аденозиновых рецепторов, средства для ингаляционного наркоза, активаторы калиевых каналов, опиоидные анальгетики, антагонисты возбуждающих аминокислот, индукторы транскрипционных факторов, препараты эритропоэтина, ингибиторы митохондриальной поры, биофлавоноиды, лекарственные средства с антигипоксическим действием. Приведены примеры успешного прекондиционирования с помощью фармакологических агентов. Обсуждаются перспективы применения фармакологического прекондиционирования при ишемии мозга и миокарда.

preconditioningpharmacological preconditioningantihypoxantshypoxiaischemiaпрекондиционированиефармакологическое прекондиционированиеантигипоксантыгипоксияишемия1. Ратманова А. Прекондиционирование миокарда: естественные механизмы кардиопротекции в норме и патологии // Medicine Review. – 2008. – Т.3. – No3. – С. 27–37. [Ratmanova A. Prekonditsionirovanie miokarda: estestvennye mekhanizmy kardioprotektsii v norme i patologii. Medicine Review. 2008;3(3):27–37. (In Russ).]2. Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Колесников В.С., Шевелек А.Н. Феномен прекондиционирования // Сердце: Журнал для практикующих врачей. – 2013. – No4. – С. 199– 207. [Vatutin NT, Kalinkina NV, Kolesnikov VS, Shevelek AN. Fenomen prekonditsionirovaniya. Serdtse: Zhurnal dlya praktikuyushchikh vrachei. 2013;4:199–207. (In Russ).]3. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Емельянова Т.В., и др. Гипоксическое прекондиционирование как новый подход к профилактике ишемических и реперфузионных повреждений головного мозга и сердца // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2011. – Т. 17. – No3. – С. 27–36. [Maslov LN, Lishmanov YB, Emel’yanova TV, et al. Hypoxic preconditioning as novel approach to prophylaxis of ischemic and reperfusion damage of brain and heart. Angiologiya i sosudistaya khirurgiya. 2011;17(3):27–36. (In Russ).]4. Лихванцев В.В., Мороз В.В., Гребенчиков О.А., и др. Ишемическое и фармакологическое прекондиционирование // Общая реаниматология. –2012. – Т.8. – No1. – С. 61–66. [Likhvantsev VV, Moroz VV, Grebenchikov OA, et al. Ischemic and pharmacological preconditioning. Obshchaya reanimatologiya. 2012;8(1):61–66. (In Russ).]5. Маслов Л.Н., Нарыжная Н.В., Подоксенов Ю.К., и др. Активные формы кислорода ― триггеры и медиаторы повышения устойчивости сердца к действию ишемии-реперфузии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 2015. – Т.101. – No1. – С. 3–24. [Maslov LN, Naryzhnaya NV, Podoksenov YK, et al. Reactive oxygen species are triggers and mediators of an increase in cardiac tolerance to impact of ischemia-reperfusion. Rossiiskii fiziologicheskii zhurnal im. I.M. Sechenova. 2015;101(1):3–24. (In Russ).]6. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., Галагудза М.М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1 // Вестник РАМН. – 2012. – Т.67. – No6. – С. 42–50. [Shlyakhto EV, Barantsevich ER, Shcherbak NS, Galagudza MM. Molecular mechanisms of development of cerebral tolerance to ischemia. Part 1. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012;67(6):42–50. (In Russ).] doi: 10.15690/ vramn.v67i6.283.7. Лукьянова Л.Д., Кирова Ю.И., Сукоян Г.В. Новое о сигнальных механизмах адаптации к гипоксии и их роли в системной регуляции // Патогенез. – 2011. – Т. 9. – No3. – С. 4–14. [Luk’yanova LD, Kirova YI, Sukoyan GV. Novel approaches to the understanding of signaling mechanisms of adaptation to hypoxia and its role in the systemic regulation of the body. Patogenez. 2011;9(3):4–14. (In Russ).]8. Самойлов М.О., Рыбникова Е.А., Чурилова А.В. Сигнальные молекулярные и гормональные механизмы формирования протективных эффектов гипоксического прекондиционирования // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. – 2012. – No3. – С. 3–10. [Samoilov MO, Rybnikova EA, Churilova AV. Signal molecular and hormonal mechanisms of formation of the hypoxic preconditioning protective effects. Patologicheskaya fiziologiya i eksperimental’naya terapiya. 