Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC4810.15690/vramn.v70i2.1305PROCEEDINGS of the GENERAL MEETING of the Department of Medical Sciences, RASМАТЕРИАЛЫ ОБЩЕГО СОБРАНИЯ ОТДЕЛЕНИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РАНNOZOLOGICAL HETEROGENEITY, MOLECULAR GENETICS AND IMMUNOLOGY OF AUTOIMMUNE DIABETES MELLITUSНОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ГЕТЕРОГЕННОСТЬ, МОЛЕКУЛЯРНАЯ ГЕНЕТИКА И ИММУНОЛОГИЯ АУТОИММУННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТАDedovI. I.ДедовИ. И.
Russian Federation

академик РАН, директор Эндокринологического научного центраАдрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11, тел.: +7 (495) 500-00-91

dedov@endocrincentr.ruShestakovaM. V.ШестаковаМ. В.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, директор Института диабета Эндокринологического научного центраАдрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11, тел.: +7 (499) 124-45-00

nephro@endocrincentr.ruKuraevaT. L.КураеваТ. Л.
Russian Federation

доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, заведующая детским отделе-нием сахарного диабета Института детской эндокринологии Эндокринологического научного центраАдрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11, тел.: +7 (495) 668-20-63

endiab@mail.ruTitovichE. V.ТитовичЕ. В.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник детского отделения сахарного диабета Института детской эндокринологии Эндокринологического научного центраАдрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11, тел.: +7 (499) 124-45-40

lenatitovich@mail.ruNikonovaT. V.НиконоваТ. В.
Russian Federation

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Отделения программного обучения и лечения Эндокринологического научного центраАдрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11, тел.: +7 (499) 500-01-44

tatiana_nikonova@mail.ruEndocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation Sechenov First Moscow State Medical University, Russian FederationЭндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская ФедерацияEndocrinology Research Centre, Moscow, Russian FederationЭндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация08042015702Vestnik Rossiiskoi akademii medetsinskikh nauk / Annals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук13213807082015Copyright ©; 2015, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2015, Издательство "Педиатръ"2015"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/48

Article is devoted to the review of literature data, and also the analysis of results of own researches concerning genetics, molecular genetics and immunological violations at various forms of the autoimmune diabetes (DM) including classical T1DM, LADA type and an autoimmune polyglandular syndrome of 1 type (APS1). In case of T1DM more than 80% of patients are carriers of one or two strongest predisposing haplotypes: DRB1*O4-DQA1*O3O1-DQB1*O3O2 and DRB1*O3-DQA1*O5O1- DQB1*O201 designated as DQ2 and DQ8. HLA genes can model a clinical features of disease. In Russian population, the children with diabetes manifestation up to 5-year age has significantly often high risk genotypes (DQ2/DQ8) and significantly less the low risk genotypes in comparison with children, who had manifestation of T1DM in 10 years and later. The long-term16-years family studies showed the maximum frequency of T1DM in high risk group, constantly accruing in process of increase in term of supervision, and in groups of an average and low risk lower and invariable. The highest risk of T1DM manifestation, reaching 90% at 10 years of supervision is defined by existence of HLA high risk genotypes and many antibodies, revealed from early age. LADA ― the hybrid form of autoimmune DM having signs of T1DM and T2DM in the basis. The development of autoimmune process against β-cells can be caused by only gene mutation (APS1). The part of T1DM cases which doesn't have the contributing HLA genes and autoimmune markers in process of studying of the importance of various genes and their biological value can be attributed to new, yet unknown forms of DM.

