Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC29510.15690/vramn.v67i6.287PHYSIOLOGY: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ФИЗИОЛОГИИENDOGENOUS OPIOID SYSTEM AS A MEDIATOR OF ACUTE AND LONG-TERM ADAPTATION TO STRESS. PROSPECTS FOR CLINICAL USE OF OPIOID PEPTIDESЭНДОГЕННАЯ ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА КАК ЗВЕНО СРОЧНОЙ И ДОЛГОВРЕМЕННОЙ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА К ЭКСТРЕМАЛЬНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ. ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВLishmanovYu. B.ЛишмановЮ. Б.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН, заместитель директора по НИР ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, главный научный сотрудник Томского государственного педагогиче- ского университета Адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111 Тел.: (3822) 55-82-98

zamdir@cardio.tsu.ruMaslovL. N.МасловЛ. Н.
Russian Federation

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории экспериментальной кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, ведущий научный сотрудник Томского государственного педа- гогического университета Адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111 Тел.: (3822) 26-21-74

maslov@cardio.tsu.ruNaryzhnayaN. Yu.НарыжнаяН. В.
Russian Federation

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории экспе- риментальной кардиологии ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН, старший научный сотрудник Томского государ- ственного педагогического университета Адрес: 634012, Томск, ул. Киевская, д. 111 Тел.: (3822) 26-21-74

natalynar@yandex.ruPeiJ.-M.ПейЖ.-М.
China

профессор, Department of Physiology, Fourth Military Medical University Адрес: №169, West Changle Road, Xi’an 710032, Shaanxi Province, China

Jmpei8@fmmu.edu.cnKolarF.КоларФ.
Czech Republic

профессор, заведующий отделом, Dep. Developmental Cardiology, Institute of Physiology, Academy of Sciences of the Czech Адрес: Republic, Videnska 1083, 14220 Prague 4, Czech Republic Тел.: +420 24106 2125

kolar@biomed.cas.czZhangY.ЖангИ.
China

профессор, Ph D, Director of Department of Physiology Hebei Medical University Адрес: №361 East zhongshan Road Shijiazhuang 050017, China

zhyhenry@hotmail.comPortnichenkoA. G.ПортниченкоА. Г.
Ukraine

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела общей и молеку- лярной патофизиологии Института физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины Адрес: 01024, Киев, ул. Богомольца, д. 4 Тел.: +38(044) 256 2061

port@serv.biph.kiev.uaWangH.ВангХ.
China

профессор, Department of Pharmacology, Liaoning Medical College Адрес: № 40, Section 3, Songpo Road, Jinzhou city, Liaoning Province, China

jyhxwang@163.comInstitute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk, Russia Tomsk State Pedagogical University, Tomsk, RussiaФГБУ «Научно-исследовательский институт кардиологии» СО РАМН, Томск, Россия Томский государственный педагогический университет, РоссияDepartment of Physiology, Fourth Military Medical University, Xi'an, Shaanxi Province, ChinaОтдел физиологии, Четвертый военно-медицинский университет, Ксиань, провинция Шаанкси, КитайInstitute of Physiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Prague, Czech RepublicИнститут физиологии, Академия наук Чешской Республики, Прага, ЧехияHebei Medical University, Shijiazhuang, Hebei Province, ChinaМедицинский университет Хэбэя, Шицзячжуан , провинция Хэбэй, КитайInstitute of Physiology NAS of Ukraine, Kiev, UkraineИнститут физиологии им. А.А. Богомольца НАН Украины, Киев, УкраинаLiaoning Medical College, Jinzhou city, Liaoning Province, ChinaМедицинский колледж Ляонинга, Джинджоу сити, провинция Ляонинг, Китай23062012676Вестник Российской академии медицинских наук738207082015Copyright ©; 2012, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2012, Издательство "Педиатръ"2012"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/295