2012;3:3–10. (In Russ).]9. Szewczyk A, Jarmuszkiewicz W, Kunz WS. Critical review mitochondrial potassium channels. Life. 2009;61(2):134–143.10. Иванов К.П. Критический обзор механизмов прекондиционирования // Вестник РАМН. – 2013. – Т.68. – No4. – С. 58–62. [Ivanov KP. Critical review of preconditioning. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2013;68(4):58–62. (In Russ).] doi: 10.15690/ vramn.v68i4.612.11. Левченкова О.С., Новиков В.Е., Пожилова Е.В. Митохондриальная пора как мишень фармакологического воздействия // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. – 2014. – Т.13. – No4. – С. 24–33. [Levchenkova OS, Novikov VE, Pozhilova EV. Mitochondrial pore as a pharmacological target. Vestnik Smolenskoi gosudarstvennoi meditsinskoi akademii. 2014;13(4):24–33. (In Russ).]12. Juhaszova M, Zorov DB, Kim SH, et al. Glycogen syntase kinase-3β mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore. J Clin Invest. 2004;113(11):1535–1549. doi: 10.1172/jci19906.13. Галагудза М.М., Сыренский А.В., Власов Т.Д., и др. Эффекты изолированного и комбинированного использования этилметилгидроксипиридина сукцината и ишемического прекондиционирования на выраженность ишемического-реперфузионного повреждения миокарда у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2009. – Т.72. – No3. – С. 22–26. [Galagudza MM, Syrenskii AV, Vlasov TD, et al. Effects of individual and combined administration of ethylmethylhydroxypyridine succinate and ischemic preconditioning on ischemic-reperfusive myocardial injury in rats. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2009;72(3):22– 26. (In Russ).]14. Najafi M, Javidnia A, Ghorbani-haghjo A, et al. Pharmacological preconditioning with L-carnitine: relevance to myocardial hemodynamic function and glycogen and lactate content. Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010;23(3):250–255.15. Wen JY, Chen ZW. Protective effect of pharmacological preconditioning of total flavones of abelmoschl manihot on cerebral ischemic reperfusion injury in rats. Am J Chin Med. 2007;35(4):653– 661. doi: 10.1142/s0192415x07005144.16. Карпова Э.С., Котельникова Е.В., Лямина Н.П. Ишемическое прекондиционирование и его кардиопротективный эффект в программах кардиореабилитации больных с ишемической болезнью сердца после чрескожных коронарных вмешательств // Российский кардиологический журнал. –2012. – Т.4. – No96. – С. 104–108. [Karpova ES, Kotel’nikova EV, Lyamina NP. Ischemic preconditioning and its cardioprotective effect in post-intervention cardiac rehabilitation programmes for patients with coronary heart disease. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2012;4(96):104–108. (In Russ).]17. Маслов Л.Н., Мрочек А.Г., Халиулин И.Г., и др. Перспективы применения агонистов аденозиновых и опиоидных рецепторов для предупреждения реперфузионных повреждений сердца. Анализ экспериментальных и клинических данных // Вестник РАМН. – 2014. – Т.69. No5−6. – С. 5–13. [Мaslov LN, Mrochek AG, Khaliulin IG, et al. Perspective of use of agonists of adenosine and opioid receptors for prevention of reperfusion damages of heart. Analysis of experimental and clinical data. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2014;69(5−6):5–13. (In Russ).] doi: 10.15690/ vramn.v69i5-6.1037.18. Задорожный М.В. Фармакологическое прекондиционирование миокарда во время операций аортокоронарного шунтирования. Автореф. дис. ...канд. мед. наук. – М.; 2009. 26 с. [Zadorozhnyi MV. Farmakologicheskoe prekonditsionirovanie miokarda vo vremya operatsii aortokoronarnogo shuntirovaniya. [dissertation] Moscow; 2009. 26 p. (In Russ).]19. Li QF, Zhu YS, Jiang H. Isoflurane preconditioning activates HIF–1alpha, iNOS and Erk1/2 and protects against oxygen-glucose deprivation neuronal injury. Brain Research. 