Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC39910.15690/vramn.v69i9-10.1142SHORT MESSAGESКРАТКИЕ СООБЩЕНИЯMONOCLONAL ANTIBODIES IN HIGH-GRADE GLIOMASМОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА В ТЕРАПИИ НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ГЛИОМChekhoninI. V.ЧехонинИ. В.
Russian Federation

студент факультета фундаментальной медицины Московского государственного уни- верситета им. М.В.Ломоносова Адрес: 119192, Москва, Ломоносовский пр-т, д. 31, корп. 5, тел.: +7 (495) 637-15-06

Ivan-Chekhonin@yandex.ruLeopol'dA. V.ЛеопольдА. В.
Russian Federation

кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории иммунохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Адрес: 119991, ГСП-2, Москва, Кропоткинский пер., д. 23, тел.: +7 (495) 695-02-62

annavleopold@yandex.ruGurinaO. I.ГуринаО. И.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории нейрохимии отдела фун- даментальной и прикладной нейробиологии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Адрес: 119991, ГСП-2, Москва, Кропоткинский пер., д. 23, тел.: +7 (495) 637-15-06

olga672@yandex.ruSemenovaA. V.СемёноваА. В.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунохимии отдела фундаментальной и прикладной нейробиологии ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В.П. Серб- ского Адрес: 119991, ГСП-2, Москва, Кропоткинский пер., д. 23, тел.: +7 (495) 695-02-62

Anna-serbsky@yandex.ruLomonosov Moscow State University, Russian FederationМосковский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Российская ФедерацияPirogov Russian National Scientific Medical University, Moscow, Russian Federation Serbsky State Scientific Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow, Russian FederationРоссийский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Российская Федерация Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва, Российская ФедерацияSerbsky State Scientific Centre of Social and Forensic Psychiatry, Moscow, Russian FederationГосударственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского, Москва, Российская Федерация20102014699-10Vestnik Rossiiskoi akademii medetsinskikh nauk / Annals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук13113907082015Copyright ©; 1970, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 1970, Издательство "Педиатръ"1970"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/399

The review is devoted to a relatively young direction in therapy of malignant gliomas, which is based on applying monoclonal antibodies against tumour-associated antigens. The current data on efficacy of main therapeutic agents in clinical practice or clinical trials concerning high-grade gliomas, especially glioblastoma multiforme, is summarized. Of particular interest is bevacizumab, a humanized monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor (anti-VEGF), which is widely used in glioblastoma. Major clinical trials devoted to bevacizumab monotherapy and combinations of bevacizumab with other therapeutic modalities in primary and recurrent glioblastoma conducted since 2006 till now are reviewed. The results of experimental and clinical application of monoclonal antibodies against epidermal growth factor receptor (EGFR) and its mutant variant EGFRvIII are analyzed, showing the most significant clinical effectiveness of nimotuzumab — a humanized monoclonal antibody. Significant part of the review is devoted to discussion of experimental and clinical data concerning efficacy of antibodies against VEGF receptor 2, platelet-derived growth factor receptor α, hepatocyte growth factor and its receptor c-Met. Unbiassed analysis of clinical trials on monoclonal antibodies does not allow us to conclude that passive immunotherapy directed against antigens listed above can significantly improve the overall survival of patients suffering from glioblastoma multiforme. This finding has encouraged us to mention several alternative approaches to passive immunotherapy and to list several prospective antigens for developing monoclonal antibodies.

Обзор посвящен относительно новому направлению в терапии больных злокачественными глиомами, базирующемуся на применении препаратов моноклональных антител к антигенам, ассоциированным с этими опухолями. Суммированы литературные данные об эффективности основных препаратов моноклональных антител, применяющихся в клинической практике или проходящих клинические испытания в качестве терапевтических агентов для лечения низкодифференцированных глиом и, прежде всего, мультиформной глиобластомы. Наибольшее внимание уделено препарату гуманизированных моноклональных антител к фактору роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) — бевацизумабу, чаще всего применяющемуся в клинической практике. Рассмотрен опыт клинических испытаний бевацизумаба как в виде монотерапии, так и в составе комбинированного лечения первично диагностированной и рецидивирующей мультиформной глиобластомы (с 2006 г. по настоящее время). Проанализированы результаты применения препаратов моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor, EGFR) и его мутантному варианту EGFRvIII, среди которых наибольшую клиническую эффективность продемонстрировал препарат гуманизированных антител — нимотузумаб. Значительное место в обзоре уделено обсуждению экспериментальных и клинических данных по изучению эффективности антител-антагонистов рецептора VEGF 2-го типа, рецептора α-фактора роста тромбоцитов, системы фактора роста гепатоцитов и его рецептора c-Met. Объективный анализ результатов клинических испытаний препаратов на основе моноклональных антител не позволяет сделать вывод о том, что иммунотерапия препаратами моноклональных антител к вышеуказанным антигенам способна значительно продлить выживаемость пациентов с мультиформной глиобластомой. В связи с этим в обзоре уделено большое внимание альтернативным подходам на основе пассивной иммунотерапии, а также проведен анализ свойств антигенов, имеющих серьезные перспективы для иммунотерапии глиом.