Статья посвящена обзору литературных данных, а также анализу результатов собственных исследований, касающихся генетики, молекулярной генетики и иммунологических нарушений при различных формах аутоиммунного сахарного диабета (СД), включая классический СД 1-го типа (СД1), LADA и аутоиммунный полигландулярный синдром 1-го типа (АПС1). При СД1 более 80% пациентов являются носителями одного или двух наиболее сильно предрасполагающих к развитию СД1 гаплотипов: DRB1*O4-DQA1*O3O1-DQB1*O3O2 и DRB1*O3DQA1*O5O1-DQB1*O201, обозначаемых как DQ2 и DQ8. Гены HLA могут смоделировать клинические особенности болезни. В русской популяции у детей, заболевших до пятилетнего возраста, достоверно чаще встречались генотипы высокого риска (DQ2/DQ8) и реже ― генотипы низкого риска по сравнению с детьми с дебютом СД1 в возрасте старше 10 лет. В семейных шестнадцатилетних исследованиях частотаСД1 в группе высокого риска была максимальной, нарастающей по мере увеличения срока наблюдения, а в группах среднего и низкого риска ― более низкой и неизменной. Наиболее высокий риск развития СД1, достигающий 90% при десятилетнем наблюдении, определяется наличием HLA-генотипов высокого риска и наличием множества аутоантител, выявляемых с раннего возраста. LADA ― гибридная форма аутоиммунного СД, имеющая в своей основе признаки СД1 и СД2. Развитие аутоиммунного процесса против β-клеток может быть обусловлено также единственной генной мутацией (АПС1). Часть случаев СД1, не имеющих предрасполагающих HLA-генов и аутоиммунных маркеров, по мере изучения значимости различных генов и их биологического значения может быть отнесена к новым, пока неизвестным формам СД.