It has been well established that opioid peptides (OPs) affect various hormonal systems. Opioids exhibit stress-limiting and gastro-protective effects in stressed animals, acting via μ- and δ-opioid receptors (OR). Peripheral μ-OR stimulation by endogenous and exogenous opioids increases cardiac tolerance to pathological consequences of stress. Enhancement of prostacyclin synthesis, decrease of thromboxane production as well as suppression of lipid peroxidation can be directly responsible for cardioprotective effects of OPs in stressed animals. Adaptive responses are accompanied by increased OP levels in blood and tissues. Reduction of ventricular arrhythmias induced by repeated short-term immobilization stress is mediated via μ-OR stimulation by endogenous opioids, while δ-OR account for an antiarrhythmic effect of adaptation to chronic intermittent hypobaric hypoxia. The mechanism of infarct size-limiting effect of continuous normobaric hypoxia involves both μ- and δ-OR stimulation. Peptide OR agonists can be considered in future clinical practice for treatment of withdrawal syndrome, stress-related cardiac disease or myocardial injury caused by ischemia-reperfusion insult.

Установлено, что опиоидные пептиды (ОП) влияют на различные гормональные системы. Опиоиды оказывают стресс-лимитирующий и гастропротекторный эффект на стрессированных особей, действуя на μ- и δ-опиоидные рецепторы (ОР). Стимуляция периферических μ-ОР эндо- и экзогенными опиоидами способствует повышению толерантности сердца к патогенному действию стресса. Усиление синтеза простациклина, снижение продукции тромбоксана, а также подавление процессов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) могут иметь прямое отношение к кардиопротекторному эффекту ОП у стрессированных животных. Адаптация сопровождается увеличением содержания ОП в крови и тканях экспериментальных животных. Снижение частоты возникновения желудочковых аритмий, индуцированное повторными иммобилизациями, опосредуется через стимуляцию μ-ОР эндогенными опиоидами, в то время как δ-ОР ответственны за антиаритмический эффект адаптации к периодической гипобарической гипоксии. Инфаркт-лимитирующий эффект адаптации к непрерывной нормобарической гипоксии зависит от активации μ- и δ-ОР. Пептидные агонисты ОР в будущем могут найти применение в клинической практике в лечении абстинентного синдрома, стресс-индуцированных заболеваний сердца или повреждений миокарда, вызванных ишемией и реперфузией.