2008;1245:26– 35. doi: 10.1016/j.brainres.2008.09.069.20. Mellidis K, Ordodi V, Galatou E, et al. Activation of prosurvival signaling pathways during the memory phase of volatile anesthetic preconditioning in human myocardium: a pilot study. Mol Cell Biochem. 2014;388(1−2):195–201. doi: 10.1007/s11010-0131910-5.21. Шишнева Е.В., Подоксенов Ю.К., Емельянова Т.В., и др. Оптимизация защиты головного мозга путем применения методики гипоксического прекондиционирования и анестезии ксеноном у кардиохирургических пациентов // Патология кровообращения и кардиохирургия. –2010. – No3.– С. 40–44. [Shishneva EV, Podoksenov YK, Emel’yanova TV, et al. Optimizatsiya zashchity golovnogo mozga putem primeneniya metodiki gipoksicheskogo prekonditsionirovaniya i anestezii ksenonom u kardiokhirurgicheskikh patsientov. Patologiya krovoobrashcheniya i kardiokhirurgiya. 2010;3:40–44. (In Russ).]22. Mio Y, Shim YH, Richards E, et al. Xenon preconditioning: the role of prosurvival signaling, mitochondrial permeability transition and bioenergetics in rats. Anesth Analg. 2009;108(3):858–866. doi: 10.1213/ane.0b013e318192a520.23. Wu H, Ye M, Yang J, et al. Nicorandil protects the heart from ischemia/reperfusion injury by attenuating endoplasmic reticulum response-induced apoptosis through PI3K/Akt signaling pathway. Cell Physiol Biochem. 2015;35:2320–2332. doi: 10.1159/000374035.24. Миронова Г.Д., Шигаева М.И., Гриценко Е.Н., и др. Особенности работы митохондриального АТФ-зависимого калиевого канала у животных с разной толерантностью к гипоксии до и после курсовой гипоксической тренировки // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2011. – Т.151. – No1. – С. 30–36. [Mironova GD, Shigaeva MI, Gritsenko EN, et al. Osobennosti raboty mitokhondrial’nogo ATFzavisimogo kalievogo kanala u zhivotnykh s raznoi tolerantnost’yu k gipoksii do i posle kursovoi gipoksicheskoi trenirovki. Byulleten’ eksperimental’noi biologii i meditsiny. 2011;151(1):30–36. (In Russ).]25. Zhu HL, Luo WQ, Wang H. Iptakalim protects against hypoxic brain injury through multiple pathways associated with ATPsensitive potassium channels. Neuroscience. 2008;157(4):884–894. doi: 10.1016/j.neuroscience.2008.09.033.26. Власов Т.Д., Старков А.В., Старовойт А.В., и др. Гипоксическое и фармакологическое прекондиционирование как механизмы зашиты при фокальной ишемии головного мозга крысы // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – 2010. – No3. – С. 84–89. [Vlasov TD, Starkov AV, Starovoit AV, et al. Gipoksicheskoe i farmakologicheskoe prekonditsionirovanie kak mekhanizmy zashity pri fokal’noi ishemii golovnogo mozga krysy. Regionarnoe krovoobrashchenie i mikrotsirkulyatsiya. 2010;3:84–89. (In Russ).]27. Шляхто Е.В., Баранцевич Е.Р., Щербак Н.С., Галагудза М.М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 2 // Вестник РАМН. – 2012. – Т.67. – No7. – С. 20–29. [Shlyakhto EV, Barantsevich ER, Shcherbak NS, Galagudza MM. Molecular mechanisms of development of cerebral tolerance to ischemia (Review. Part 2). Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012;67(7):20–29. (In Russ).] doi: 10.15690/vramn.v67i7.336.28. Dave KR, Lange-Asschenfeldt C, Raval AP, et al. Ischemic preconditioning ameliorates excitotoxicity by shifting glutamate/ gamma-aminobutyric acid release and biosynthesis. J Neurosci Res. 2005;82(5):665–673. doi: 10.1002/jnr.20674.29. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2013. – Т.76. – No5. – С. 37–47. [Novikov VE, Levchenkova OS. Promising directions of search for antihypoxants and targets of their action. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2013;76(5):37–47. (In Russ).]30. Ратан Р.Р., Сиддик А., Аминова Д., и др. Моделирование ишемического прекондиционирования. Ингибирование пролилгидроксилазы и индуцируемый гипоксией фактор-1: новые мишени для терапии инсульта // Stroke. – 2005. – No7. – С. 87–92. [Ratan RR, Siddiq A, Aminova D, et al. Modelirovanie ishemicheskogo prekonditsionirovaniya. Ingibirovanie prolilgidroksilazy i indutsiruemyi gipoksiei faktor-1: novye misheni dlya terapii insul’ta. Stroke. 