Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC47310.15690/vramn.v69.i3-4.1000SHORT MESSAGESКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯMOLECULAR AND CELLULAR ASPECTS OF DIOXIN TOXICITYМОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ АСПЕКТЫ ТОКСИЧНОСТИ ДИОКСИНОВRoumakV. S.РумакВ. С.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, заведующий центром безопасности биосистем Института проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова Адрес: 119071, Москва, Ленинский проспект, д. 33, тел.: (495) 633-09-22

admin@sevin.ruUmnovaN. V.УмноваН. В.
Russian Federation

доктор биологических наук, ведущий научный сотрудник центра безопасности биосистем Института проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова Адрес: 119071, Москва, Ленинский проспект, д. 33, тел.: (495) 633-09-22

admin@sevin.ruSofronovG. A.СофроновГ. А.
Russian Federation

академик РАН, директор НИИ экспериментальной медицины Адрес: 197376, Санкт-Петербург, ул. Академика Павлова, д. 12, тел.: (812) 234-68-68

iem@iemrams.ruSevertsov Institute of Ecology and Evolution, Moscow, Russian FederationИнститут проблем экологии и эволюции им. А.Н. Северцова, Москва, Российская ФедерацияInstitute of Experimental Medicine, Saint-Petersburg, Russian FederationНИИ экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Российская Федерация21082014693-4Вестник Российской академии медицинских наук77842108201521082015Copyright ©; 2015, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2015, Издательство "Педиатръ"2015"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/473

Background: Using methods of molecular toxicology to study dioxin intoxication consequences the contribution was accessed of pathologic alterations induced and manifested by specific biomarkers and ecogenetic effects among Vietnamese population living on contaminated territories. The causes of variability in individual sensitivity to toxic activity were also evaluated. Materials and methods: Individual biomedical indices were compared between those living in contaminated with dioxins (n =8142) and control (n =4421) regions. Dioxin concentrations were measured by high resolution chromato-mass spectrometry (84 samples). The characteristics of cytochrome P-450 system state (94 persons) and cytogenetic parameters (368 persons, 331 450 cells) reflected the molecular and genetic effects. Variable sensitivity to dioxins was demonstrated by associations of genetic polymorphism (CYP1A1, GSTM1, GSTT1, n =195) and congenital morphogenetic variants among children (n =1734). Results: Numerous consequences were demonstrated among the exposed individuals: noticeable absobtion of dioxins from environmental objects; direct effects of P-450 system’s induction; systemic alterations in nucleus and genetic stability; changes in cellular generation’s rate. The associations were revealed of genetic polymorphism in xenobiotic biotransformation / detoxification system and the peculiarities of development and morphogenesis among exposed children. Conclusion: Characteristics of population chronicle intoxication with dioxins permitted to describe its numerous preclinical and clinical manifestations, to show the key elements in pathogenesis of revealed alterations. Future investigations are to create the groundwork for developing a method for prevention of dioxin pathology induction and realization based on revealing preclinical signs and effects of intoxication.

Цель исследования: методами молекулярной токсикологии исследовать проявления интоксикации у населения загрязненных диоксинами территорий Вьетнама, оценить изменения со стороны специфических биомаркеров и эколого-генетических эффектов относительно вызываемой этими веществами патологии, выявить возможные причины вариабельности индивидуальной чувствительности к их токсическому действию. Материалы и методы: сравнивали биомедицинские показатели индивидуумов из загрязненных (n =8142) и не загрязненных (n =4421) диоксинами регионов. Концентрации диоксинов определяли хромато-масс-спектрометром высокого разрешения (84 пробы). Молекулярные и генетические эффекты отражали показатели состояния цитохром Р-450-зависимых монооксигеназ (94 мужчины), данные цитогенетических исследований (331 450 клеток, 368 человек). Вариабельность чувствительности к токсическому действию диоксинов характеризовали связи показателей полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1, GSTT1 (n =195) и нарушений морфогенеза у детей (n =1734). Результаты: установлено поглощение организмом диоксинов из окружающей среды, появление у экспонированных индивидуумов эффектов их прямого индуцирующего действия на активность цитохрома Р-450, возникновение системных изменений стабильности генетических и ядерных структур, скорости смены клеточных поколений. Выявлены связи показателей, характеризующих особенности морфогенеза экспонированных детей, и полиморфизм генов системы метаболической активации / детоксикации ксенобиотиков. Выводы: идентификация отравлений, вызываемых хронической экспозицией населения диоксинами, позволила описать многообразие проявлений интоксикации на доклиническом и клиническом уровне, расшифровать ключевые звенья патогенеза обнаруженных расстройств. Дальнейшие исследования призваны создать задел для разработки метода предупреждения возникновения и формирования диоксиновой патологии путем выявления доклинических симптомов интоксикации.