gliomatargeted therapymonoclonal antibodiesangiogenesis inhibitorsbevacizumabглиоманаправленная терапиямоноклональные антителаингибиторы ангиогенезабевацизумаб1.Wen P.Y., Kesari S. N. Engl. J. Med. 2008; 359 (5): 492–507.2.Hou L.C., Veeravagu A., Hsu A.R., Tse V.C. Neurosurg. Focus. 2006; 20 (4): 5.3.Kohler G., Milstein C. Nature. 1975; 256 (5517): 495–497.4.Modjtahedi H., Ali S., Essapen S. Br. Med. Bull. 2012; 104: 41–59.5.Hwang W.Y., Foote J. Methods. 2005; 36 (1): 3–10.6.Lonberg N. Curr Opin Immunol. 2008; 20 (4): 450–459.7.Gedeon P.C., Choi B.D., Hodges T.R., Mitchell D.A., Big-ner D.D., Sampson J.H. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2013; 6 (4): 375–386.8.Stockmeyer B., Elsasser D., Dechant M., Repp R., Gramatzki M., Glennie M.J., van de Winkel J.G., Valerius T. J. Imm. Methods. 2001; 248 (1–2): 103–111.9.Schlachetzki F., Zhu C., Pardridge W.M. J. Neurochem. 2002; 81 (1): 203–206.10.Roopenian D.C., Akilesh S. Nat. Rev. Immunol. 2007; 7 (9): 715–725.11.Skerra A., Pluckthun A. Science. 1988; 240 (4855): 1038–1041.12.Better M., Chang C.P., Robinson R.R., Horwitz A.H. Science. 1988; 240 (4855): 1041–1043.13.Choi B.D., Cai M., Bigner D.D., Mehta A.I., Kuan C.T., Sampson J.H. Exp. Opin. Biol. Ther. 2011; 11 (7): 843–853.14.De Jonge J., Brissinck J., Heirman C., Demanet C., Leo O., Mo-ser M., Thielemans K. Mol. Immunol. 1995; 32 (17–18): 1405–1412.15.World Health Organization. Medicines. INN stems. The use of stems in the selection of International Nonproprietary Names (INN) for pharmaceutical substances 2013. URL: http://www. who.int/medicines/services/inn/stembook/en/ (аvailable: 04.10.2014)16.Chaudhry I.H., O’Donovan D.G., Brenchley P.E., Reid H., Rob-erts I.S. Histopathology. 2001; 39 (4): 409–415.17.Alitalo K., Carmeliet P. Cancer Cell. 2002; 1 (3): 219–227.18.Gururangan S., Chi S.N., Young Poussaint T., Onar–Thomas A., Gilbertson R.J., Vajapeyam S., Friedman H.S., Packer R.J., Rood B.N., Boyett J.M., Kun L.E. J. Clin. Oncol. 2010; 28 (18): 3069–3075.19.Nghiemphu P.L., Liu W., Lee Y., Than T., Graham C., Lai A., Green R.M., Pope W.B., Liau L.M., Mischel P.S., Nelson S.F., Elashoff R., Cloughesy T.F. Neurology. 2009; 72 (14): 1217–1222.20.Imai K., Takaoka A. Nat. Rev. Cancer. 2006; 6 (9): 714–727.21.Van Cutsem E., Nordlinger B., Cervantes A. Ann. Oncol. 2010; 21 (Suppl 5): 93–97.22.Peters S., Adjei A.A., Gridelli C., Reck M., Kerr K., Felip E. Ann. Oncol. 2012; 23 (Suppl 7): 56–64.23.Stupp R., Brada M., van den Bent M.J., Tonn J.C., Pentheroudakis G. Ann. Oncol. 2014. DOI: 10.1093/annonc/mdu050.24.Narita Y., Jpn J. Clin. Oncol. 2013; 43 (6): 587–595.25.Chamberlain M.C., Johnston S.K. J. Neurooncol. 2010; 96 (2): 259–269.26.Nagane M., Nishikawa R., Narita Y., Kobayashi H., Takano S., Shinoura N., Aoki T., Sugiyama K., Kuratsu J., Muragaki Y., Sawamura Y., Matsutani M., Jpn J. Clin. Oncol. 2012; 42 (10): 887–895.27.Pope W.B., Lai A., Nghiemphu P., Mischel P., Cloughesy T.F. Neurology. 