type 1 diabetesgenetic susceptibilityHLA-haplotypeshenotypesautoantibodies to beta cellsLADAсахарный диабет 1-го типагенетическая предрасположенностьHLA-гаплотипыгенотипыаутоантитела к β-клеткам1. Sakharnyi diabet: diagnostika, lechenie, profilaktika. Pod red. I.I. Dedova, M.V. Shestakovoi [Diabetes: Diagnosis, Treatment, Prevention. Edited by I.I. Dedov, M.V. Shestakova]. Moscow, MIA, 2011. 801 p.2. Alekseev L.P., Dedov I.I., Khaitov R.M., Boldyreva M.N., Trofimov D.Yu., Peterkova V.A., Kuraeva T.L., Abramov D.D. Immunogenetics of type 1 diabetes - from basic research to the clinic. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian academy of medical sciences. 2012;1:75−80.3. Akesson K., Carlsson A., Ivarsson S.A., Johansson C., Weidby B.M., Ludvigsson J., Gustavsson B., Lernmark A., Kockum I. The non-inherited maternal HLA haplotype affects the risk for type 1 diabetes. Int. J. Immunogenet. 2009; 36 (1): 1−8. Doi: 10.1111/j.1744-313X.2008.00802.x.4. Nerup J., Platz P., Andersen O.O., Christy M., Lyngsoe J., Pousen J.E., Ryder L.P., Nielsen L.S., Thomssen M., Svejgaard A. HL-A antigens and diabetes mellitus. Lancet. 1974; ii: 864−866.5. Kuraeva T.L., Titovich E.V., Prokof'ev S.A., Peterkova V.A. Geneticheskie i immunologicheskie tekhnologii opredeleniya riska razvitiya sakharnogo diabeta 1 tipa. Perspektivy preduprezhdeniya bolezni. Pos. dlya vrachei. Pod red. I.I. Dedova [Genetic and Immunological Techniques Determine the Risk of Type 1 Diabetes. Prospects for Prevention of Disease. Guideline for Physicians. Edited by I.I. Dedov]. Moscow; 2011. 24 p.6. Morran M.P., Omenn G.S., Pietropaolo M. Immunology and Genetics of Type 1 Diabetes. Mount Sinai J. Med. 2008; 75: 314−327.7. Dedov I.I., Kuraeva T.L., Peterkova V.A., Nosikov V.V., Sergeev A.S. Mediko-geneticheskoe konsul'tirovanie v sem'yakh bol'nykh sakharnym diabetom 1 tipa. Metod. rekomendats. [Medical and Genetic Counseling in Families of Patients with Type 1 Diabetes. Method. Recommendations]. Moscow; 2000. 35 p.8. Chern M.M., Anderson V.E., Barbosa J. Empirical Risk for Insulin ― dependent Diabetes (IDD) in Sibs. Diabetes.1982; 31: 1115−1118.9. Harjutsalo V., Lammi N., Karvonen M., Groop P. Age at onset of type 1 diabetes in parents and recurrence risk in offspring. Diabetes. 2010; 59: 210−214.10. Atkinson M.A. The pathogenesis and natural history of type 1 diabetes. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012;2 (11), pii: a007641. Doi: 10.1101/cshperspect.a007641.11. Smith Ch. Statistical resolution of genetic heterogeneity in familial disease. Ann. Hum. Genet. 1976; 39 (3): 281−291.12. Dedov I.I., Peterkova V.A., Kuraeva T.L., Titovich E.V., Zil'berman L.I. Prognozirovanie i profilaktika sakharnogo diabeta v detskom vozraste. Pos. dlya vrachei [Prediction and Prevention of Diabetes in Children. Guideline for Physicians]. Moscow, Institut problem upravleniya zdravookhraneniem, 2009. 55 p.13. Noble J.A. Valdes A.M., Cook M., Klitz W., Tomson G., Erlich H.A. The role of HLA-class II genes in insulin-dependent diabetes mellitus: Molecular analisis of 180 Caucasian, Multiplex families. Am. J. Hum. Genet. 1996; 59: 1134−1148.14. Morran M.P., Omenn G.S., Pietropaolo M. Immunology and Genetics of Type 1 Diabetes. Mount Sinai J. Med. 2008; 75: 314−327.15. Titovich E.V., Kuraeva T.L., Danilova G.I., Alekseev L.P., Boldyreva M.N., Nikitin A.N., Prokof'ev S.A., Zil'berman L.I., Tsitlidze N.M., Nosikov V.V., Dedov I.I. The study of the association of type 1 diabetes with polimorfnymiallelyami gene HLA II class of the Yakut and Russian populations. Sakharnyi diabet = Diabetes mellitus. 2009;3:28−33.16. Зильберман Л.И., Титович Е.В., Кураева Т.Л., Дедов И.И., Прокофьев С.А. The association CTLA-4 single nucleotide polymorphisms (-318C/T and 49A/G) and HLA-haplotypes in type 1 diabetes mellitus in Moscow population. Abstracts for the 35th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD). Ljubljana, Slovenia. 2009.17. Thomson G. HLA DR antigens and susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. Am. J. Hum. Genet. 1984; 36: 1309−1317.18. Dedov I.I., Kuraeva T.L., Titovich E.V. Mediko-geneticheskoe konsul'tirovanie i profilaktika sakharnogo diabeta 1 tipa. Sakharnyi diabet: diagnostika, lechenie, profilaktika. Pod red. I.I. Dedova, M.V. Shestakovoi [Medical and Genetic Counseling and Prevention of Type 1 Diabetes. Diabetes: Diagnosis, Treatment, Prevention. Edited by I.I. Dedov, M.V. Shestakova]. Moscow: MIA; 2011. P. 281−307.19. Patterson C.C., Dahlquist G.G., Gyurus E., Green A., Soltesz G. Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989–2003 and predicted new cases 2005–2003: a multicentre prospective registration study. Lancet. 2009; 373: 2027–2033.20. Titovich E.V., Kuraeva T.L., Ivanova O.N., Stepanova S.M., Peterkova V.A., Dedov I.I. Prediction of type 1 diabetes in the families of patients (prospective 16-year follow-up). Focus on the future. Sakharnyi diabet = Diabetes mellitus. 