2005;7:87–92. (In Russ).]31. Nagle DG, Zhou YD. Natural Product-Derived Small Molecule Activators of Hypoxia-Inducible Factor-1 (HIF-1). Curr Pharm Des. 2006;12(21):2673–2688. doi: 10.2174/138161206777698783.32. Даниленко Л.М. Применение рекомбинантного эритропоэтина и ресвератрола для фармакологической коррекции ишемических повреждений миокарда // Современные проблемы науки и образования. – 2013. No6. [Danilenko LM. Use of recombinant eritropoietin and resveratrol for phafmacological correction of myocardial ishemic injuries. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2013;6. (In Russ).] Доступно по: http:// www.science-education.ru/ru/article/view?id=11089. Ссылка доступна на 13.01.2016.33. Плотников Е.Ю., Силачев Д.Н., Зорова Л.Д., и др. Соли лития ― простые, но магические // Биохимия. – 2014. – Т.79. – No8. – С. 932–943. [Plotnikov EY, Silachev DN, Zorova LD, et al. Lithium salts ― Simple but magic. Biokhimiya. 2014;79(8):932–943. (In Russ).]34. Talab SS, Elmi A, Emami H, Nezami BG. Protective effects of acute lithium preconditioning against renal ischemia/reperfusion injury in rat: Role of nitric oxide and cyclooxygenase systems. Eur J Pharmacol. 2012;681:94–99. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.01.042.35. Silachev D, Pevzner I, Zorova L, Plotnikov E. New generation of penetrating cations as potential agents to treat ischemic stroke. FEBS Journal. 2012;279:364.36. Tan L, Yu JT, Guan HS. Resveratrol exerts pharmacological preconditioning by activating PGC-1a. Medical Hypotheses. 2008;71(5):664–667. doi: 10.1016/j.mehy.2008.06.031.37. Narayanan SV, Dave KR, Saul I, Perez-Pinzon MA. Resveratrol Preconditioning Protects Against Cerebral Ischemic Injury via Nuclear Erythroid 2-Related Factor 2. Stroke. 2015;46(6):1626–1632. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.008921.38. Пичугин В., Анцыгина Л., Кордатов П., Максимов А. Прекондиционирование миокарда триметазидином при операциях коронарного шунтирования с искусственным кровообращением // Врач. – 2014. – No4. – С. 27–32. [Pichugin V, Antsygina L, Kordatov P, Maksimov A. Myocardial preconditioning with trimetazidine during coronary bypass surgery under extracorporeal circulation. Vrach. 2014;4:27–32. (In Russ).]39. Михин В.П., Поздняков Ю.М., Хлебодаров Ф.Е., Кольцова О.Н. Милдронат в кардиологической практике: итоги, новые направления, перспективы // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11. – No1. – С. 96–103. [Mikhin VP, Pozdnyakov YM, Khlebodarov FE, Kol’tsova ON. Mildronate in cardiology practice current evidence, ongoing research, and future perspectives. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012;11(1):96–103. (In Russ).]40. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Митохондриальные мишени для фармакологической регуляции адаптации клетки к воздействию гипоксии // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2014. – Т.12. – No2. – С. 28–35. [Novikov VE, Levchenkova OS. Mitochondrial targets for pharmacological regulation of cell adaptation to hypoxia. Obzory po klinicheskoi farmakologii i lekarstvennoi terapii. 2014;12(2):28–35. (In Russ).] doi: 10.17816/rcf12228-35.41. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. – СПб.; 2004. 336 с. [Zarubina IV, Shabanov PD. Molekulyarnaya farmakologiya antigipoksantov. St. Petersburg; 2004. 336 p. (In Russ).]42. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Влияние амтизола на резистентность организма к острой гипоксии в поздний период прекондиционирования. Научные ведомости Белгородского государственного университета // Медицина: Фармация. –2012. – No22. – С. 130–134. [Novikov VE, Levchenkova OS. Vliyanie amtizola na rezistentnost’ organizma k ostroi gipoksii v pozdnii period prekonditsionirovaniya. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Meditsina: Farmatsiya. 2012;22:130–134. (In Russ).]