2006; 66 (8): 1258–1260.28.Vredenburgh J.J., Desjardins A., Herndon J.E., Dowell J.M., Rear-don D.A., Quinn J.A., Rich J.N., Sathornsumetee S., Gururangan S., Wagner M., Bigner D.D., Friedman A.H., Friedman H.S. Clin. Cancer Res. 2007; 13 (4): 1253–1259.29.Friedman H.S., Prados M.D., Wen P.Y., Mikkelsen T., Schiff D., Abrey L.E., Yung W.K., Paleologos N., Nicholas M.K., Jensen R., Vredenburgh J., Huang J., Zheng M., Cloughesy T. J. Clin. Oncol. 2009; 27 (28): 4733–4740.30.Kreisl T.N., Kim L., Moore K., Duic P., Royce C., Stroud I., Garren N., Mackey M., Butman J.A., Camphausen K., Park J., Albert P.S., Fine H.A. J. Clin. Oncol. 2009; 27 (5): 740–745.31.Reardon D.A., Desjardins A., Vredenburgh J.J., Gururangan S., Sampson J.H., Sathornsumetee S., McLendon R.E., Herndon J.E., Marcello J.E., Norfleet J., Friedman A.H., Bigner D.D., Friedman H.S. Br. J. Cancer. 2009; 101 (12): 1986–1994.32.Reardon D.A., Desjardins A., Peters K.B., Vredenburgh J.J., Guru-rangan S., Sampson J.H., McLendon R.E., Herndon J.E., Coan A., Threatt S., Friedman A.H., Friedman H.S. Cancer. 2011; 117 (23): 5351–5358.33.Desjardins A., Reardon D.A., Coan A., Marcello J., Herndon J.E., Bailey L., Peters K.B., Friedman H.S., Vredenburgh J.J. Cancer. 2012; 118 (5): 1302–1312.34.Quant E.C., Norden A.D., Drappatz J., Muzikansky A., Doherty L., Lafrankie D., Ciampa A., Kesari S., Wen P.Y. Neuro Oncol. 2009; 11 (5): 550–555.35.Norden A.D., Young G.S., Setayesh K., Muzikansky A., Klufas R., Ross G.L., Ciampa A.S., Ebbeling L.G., Levy B., Drappatz J., Kesari S., Wen P.Y. Neurology. 2008; 70 (10): 779–787.36.Wong E.T., Gautam S., Malchow C., Lun M., Pan E., Brem S. J. Nat. Compr. Canc. Netw. 2011; 9 (4): 403–407.37.Seystahl K., Weller M. Exp. Opin. Investig Drugs. 2012; 21 (5): 605–617.38.Wick W., Weller M., van den Bent M., Stupp R. J. Clin. Oncol. 2010; 28 (12): 188–189.39.Boockvar J.A., Tsiouris A.J., Hofstetter C.P., Kovanlikaya I., Fralin S., Kesavabhotla K., Seedial S.M., Pannullo S.C., Schwartz T.H., Stieg P., Zimmerman R.D., Knopman J., Scheff R.J., Christos P., Vallabhajosula S., Riina H.A. J. Neurosurg. 2011; 114 (3): 624–632.40.Burkhardt J.K., Riina H., Shin B.J., Christos P., Kesavabhotla K., Hofstetter C.P., Tsiouris A.J., Boockvar J.A. World Neurosurg. 2012; 77 (1): 130–134.41.Vredenburgh J.J., Cloughesy T., Samant M., Prados M., Wen P.Y., Mikkelsen T., Schiff D., Abrey L.E., Yung W.K., Paleologos N., Nicholas M.K., Jensen R., Das A., Friedman H.S. Oncologist. 2010; 15 (12): 1329–1334.42.Iwamoto F.M., Abrey L.E., Beal K., Gutin P.H., Rosenblum M.K., Reuter V.E., DeAngelis L.M., Lassman A.B. Neurology. 2009; 73 (15): 1200–1206.43.Wen P.Y., Macdonald D.R., Reardon D.A., Cloughesy T.F., Sorensen A.G., Galanis E., Degroot J., Wick W., Gilbert M.R., Lassman A.B., Tsien C., Mikkelsen T., Wong E.T., Chamberlain M.C., Stupp R., Lamborn K.R., Vogelbaum M.A., van den Bent M.J., Chang S.M. J. Clin. Oncol. 2010; 28 (11): 1963–1972.44.Zuniga R.M., Torcuator R., Jain R., Anderson J., Doyle T., Schultz L., Mikkelsen T. J. Neurooncol. 2010; 99 (2): 237–242.45.Clark A.J., Lamborn K.R., Butowski N.A., Chang S.M., Prados M.D., Clarke J.L., McDermott M.W., Parsa A.T., Berger M.S., Aghi M.K. Neurosurgery. 