stressadaptationopioid peptidesстрессадаптацияопиоидные пептиды1. Selye H. Syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature. 1936; 138 (3479): 32.2. Selye H. The general adaptation syndrome and the diseases of adaptation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1946; 6 (2): 117–230.3. Selye H., Fortier C. Adaptive reactions to stress. Res. Publ. Assoc. Res. Nerv. Ment. Dis. 1949; 29: 3–18.4. Selye H. Forty years of stress research: principal remaining problems and misconceptions. Can. Med. Assoc. J. 1976; 115 (1): 53–56.5. Meerson F.Z. Stress-limitiruyuschie sistemy i problema zaschity ot aritmij. Kardiologiya. 1987; 7: 5–12.6. Lishmanov Yu.B., Amosova E.I., Slepushkin V.D., Yaremenko K.V. Issledovanie antistressornogo `effekta Dala2lej5arg6`enkefalina. Byull. `eksper. biol. i med. 1984. 98 (8): 199–200.7. Lishmanov Yu.B., Lasukova T.V., Alekminskaya L.A. `Enkefaliny i gormonal’no-metabolicheskie reakcii pri razlichnyh po tyazhesti vidah stressa v `eksperimente. Byull. `eksper. biol. i med. 1985; 99 (3): 269–271.8. Prum I.A., Lishmanov Yu.B., Slepushkin V.D. `Effekt `enkefalinov na uroven’ vazopressina i al’dosterona pri ostroj ishemii miokarda. Byull. `eksper. biol. med. 1984; 98 (7): 18–19.9. Simler M., Schwartz J., Schmid F. Effects of morphine hydrochloride on the prevention of ulcer of restraint in rats. C. R. Seances Soc. Biol. Fil. 1962; 156: 1495–1497.10. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N. Opioidnye nejropeptidy, stress i adaptacionnaya zaschita serdca. Tomsk: izd-vo Tom. un-ta. 1994. 352.11. Lishmanov Yu.B. Rol’ opioidnyh nejropeptidov v regulyacii `endokrinnyh mehanizmov stressa i adaptacii serdca k stressornym povrezhdeniyam. Avtoref. … dis. dokt. med. nauk. Tomsk. 1988. 50.12. Polonskij V.M., Yarygin K.N., Krivosheev I.G. i dr. Mesto prilozheniya (central’noe ili perifericheskoe) protivoyazvennogo dejstviya sinteticheskogo analoga `endogennyh opioidov dalargina v `eksperimental’noj modeli cisteaminovyh duodenal’nyh yazv u krys. Byull. `eksper. biol. i med. 1987; 103 (4): 433–434.13. Glavin G.B. Effects of morphine and naloxone on restraint-stress ulcers in rats. Pharmacology. 1985; 31 (1): 57–60.14. Scoto G.M., Parenti C., Scoto E. et al. Effect of indomethacin on opioid-induced gastric protection in cold-restrained stress. Life Sci. 1991; 48 (9): 867–871.15. Scoto G.M., Parenti C. Prevention of stress-induced gastric ulcers by N- and E-opioid agonists in the rat. J. Physiol. (Paris). 1993; 87 (6): 385–388.16. Lishmanov Yu.B., Naryzhnaya N.V., Maslov L.N. Opioidergicheskoe zveno morfofunkcional’nyh izmenenij miokarda pri stresse i adaptacii. Tomsk: «Krasnoe znamya». 2003. 224.17. Samii A., Bickel U., Stroth U., Pardridge W.M. Blood-brain barrier transport of neuropeptides: analysis with a metabolically stable dermorphin analogue. Am. J. Physiol. 1994; 267: 124–131.18. Miller D.G., Mallov S. Quantitative determination of stressinduced myocardial damage in rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 1977; 7: 139–145.19. Lishmanov Yu.B. Ispol’zovanie `enkefalinov dlya preduprezhdeniya stressornogo povrezhdeniya serdca v `eksperimente. Byull. `eksper. biol. i med. 1986; 102 (9): 271–272.20. Lishmanov Yu.B., Fedotova T.V., Titov M.I. Dejstvie `enzimaticheski stabil’nogo analoga lej-`enkefalina na soderzhanie prostanoidov v miokarde pri stress- i adrenalin-inducirovannyh povrezhdeniyah. Byull. `eksper. biol. i med. 1989; 107 (6): 704–706.21. Lishmanov Yu.B., Travkov Yu.A., Fedotova T.V., Rebrova T.Yu. Vliyanie opioidnyh nejropeptidov na sistemu prostaglandinov i processy perekisnogo okisleniya lipidov v miokarde pri ego stressornom povrezhdenii. Byull. `eksper. biol. i med. 1991; 111 (6): 619–621.22. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N., Rebrova T.Yu., Fedotova T.V. Uchastie prostanoidov v realizacii kardioprotektornogo, antistressornogo i antiaritmicheskogo `effektov `enkefalinov. Vestnik RAMN. 1992; 11–12: 47–51.23. Lishmanov Yu.B., Lasukova T.V., Afanas’ev S.A. i dr. `Effekt holodovogo stressa na sokratitel’nuyu aktivnost’, uglevodnyj i `energeticheskij metabolizm izolirovannogo serdca krysy. Pat. fiziol. i `eksper. terap. 1997; 1: 28–31.24. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Naryzhnaya N.V. Ob uchastii razlichnyh tipov opiatnyh receptorov v mehanizme stressornogo povrezhdeniya serdca. Fiziol. zhurnal. 1996; 82 (5–6): 53–58.25. Delay-Goyet P., Ruiz-Gayo M., Baamonde A. et al. Brain passage of BUBU, a highly selective and potent agonist for δ opioid receptors: In vivo binding and m versus d receptor occupancy. Pharmacol. Biochem. Bechav. 1990; 38: 155–162.26. Pavlenko V.S., Slepushkin V.D., Lishmanov Yu.B. i dr. Biohimicheskie aspekty uchastiya `enkefalinov v regulyacii adrenergicheskih `effektov na miokard. Vopr. med. himii. 1984; 30 (6): 64–67.27. Dhawan B.N., Cesselin F., Raghubir R. et al. International union of pharmacology. XII. Classification of opioid receptors. Pharmacol. Rev. 1996; 48 (4): 567–592.28. Goldberg N.D., Haddox M.K. Cyclic GMP metabolism and involvement in biological regulation. In: Annu. Rev. Biochem.-Palo Alto: Annual Reviews inc. 1977; 46: 823–896.29. Ge Z.D., Auchampach J.A., Piper G.M., Gross G.J. Comparison of cardioprotective efficacy of two thromboxane A2 receptor antagonists. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2003; 41 (3): 481–488.30. Kormoczy P.S., Vertesi C., Mikus E. at al. Cardioprotective effect of prostacyclin and 7-oxo-PGI2 in rats against chronic isoproterenol damage. Prostaglandins. 1987; 33 (4): 505–516.31. Lishmanov Yu.B., Naryzhnaya N.V., Maslov L.N. `Effekt `enkefalinov na biosintez miokardial’nyh belkov vo vremya ostrogo vozdejstviya holoda. Vopr. med. himii. 1999: 45 (3): 227–231.32. Naryzhnaya N.V., Maslov L.N., Lishmanov Yu.B. Processy biosinteza belka v serdechnoj myshce i kardioprotektornoe dejstvie ligandov µ-opiatnyh receptorov pri immobilizacionnom stresse. Vopr. med. himii. 2000; 46 (2): 127–134.33. Meerson F.Z., Pshennikova M.G. Adaptaciya k stressornym situaciyam i fizicheskim nagruzkam. M.: Medicina. 1988. 256.34. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N., Haliulin I.G. i dr. Rol’ opioidnoj sistemy v preduprezhdenii ishemicheskih narushenij ritma serdca pri adaptacii k holodu i fizicheskoj nagruzke u krys. Patol. fiziol. i `eksper. terapii. 1992; 2: 25–27.35. Maslov L.N., Haliulin I.G., Dvurechenskaya G.Ya. i dr. Uchastie prostaciklin/tromboksanovoj sistemy v mehanizmah preduprezhdeniya aritmij, vyzvannyh koronarookklyuziej u adaptirovannyh krys. Byull. `eksper. biol. i med. 1991; 111 (1): 16–18.36. Maslov L.N., Krylatov A.V., Lishmanov Yu.B. Ob uchastii `endogennyh agonistov µ- i δ-opiatnyh receptorov v mehanizmah antiaritmicheskogo `effekta adaptacii. Byull. `eksper. biol. i med. 1996b; 121 (1): 24–25.37. Lishmanov Yu.B., Maslov L.N., Krylatov A.V., Uskina E.V. Rol’ `endogennyh opioidnyh peptidov v mehanizmah antiaritmicheskogo `effekta adaptacii. Fiziol. zhurnal. 1996; 82 (5–6): 48–52.38. Lishmanov Yu.B., Uskina E.V., Maslov L.N., Krylatov A.V. Opiatergicheskie mehanizmy antiaritmicheskogo `effekta adaptacii. Byull. `eksper. biol. i med. 1996; 122 (9): 276–278.39. Lasukova T.V., Maslov L.N. Opioidnye receptory i ustojchivost’ serdca k patogennym vozdejstviyam. Sib. med. zhur. (Tomsk). 2007; 22 (3): 46–50.40. Naryzhnaya N.V., Krylatov A.V., Maslov L.N. i dr. Ob uchastii G-opiatnyh receptorov i ih ligandov v formirovanii adaptacionnoj zaschity serdca pri aritmogennyh vozdejstviyah. Ross. fiziol. zhur. 2001; 87 (12): 1617–1625.41. Lishmanov Yu.B., Naryzhnaya N.V., Maslov L.N., Gross G.Dzh. Opiatergicheskoe zveno antiaritmicheskogo `effekta adaptacii k gipoksii na modeli ishemii i reperfuzii in vivo. Pat. fiziol. `eksper. terapiya. 