2014;3:83−89.21. Atkinson M.A. The pathogenesis and natural history of type 1 diabetes. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012. Doi: 10.1101/csh-perspect.a007641, 1−18.22. Dedov I.I., Kuraeva T.L., Peterkova V.A. Sakharnyi diabet u detei i podrostkov [Diabetes in Children and Adolescents]. Moscow: GEOTAR-Media; 2013. 271 p.23. Ivanova O.N., Prokof'ev S.A., Smirnova N.B., Tishina Yu.V., Bardymova T.P., Danilova G.I., Kovalenko T.V., Titovich E.V., Kuraeva T.L., Peterkova V.A., Dedov I.I. Polymorphic marker gene PTPN22: the association with type 1 diabetes in some populations of the Russian Federation, interpopulation comparison frequencies. Sakharnyi diabet = Diabetes mellitus. 2013;2:4−11.24. Kopylova O.I., Kuraeva T.L., Lavrikova E.Yu., Titovich E.V., Nikitin A.G., Smirnova G.E., Peterkova V.A., Dedov I.I., Nosikov V.V. Polymorphic gene markers IL2RA and IL2: population-based differences in the association with diabetes mellitus type 1 diabetes. Sakharnyi diabet = Diabetes mellitus. 2012;1:14−18.25. Kopylova O.I., Kuraeva T.L., Lavrikova E.Yu., Titovich E.V., Nikitin A.G., Smirnova G.E., Peterkova V.A., Dedov I.I., Nosikov V.V. The association of polymorphic markers G6230A gene CTLA4 c type 1 diabetes patients of Russian origin. Problemy endokrinologii = Problems of endocrinology. 2012;4:14−17.26. Tuomi T., Groop L.C., Zimmet P.Z., Rowley M.J., Knowles W., Mackay I.R. Antibodies to glutamic acid decarboxylase reveal latent autoimmune diabetes mellitus in adults with a non-insulindependent onset of disease. Diabetes. 1993; 42: 359–362.27. Hawa M.I., Kolb H., Schloot N. et al.The Action LADA consortium. Adult-onset autoimmune diabetes in Europe is prevalent with a broad clinical phenotype: Action LADA 7. Diabetes Care. 2013; 36: 908–913.28. Zhou Z., Xiang Y., Ji L. et al. and the LADA China Study Group. Frequency, immunogenetics, and clinical characteristics of latent autoimmune diabetes in China (LADA China study): a nationwide, multicenter, clinic-based cross-sectional study. Diabetes. 2013; 62: 543–550.29. Hunt Sorgjerd E.P., Skorpen F., Kvaloy K., Midthjell K., Grill V. Time dynamics of autoantibodies are coupled to phenotypes and add to the heterogeneity of autoimmune diabetes in adults: the HUNT study, Norway. Diabetologia. 2012; 55: 1310–1318.30. Nikonova T.V. Sakharnyi diabet 1 tipa i latentnyi autoimmunnyi diabet vzroslykh (LADA): klinicheskie, immuno-geneticheskie i gormonal'no-metabolicheskie aspekty. Avtoref. dis. … dokt.med.nauk [Type 1 Diabetes and Latent Autoimmune Diabetes of Adults (LADA): Clinical, Immuno-Genetic and Hormonal and Metabolic Aspects. Author’s abstract]. Moscow; 2011. 42 p.31. Nikonova T.V., Apanovich P.V., Pekareva E.V., Gorelysheva V.A., Prokof'ev S.A., Stepanova S.M., Tishina Yu.V., Karpukhin A.V. Immunogenetic features (LADA). Sakharnyi diabet = Diabetes mellitus. 2011;1:28−35.32. Lawson J.M., Tremble J., Dayan C., Beyan H., Leslie R.D.G., Peakman M., Tree T.I.M. Increased resistance to CD4+CD25hi regulatory T cell-mediated suppression in patients with type 1 diabetes. Clin. Exp. Immunol. 2008; 154: 353−359.33. Zheng Y., Rudensky A.Y. FoxP3 in control of the regulatory T cell lineage. Nat. Immunol. 2007; 8: 457–462.34. Ziegler S.F. FOXP3: of mice and men. Ann. Rev. Immunol. 2006; 24: 209−226.35. Nikonova T.V., Apanovich P.V., Pekareva E.V., Karpukhin A.V., Dedov I.I. Role of regulatory CD4 + CD25 + lymphocytes highT and their functional activity in the development and progression type 1 diabetes. Sakharnyi diabet = Diabetes mellitus. 2010;3:25−29.36. Apanovich P.V., Nikonova T.V., Apanovich N.V., Shestakova M.V., Karpukhin A.V. The expression of FoxP3, IFNγ and IL4 on different stages of type 1 diabetes mellitus. Eur. J. Hum. Gen. 2008; 16 (Suppl. 2); 694.37. Nikonova T.V., Pekareva E.V., Gorelysheva V.A., Apanovich P.V., Prokofyev S.A., Dedov I.I. The role of regulatory CD4+CD25+ T-lymphocytes and FoxP3 expression in evolution and progression of type 1 diabetes. Diabetologia. 2010; 53 (Suppl. 1): 181−182.38. Nikonova T.V., Pekareva E.V., Smirnova O.M., Dedov I.I. Metabolic syndrome in adult patients with type 1 diabetes mellitus. J. Diabetes. 2011; 3 (Suppl. 1): 151−152.39. Tuomi T., Santoro N., Caprio S., Cai M., Weng J.L. The many faces of diabetes: a disease with increasing heterogeneity. Lancet. 2014; 383: 1084–1094.40. Orlova E.M., Bukina A.M., Kuznetsova E.S., Kareva M.A., Zakharova E.U., Peterkova V.A., Dedov I.I. Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 in Russian Patients: Clinical Variants and Autoimmune Regulator Mutations. Horm. Res. Paediatr. 2010; 73: 449−457.41. Anderson M.S., Venanzi E.S., Chen Z., Berzins S.P., Benoist C., Marhis D. The cellular mechanism of Aire control of T cell tolerance. Immunity. 2003; 23: 227−239.