2012; 70 (2): 361–370.46.Lai A., Tran A., Nghiemphu P.L., Pope W.B., Solis O.E., Selch M., Filka E., Yong W.H., Mischel P.S., Liau L.M., Phuphanich S., Black K., Peak S., Green R.M., Spier C.E., Kolevska T., Polikoff J., Fehrenbacher L., Elashoff R., Cloughesy T. J. Clin. Oncol. 2011; 29 (2): 142–148.47.Chinot O.L., de La Motte Rouge T., Moore N., Zeaiter A., Das A., Phillips H., Modrusan Z., Cloughesy T. Adv. Ther. 2011; 28 (4): 334–340.48.Gilbert M.R., Dignam J.J., Armstrong T.S., Wefel J.S., Blumenthal D.T., Vogelbaum M.A., Colman H., Chakravarti A., Pugh S., Won M., Jeraj R., Brown P.D., Jaeckle K.A., Schiff D., Stieber V.W., Brachman D.G., Werner-Wasik M., Tremont-Lukats I.W., Sulman E.P., Aldape K.D., Curran W.J., Jr., Mehta M.P. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (8): 699–708.49.Gilbert M.R., Sulman E.P., Mehta M.P. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (21): 2048–2049.50.Liguigli W., Tomasello G., Toppo L., Ratti M., Passalacqua R. Future Oncol. 2014; 10 (9): 1549–1557.51.Корчагина А.А., Шеин С.А., Гурина О.И., Чехонин В.П. Роль рецепторов VEGFR в неопластическом ангиогенезе и перспективы терапии опухолей мозга. Вестник РАМН. 2013; 11: 104–114.52.Ikeda T., Sun L., Tsuruoka N., Ishigaki Y., Yoshitomi Y., Yoshi-take Y., Yonekura H. Biochem J. 2011; 436 (2): 399–407.53.Heldin C.H., Westermark B. Physiol Rev. 1999; 79 (4): 1283–1316.54.Dong J., Grunstein J., Tejada M., Peale F., Frantz G., Liang W.C., Bai W., Yu L., Kowalski J., Liang X., Fuh G., Gerber H.P., Ferrara N. Embo J. 2004; 23 (14): 2800–2810.55.Fleming T.P., Saxena A., Clark W.C., Robertson J.T., Oldfield E.H., Aaronson S.A., Ali I.U. Cancer Res. 1992; 52 (16): 4550–4553.56.Loizos N., Xu Y., Huber J., Liu M., Lu D., Finnerty B., Rolser R., Malikzay A., Persaud A., Corcoran E., Deevi D.S., Balderes P., Bassi R., Jimenez X., Joynes C.J., Mangalampalli V.R., Steiner P., Tonra J.R., Wu Y., Pereira D.S., Zhu Z., Ludwig D.L., Hicklin D.J., Bohlen P., Witte L., Kussie P. Mol. Cancer Ther. 2005; 4 (3): 369–379.57.Chiorean E.G., Sweeney C., Youssoufian H., Qin A., Dontabhaktuni A., Loizos N., Nippgen J., Amato R. Cancer Chem. Pharmacol. 2014; 73 (3): 595–604.58.Hernandez-Pedro N.Y., Rangel-Lopez E., Vargas Felix G., Pineda B., Sotelo J. Autoimmune Dis. 2013. DOI: 10.1155/2013/716813.59.Blakeley J.O. Ramucirumab or Anti-PDGFR Alpha Monoclonal Antibody IMC-3G3 in Treating Patients With Recurrent Glioblastoma Multiforme. Clinical Trials. gov: a registry and results database of publicly and privately supported clinical studies of human participants conducted around the world. URL: http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00895180?term= (available:09.09.2014)60.Gherardi E., Youles M.E., Miguel R.N., Blundell T.L., Iamele L., Gough J., Bandyopadhyay A., Hartmann G., Butler P. J. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003; 100 (21): 12039–12044.61.Koochekpour S., Jeffers M., Rulong S., Taylor G., Klineberg E., Hudson E.A., Resau J.H., Vande Woude G.F. Cancer Res. 1997; 57 (23): 5391–5398.62.Cao B., Su Y., Oskarsson M., Zhao P., Kort E.J., Fisher R.J., Wang L.M., Vande Woude G.F. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2001; 98 (13): 7443–7348.63.Burgess T., Coxon A., Meyer S., Sun J., Rex K., Tsuruda T., Chen Q., Ho S.Y., Li L., Kaufman S., McDorman K., Cattley R.C., Elliott G., Zhang K., Feng X., Jia X.C., Green L., Radinsky R., Kendall R. Cancer Res. 2006; 66 (3): 1721–1729.64.Buchanan I.M., Scott T., Tandle A.T., Burgan W.E., Burgess T.L., Tofilon P.J., Camphausen K. J. Cell. Mol. Med. 2011; 15 (9): 1999– 2006.65.Jun H.T., Sun J., Rex K., Radinsky R., Kendall R., Coxon A., Burgess T.L. Clin. Cancer Res. 2007; 13 (22 Pt 1): 6735–6742.66.Rex K., Lewis X.Z., Gobalakrishnan S., Glaus C., Silva M.D., Radinsky R., Burgess T.L., Gambhir S.S., Coxon A. Nuc. Med. Biol. 2013; 40 (4): 458–463.67.Wen P.Y., Schiff D., Cloughesy T.F., Raizer J.J., Laterra J., Smitt M., Wolf M., Oliner K.S., Anderson A., Zhu M., Loh E., Reardon D.A. Neuro Oncol. 2011; 13 (4): 437–446.68.Martens T., Schmidt N.O., Eckerich C., Fillbrandt R., Merchant M., Schwall R., Westphal M., Lamszus K. Clin. Cancer Res. 2006; 12 (20 Pt 1): 6144–6152.69.Xin Y., Jin D., Eppler S., Damico-Beyer L.A., Joshi A., Davis J.D., Kaur S., Nijem I., Bothos J., Peterson A., Patel P., Bai S. J. Clin. Pharmacol. 2013; 53 (11): 1103–1111.70.Massague J. J. Biol. Chem. 1983; 258 (22): 13614–13620.71.Kalman B., Szep E., Garzuly F., Post D.E. Neuromol. Med. 2013; 15 (2): 420–434.72.Ullrich A., Coussens L., Hayflick J.S., Dull T.J., Gray A., Tam A.W., Lee J., Yarden Y., Libermann T.A., Schlessinger J. et al. Nature. 1984; 309 (5967): 418–425.73.Wells A. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1999; 31 (6): 637–643.74.Ekstrand A.J., James C.D., Cavenee W.K., Seliger B., Petters-son R.F., Collins V.P. Cancer Res. 1991; 51 (8): 2164–2172.75.Jaros E., Perry R.H., Adam L., Kelly P.J., Crawford P.J., Kal-bag R.M., Mendelow A.D., Sengupta R.P., Pearson A.D. Br. J. Cancer. 1992; 66 (2): 373–385.76.Libermann T.A., Nusbaum H.R., Razon N., Kris R., Lax I., Soreq H., Whittle N., Waterfield M.D., Ullrich A., Schlessinger J. Nature. 1985; 313 (5998): 144–147.77.Mineo J.F., Bordron A., Baroncini M., Maurage C.A., Ramirez C., Siminski R.M., Berthou C., Dam Hieu P. J. Neurooncol. 2007; 85 (3): 281–287.78.Torp S.H., Gulati S., Johannessen E., Dalen A. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2007; 26 (3): 353–359.79.Sugawa N., Ekstrand A.J., James C.D., Collins V.P. Proc. Natl. Acad Sci USA. 1990; 87 (21): 8602–8606.80.Boockvar J.A., Kapitonov D., Kapoor G., Schouten J., Counelis G.J., Bogler O., Snyder E.Y., McIntosh T.K., O’Rourke D.M. Mol. Cell. Neurosci. 2003; 24 (4): 1116–1130.81.Pedersen M.W., Tkach V., Pedersen N., Berezin V., Poulsen H.S. Int. J. Cancer. 2004; 108 (5): 643–653.82.Montgomery R.B., Guzman J., O’Rourke D.M., Stahl W.L. J. Biol. Chem. 2000; 275 (23): 17358–17363.83.Nagane M., Narita Y., Mishima K., Levitzki A., Burgess A.W., Cavenee W.K., Huang H.J. J. Neurosurg. 