2003; № 1: 19–21.42. Maslov L.N., Naryzhnaya N.V., Krylatov A.V., Gross G. Dzh. `Endogennye opioidnye peptidy i antiaritmicheskij `effekt adaptacii k stressu. Pat. fiziol. `eksper. ter. 2004; 4: 11–14.43. Lubbe W.F., Podzuweit T., Opie L.H. Potential arrhythmogenic role of cyclic adenosine monophsphate (AMP) and cytosolic calcium overload: Implications for prophilactic effects of beta-blockers in myocardial infarction and proarrhythmic effects of phosphodiesterase inhibitors. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19 (7): 1622–1633.44. Naryzhnaya N.V., Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Kolar F. Vliyanie adaptacii k stressu na soderzhanie ciklicheskih nukleotidov v tkani miokarda pri ostroj ishemii i reperfuzii. Byull. `eksper. biol. med. 2008; 145 (5): 525–528.45. Lishmanov Yu.B., Uskina E.V., Krylatov A.V. i dr. O moduliruyuschem vliyanii `endogennyh opioidov na antiaritmicheskij `effekt pri adaptacii krys k gipoksii. Ross. fiziol. zhur. 1998; 84 (4): 363–372.46. Cibul’nikov S.Yu. Issledovanie receptornoj prirody opioidergicheskogo komponenta kardioprotektornogo `effekta adaptacii k hronicheskoj normobaricheskoj gipoksii. Aktual’nye voprosy klinicheskoj i `eksperimental’noj kardiologii. Dvenadcatyj ezhegodnyj seminar. Tezisy dokl. Tomsk. 2011. 46–47.47. Garganeeva A.A., Okrugin S.A., Zyablov Yu.I. Programma VOZ «Registr ostrogo infarkta miokarda»: 25-letnee `epidemiologicheskoe izuchenie infarkta miokarda v sredneurbanizirovannom gorode Zapadnoj Sibiri. Sib. med. zhur. (Tomsk). 2010; 25(2), Vyp. 1: 44–48.48. Shipulin V.M., Kozlov B.N., Evtushenko A.V. i dr. Sovremennye strategii lecheniya serdechnoj nedostatochnosti v kardiohirurgii. Sib. med. zhur. (Tomsk). 2010; 25 (2), Vyp. 2: 4–12.49. Pyatnickaya I.N. Narkomanii: Rukovodstvo dlya vrachej. M.: Medicina. 1994. 544.50. Instrukciya ministerstva zdravoohraneniya po primeneniyu dalargina. Utverzhdena Farmakologicheskim komitetom ot 3 marta 1992 g. 14 s.51. Mashkovskij M.D. Lekarstvennye sredstva. Posobie dlya vrachej. M.: OOO «Novaya volna». 2002. T. 2. 608.52. Timerbulatov V.M., Urazbahtin I.M., Timerbulatov Sh.V. i dr. Patogenez, lechenie i profilaktika `erozivno-yazvennyh porazhenij slizistoj obolochki verhnih otdelov pischevaritel’nogo trakta. Vestnik RAMN. 2011; 1: 29–35.53. Fineschi V., Michalodimitrakis M., D’Errico S. et al. Insight into stress-induced cardiomyopathy and sudden cardiac death due to stress. A forensic cardio-pathologist point of view. Forensic Sci. Int. 2010; 194 (1–3): 1–8.54. Mansencal N., Abbou N., N’Guetta R. et al. Apical-sparing variant of Tako-Tsubo cardiomyopathy: prevalence and characteristics. Arch. Cardiovasc. Dis. 2010; 103 (2): 75–79.55. Sato H., Tateishi H., Uchida T. et al. Tako-tsubo-like left ventricular dysfunction due to multivessel coronary spasm. In: Clinical aspect of myocardial injury: from ischemia to heart failure / K. Kodama, K. Haze, M. Hon (eds.). Japanese. Tokyo: Kagakuyourosha. 1990. 56–64.56. Maslov L.N., Lishmanov Yu.B., Oeltgen P.R. et al. Activation of peripheral δ2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury: Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system. Life Sci. 2009; 84 (19–20): 657–663.57. Schultz J.E.J., Hsu A.K., Nagase H., Gross G.J. TAN-67, a G1 -opioid receptor agonist, reduces infarct size via activation of Gi/o proteins and KATP channels. Am. J. Physiol. 1998; 274: 909–914.58. Vlasselaers D., Mesotten D., Langouche L. et al. Tight glycemic control protects the myocardium and reduces inflammation in neonatal heart surgery. Ann. Thorac. Surg. 2010; 90 (1): 22–30