dioxinsintoxicationtoxicity mechanismsдиоксиныинтоксикациямеханизмы токсичности1. Кунцевич А.Д. Систематизация и оценка степени риска супер-экотоксикантов. Усп. химии. 1991; 60 (3): 530–535.2. Позняков С.П., Румак В.С., Софронов Г.А., Умнова Н.В. Диоксины и здоровье человека. Научные основы выявления диоксиновой патологии. Под ред. Д.С. Павлова, Н.П. Бочкова, Г.А. Софронова. СПб.: Наука. 2006. 274 с.3. Баранов В.С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины. Н.–Л. 2009. 528 с.4. Софронов Г.А., Бочков Н.П., Умнова Н.В., Румак В.С., Жученко Н.А., Лазаренко Д.Ю., Хоанг Ань Тует. Эколого-генетические проявления диоксиновой патологии. Мед. академич. журн. 2006; 6 (1): 163–173.5. Herbicides in war: the long-term ecological and human consequences. Westing A.H. (ed.). Taylor & Francis. 1984. 147 p.6. Отдаленные биологические последствия войны в южном Вьетнаме. Под ред. В.Е. Соколова, С.А. Шиловой. М. 1996. 239 с.7. Диоксины во Вьетнаме (методологические вопросы анализа, уровни загрязненности, распространение и детоксикация). Под ред. Д.С. Павлова, Г.А. Софронова. М.: ВИНИТИ. Инф. вып. № 7. 2003. 191 с.8. Осташевский В.А., Герасимов К.Е., Цырлов И.Б., Румак В.С. Исследование ферментов монооксигеназного окисления в лимфоцитах и печени людей, подвергавшихся воздействию хлорфеноксигербицидов. Извест. РАН. Сер. биол. 1994; 1: 56–63.9. Умнова Н.В., Румак В.С., Хоанг Ань Тует, Софронов Г.А. Эколого-генетические проявления отдаленных медицинских последствий применения военных фитотоксикантов во Вьетнаме. Диоксины – суперэкотоксиканты ХХI века. М.: ВИНИ-ТИ. Инф. вып. № 8. 2003. С. 85–100.10. Окружающая среда и здоровье человека в загрязненных диок-синами регионах Вьетнама. Под ред. В.С. Румака. М.: Тов. научных изданий КМК. 2011. 271 с.11.Жученко Н.А., Умнова Н.В., Румак В.С., Ревазова Ю.А., Сидорова И.Е., Хрипач Л.В., Лазаренко Д.Ю., Софронов Г.А. Врожденные морфогенетические варианты и генетический полиморфизм системы детоксикации ксенобиотиков у детей из загрязненных диоксинами районов в южном Вьетнаме. Вестник РАМН. 2006; 7: 3–10.12. Пантелеев А.А., Румак В.С., Степанова Л.В., Позняков С.П., Бочаров Б.В. Клинические и ультраструктурные характеристики эпидермиса человека на фоне экспозиции диоксинсодержащих дефолиантов. Сб. раб. «Тропцентр-91». М.: Юнифир. 1992. С. 300–304.13. Пантелеев А.А., Румак В.С., Соколов В.Е. Характер экспрессии диоксинсвязывающего Ah-рецептора в кератиноцитах нормальной кожи и при псориазе. «Тропцентр-98». Сб. раб. к 10-летию тропического центра. Книга 2. Часть III. Медицинская экотоксикология и экологическая химия диоксинсодержащих экотоксикантов. М. 1997. С. 165–171.14. Panteleyev A.A., Thiel R., Wanner R., Zhang J., Roumak V.S., Paus R., Neubert D., Henz B.M., Rosenbach T. 2,3,7,8-TCCD affects keratin 1 and keratin 17 gene expression and differentially induces keratinization in hairless mouse skin. J. Investigat. Dermatol. 1997; 108 (3): 330–335.15. Сычёва Л.П., Можаева Т.Е., Умнова Н.В. Жученко Н.А., Ву Хонг Зиеп, Хоанг Ань Тует. Цитогенетические и другие кариологические показатели в эксфолиативных буккальных клетках вьетнамских детей из района применения диоксинсодержащих гербицидов. Вестник РАМН. 2008; 1: 19–23.16. Nebert D.W., Zhang G., Vesell E.S. Genetic risk prediction: individualized variability in susceptibility to toxicants. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2013; 53: 355–375.