2001; 95 (3): 472–479.84.Inda M.M., Bonavia R., Mukasa A., Narita Y., Sah D.W., Vanden-berg S., Brennan C., Johns T.G., Bachoo R., Hadwiger P., Tan P., Depinho R.A., Cavenee W., Furnari F. Genes Dev. 2010; 24 (16): 1731–1745.85.Wikstrand C.J., McLendon R.E., Friedman A.H., Bigner D.D. Cancer Res. 1997; 57 (18): 4130–4140.86.Del Vecchio C.A., Giacomini C.P., Vogel H., Jensen K.C., Florio T., Merlo A., Pollack J.R., Wong A.J. Oncogene. 2013; 32 (21): 2670–2681.87.Humphrey P.A., Wong A.J., Vogelstein B., Zalutsky M.R., Fuller G.N., Archer G.E., Friedman H.S., Kwatra M.M., Bigner S.H., Bigner D.D. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1990; 87 (11): 4207–4211.88.Eller J.L., Longo S.L., Kyle M.M., Bassano D., Hicklin D.J., Canute G.W. Neurosurgery. 2005; 56 (1): 155–162.89.Patel D., Lahiji A., Patel S., Franklin M., Jimenez X., Hicklin D.J., Kang X. Anticancer Res. 2007; 27 (5a): 3355–3366.90.Fukai J., Nishio K., Itakura T., Koizumi F. Cancer Sci. 2008; 99 (10): 2062–2069.91.Taylor T.E., Furnari F.B., Cavenee W.K. Curr. Cancer Drug. Targets. 2012; 12 (3): 197–209.92.Schulz-Ertner D. Study of Cetuximab, Radiotherapy and Temozolomide in Primary Glioblastoma Multiforme (GERT). Clinical Trials. gov: a registry and results database of publicly and privately supported clinical studies of human participants conducted around the world. URL: http://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT00311857?term=NCT00311857&rank=1 (available:09.09.2014)93.Neyns B., Sadones J., Joosens E., Bouttens F., Verbeke L., Bau-rain J.F., D’Hondt L., Strauven T., Chaskis C., In’t Veld P., Michotte A., De Greve J. Ann. Oncol. 2009; 20 (9): 1596–1603.94.Blesa J.M., Molla S.B., Esparcia M.F., Ortells J.M., Godoy M.P., Das A.M., Magan B.M., Pulla M.P., Sanchez J.L., Canales J.B., Candel V.A. Case Rep. Oncol. 2012; 5 (3): 676–681.95.Hasselbalch B., Lassen U., Hansen S., Holmberg M., Sorensen M., Kosteljanetz M., Broholm H., Stockhausen M.T., Poulsen H.S. Neuro Oncol. 2010; 12 (5): 508–516.96.Yi D., Hua T.X., Lin H.Y., Kui C.L., Ning L.X., Wang Z.Z. J. Neurooncol. 2011; 104 (1): 93–101.97.Bode U., Massimino M., Bach F., Zimmermann M., Khuhlaeva E., Westphal M., Fleischhack G. Exp. Opin. Biol. Ther. 2012; 12 (12): 1649–1659.98.Ramos T.C., Figueredo J., Catala M., Gonzalez S., Selva J.C., Cruz T.M., Toledo C., Silva S., Pestano Y., Ramos M., Leonard I., Torres O., Marinello P., Perez R., Lage A. Cancer Biol. Ther. 2006; 5 (4): 375–379.99.Solomon M.T., Selva J.C., Figueredo J., Vaquer J., Toledo C., Quintanal N., Salva S., Domingez R., Alert J., Marinello J.J., Catala M., Griego M.G., Martell J.A., Luaces P.L., Ballesteros J., de Castro N., Bach F., Crombet T. BMC Cancer. 2013. DOI: 10.1186/1471-2407-13-299.100.Jungbluth A.A., Stockert E., Huang H.J., Collins V.P., Coplan K., Iversen K., Kolb D., Johns T.J., Scott A.M., Gullick W.J., Ritter G., Cohen L., Scanlan M.J., Cavenee W.K., Old L.J. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003; 100 (2): 639–644.101.Johns T.G., McKay M.J., Cvrljevic A.N., Gan H.K., Taylor C., Xu H., Smyth F.E., Scott A.M. