Background. Clozapine is recognized as the most effective medication for treatment-resistant schizophrenia (TRS). However, the use of clozapine in clinical practice remains limited due to challenges related to its efficacy and safety. Pharmacogenetics may help enhance both the effectiveness and safety of its use.
Aims — to analyze the role of polymorphic variants in genes associated with pharmacogenetic factors in the development of adverse reactions and the efficacy of clozapine therapy.
Methods. We conducted a prospective pharmacogenetic study of the efficacy and safety of clozapine in patients with TRS (F20 according to ICD-10). The observation period was 28 ± 3 days. The primary endpoint was the change in the severity of psychopathological symptoms, assessed using the PANSS, CGI-S, and CGI-I scales. Treatment safety was evaluated using the UKU Side Effect Rating Scale. Genotyping was performed using the real-time PCR method.
Results. The study included 61 patient receiving treatment in a psychiatric inpatient facility. According to our data, clozapine efficacy was associated with CYP2C9 rs1799853, DRD4 rs1800955, and ABCB1 rs1128503. The final clozapine dose was influenced by ABCB1 rs1045642, rs2032582, and rs1128503. Associations with safety were identified for CYP2D6 rs3892097 and rs1065852; CYP2D6 rs3892097; CYP2C19 rs4244285; CYP2C9 rs1057910; CYP3A4 rs2740574; CYP2C19 rs12248560; ABCB1 rs1045642, rs2032582, and rs1128503; HTR2A rs6313; DRD2 rs1800497 and DRD4 rs1800955.
Conclusions. Our study revealed considerable interindividual variability in clozapine treatment outcomes among patients with TRS. Polymorphisms CYP2C9 and DRD4 were associated with improvements in negative symptoms, while ABCB1 variants showed the strongest impact, influencing both final clozapine dose and tolerability. Additional associations with CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, HTR2A, and DRD2 were observed for adverse drug reactions such as sedation, weight gain, memory impairment, and depression. These findings highlight the importance of pharmacogenetic profiling in optimizing clozapine therapy, though replication in larger and ethnically diverse cohorts remains necessary.
Обоснование. Клозапин — «золотой стандарт» лечения терапевтической резистентности при шизофрении (ТРШ). Однако его применение в клинической практике по-прежнему ограничено вследствие проблем с эффективностью и безопасностью. Выделение фармакогенетических биомаркеров может значительно облегчить его применение в клинической практике.
Цель исследования — анализ роли полиморфных вариантов генов, ассоциированных с фармакогенетическими факторами при эффективности и безопасности клозапина.
Методы. Проведено проспективное фармакогенетическое исследование эффективности и безопасности клозапина у пациентов с ТРШ (F20 по МКБ-10). Продолжительность наблюдения составляли 28 ± 3 дня. Первичной конечной точкой служило изменение тяжести психопатологической симптоматики, оцениваемое по шкалам PANSS, CGI-S и CGI-I. Безопасность терапии оценивалась с помощью шкалы побочных эффектов UKU. Генотипирование выполнялось методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.
Результаты. В исследование включен 61 пациент, которые получали лечение в остром психиатрическом стационаре. Эффективность клозапина ассоциирована с полиморфизмами CYP2C9 rs1799853, DRD4 rs1800955 и ABCB1 rs1128503. Конечная (максимальная) доза клозапина зависела от носительства ABCB1 rs1045642, rs2032582 и rs1128503. Выявлены взаимосвязи следующих параметров безопасности: седация, увеличение массы тела, нарушение памяти и депрессивные симптомы с носительством CYP2D6 (rs3892097, rs1065852), CYP2C19 (rs4244285, rs12248560), CYP2C9 (rs1057910), CYP3A4 (rs2740574), ABCB1 (rs1045642, rs2032582, rs1128503), HTR2A (rs6313), DRD2 (rs1800497) и DRD4 (rs1800955).
Заключение. Наше исследование выявило выраженную межиндивидуальную вариабельность клинического ответа на терапию клозапином у пациентов с ТРШ. Полиморфизмы генов CYP2C9 и DRD4 ассоциировались с улучшением негативных симптомов, тогда как варианты ABCB1 оказывали наибольшее влияние, определяя как конечную дозу клозапина, так и его безопасность. Дополнительные ассоциации с генами CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, HTR2A и DRD2 отмечались в отношении побочных эффектов, таких как седация, увеличение массы тела, нарушения памяти и депрессия. Полученные данные подчеркивают значение фармакогенетического профилирования при оптимизации терапии клозапином. Однако необходимы дальнейшие исследования на более крупных и этнически разнообразных выборках.