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010; 78 (2): 572–578.102.Wang H., Shi B., Zhang Q., Jiang H., Hu S., Kong J., Yao M., Yang S., Li Z. Faseb. J. 2012; 26 (1): 73–80.103.Choi B.D., Kuan C.T., Cai M., Archer G.E., Mitchell D.A., Gedeon P.C., Sanchez-Perez L., Pastan I., Bigner D.D., Sampson J.H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110 (1): 270–275.104. Chinot O.L., Wick W., Mason W., Henriksson R., Saran F., Nishikawa R., Carpentier A.F., Hoang-Xuan K., Kavan P., Cernea D., Brandes A.A., Hilton M., Abrey L., Cloughesy T. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (8): 709–722.105. Fine H.A. N. Engl. J. Med. 2014; 370 (8): 764–765.106. De Bonis P., Lofrese G., Anile C., Pompucci A., Vigo V., Mangiola A. Immunotherapy. 2013; 5 (6): 647–659.107. Chandramohan V., Sampson J.H., Pastan I., Bigner D.D. Clin. Dev. Immunol. 2012. DOI: 10.1155/2012/480429.108. Chandramohan V., Bao X., Kato Kaneko M., Kato Y., Keir S.T., Szafranski S.E., Kuan C.T., Pastan I.H., Bigner D.D. Int. J. Cancer. 2013; 132 (10): 2339–2348.109. Piao H., Kuan C.T., Chandramohan V., Keir S.T., Pegram C.N., Bao X., Mansson J.E., Pastan I.H., Bigner D.D. MAbs. 2013; 5 (5): 748–762.110. Wang L.H., Ni C.W., Lin Y.Z., Yin L., Jiang C.B., Lv C.T., Le Y., Lang Y., Zhao C.Y., Yang K., Jiao B.H., Yin J. Tumour Biol. 2014; 35 (2): 1157–1168.111. Chen L., Miao W., Tang X., Zhang H., Wang S., Luo F., Yan J. J. Biomed. Nanotechnol. 2013; 9 (4): 551–558.112. Hulper P., Schulz-Schaeffer W., Dullin C., Hoffmann P., Harper J., Kurtzberg L., Lonning S., Kugler W., Lakomek M., Erdlenbruch B. Int. J. Oncol. 2011; 38 (1): 51–59.113. Xiong J., Zhou L., Lim Y., Yang M., Zhu Y.H., Li Z.W., Zhou F.H., Xiao Z.C., Zhou X.F. Oncol. Rep. 2013; 30 (6): 2719–2724.114. Zhu X., Fujita M., Snyder L.A., Okada H. J. Neurooncol. 2011; 104 (1): 83–92.115. Sampson J.H., Schmittling R.J., Archer G.E., Congdon K.L., Nair S.K., Reap E.A., Desjardins A., Friedman A.H., Fried-man H.S., Herndon J.E., 2nd, Coan A., McLendon R.E., Rear-don D.A., Vredenburgh J.J., Bigner D.D., Mitchell D.A. PLoS One. 2012. DOI: 10.1371/journal.pone.0031046.116. Kudo M., Jono H., Shinriki S., Yano S., Nakamura H., Makino K., Hide T., Muta D., Ueda M., Ota K., Ando Y., Kuratsu J. J. Neurosurg. 2009; 111 (2): 219–225.117.Cheng Z., Zhou S., Wang X., Xie F., Wu H., Liu G., Wang Q., Chen Y., Hu Y., Lu B., Zhang X. Hybridoma (Larchmt). 2009; 28 (1): 33–41.118.Weber T.G., Osl F., Renner A., Poschinger T., Galban S., Rehemtulla A., Scheuer W. Cancer Res. 2014; 74 (7): 1913–1923.119.Herrmann T., Grosse–Hovest L., Otz T., Krammer P.H., Rammensee H.G., Jung G. Cancer Res. 2008; 68 (4): 1221–1227.120.Emlet D.R., Gupta P., Holgado-Madruga M., Del Vecchio C.A., Mitra S.S., Han S.Y., Li G., Jensen K.C., Vogel H., Xu L.W., Skirboll S.S., Wong A.J. Cancer Res. 2014; 74 (4): 1238–1249.121.Lou Y.W., Wang P.Y., Yeh S.C., Chuang P.K., Li S.T., Wu C.Y., Khoo K.H., Hsiao M., Hsu T.L., Wong C.H. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2014; 111 (7): 2482–2487.122.Zhan Q., Yue W., Shaoshan H. Braz. J. Med. Biol. Res. 2011; 44 (5): 489–490.123.Carbonell W.S., DeLay M., Jahangiri A., Park C.C., Aghi M.K. Cancer Res. 2013; 73 (10): 3145–3154.124.Yoshida T., Matsuda Y., Naito Z., Ishiwata T. Pathol. Int. 2012; 62 (7): 463–470.125.Poli A., Wang J., Domingues O., Planaguma J., Yan T., Rygh C.B., Skaftnesmo K.O., Thorsen F., McCormack E., Hentges F., Pedersen P.H., Zimmer J., Enger P.O., Chekenya M. Oncotarget. 2013; 4 (9): 1527–1546.126.Matsutani T., Hiwasa T., Takiguchi M., Oide T., Kunimatsu M., Saeki N., Iwadate Y. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2012. DOI: 10.1186/1756-9966-31-85.127.Zheng X., Chang F., Zhang X., Rothman V.L., Tuszynski G.P. Exp. Mol. Pathol. 2012; 93 (1): 111–115.128. Day B.W., Stringer B.W., Al–Ejeh F., Ting M.J., Wilson J., Ens-bey K.S., Jamieson P.R., Bruce Z.C., Lim Y.C., Offenhauser C., Charmsaz S., Cooper L.T., Ellacott J.K., Harding A., Leveque L., Inglis P., Allan S., Walker D.G., Lackmann M., Osborne G., Khanna K.K., Reynolds B.A., Lickliter J.D., Boyd A.W. Cancer Cell. 2013; 23 (2): 238–248.129. Rogers A.E., Le J.P., Sather S., Pernu B.M., Graham D.K., Pierce A.M., Keating A.K. Oncogene. 2012; 31 (38): 4171–4181.130. Foehr E.D., Lorente G., Kuo J., Ram R., Nikolich K., Urfer R. Cancer Res. 2006; 66 (4): 2271–2278.131. Loftus J.C., Yang Z., Tran N.L., Kloss J., Viso C., Berens M.E., Lipinski C.A. Mol. Cancer Ther. 2009; 8 (6): 1505–1514.132. He J., Yin Y., Luster T.A., Watkins L., Thorpe P.E. Clin. Cancer Res. 2009; 15 (22): 6871–6880.133. Liang J., Piao Y., Holmes L., Fuller G.N., Henry V., Tiao N., de Groot J.F. Clin. Cancer Res. 2014; 20 (1): 187–198.134. Kato Kaneko M., Ogasawara S., Kato Y., Tohoku J. Exp. Med. 2013; 230 (2): 103–109.135. McIntyre A., Patiar S., Wigfield S., Li J.L., Ledaki I., Turley H.,Leek R., Snell C., Gatter K., Sly W.S., Vaughan-Jones R.D., Swietach P., Harris A.L. Clin. Cancer Res. 2012; 18 (11): 3100–3111.136. Shao R., Francescone R., Ngernyuang N., Bentley B., Taylor S.L., Moral L., Yan W. Carcinogenesis. 2014; 35 (2): 373–382.137. Areshkov P.O., Avdieiev S.S., Balynska O.V., Leroith D., Kavsan V.M. Int. J. Biol. Sci. 2012; 8 (1): 39–48.138. Flies D.B., Han X., Higuchi T., Zheng L., Sun J., Ye J.J., Chen L. J. Clin. Invest. 2014; 124 (5): 1966–1975.139. Newcomb E.W., Lukyanov Y., Kawashima N., Alonso-Basanta M., Wang S.C., Liu M., Jure-Kunkel M., Zag-zag D., Demaria S., Formenti S.C. Radiat. Res. 2010; 173 (4): 426–432.140. Fecci P.E., Ochiai H., Mitchell D.A., Grossi P.M., Sweeney A.E., Archer G.E., Cummings T., Allison J.P., Bigner D.D., Samp-son J.H. Clin. Cancer Res. 2007; 13 (7): 2158–2167.141. Yusubalieva G.M., Baklaushev V.P., Gurina O.I., Gulyaev M.V., Pirogov Y.A., Chekhonin V.P. Bull. Exp. Biol. Med. 2012; 153 (1): 163–169.142. Yusubalieva G.M., Baklaushev V.P., Gurina O.I., Zorkina Y.A., Gubskii I.L., Kobyakov G.L., Golanov A.V., Goryainov S.A., Gorlachev G.E., Konovalov A.N., Potapov A.A., Chekhonin V.P. Bull. Exp. Biol. Med. 2014; 157 (4): 510–115.