Background. Among the factors contributing to unsuccessful treatment outcomes in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis-particularly multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)-considerable importance is attributed to interindividual variability in pharmacological response, which is largely determined by patients’ genetic characteristics. Recent advances in MDR-TB chemotherapy are closely associated with the introduction of bedaquiline. Bedaquiline is primarily metabolized by the cytochrome P450 enzyme CYP3A4; however, the impact of CYP3A4 gene polymorphisms on bedaquiline pharmacokinetics and treatment efficacy in patients with drug-resistant TB remains insufficiently studied. Personalized therapy based on a patient’s genetic profile represents a key strategy for optimizing dosing regimens, improving treatment efficacy, and reducing the risk of developing further drug resistance. Aims — to evaluate the influence of CYP3A4 polymorphic alleles (*1B/rs2740574 and *1G/rs2242480) on bedaquiline pharmacokinetic parameters and chemotherapy efficacy in patients with drug-resistant pulmonary tuberculosis, including those with MDR-TB. Methods. A prospective, observational cohort study was conducted involving 143 patients with pulmonary tuberculosis and confirmed drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (including MDR, pre-XDR, and XDR-TB) treated at the Central TB Research Institute (CTRIT), Russia, between 2022 and 2024 (66 women and 77 men). Three observation groups were formed based on genotype: Group 1 — wild-type CYP3A4*1 (n = 99); Group 2 — *1B (rs2740574) carriers (n = 10); Group 3 — *1G (rs2242480) carriers (n = 34). Genotyping was performed using polymerase chain reaction–restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP). Bedaquiline was administered as part of individualized chemotherapy regimens at a dose of 400 mg once daily for 2 weeks, followed by 200 mg three times weekly for up to 6 months. Bedaquiline pharmacokinetic parameters were assessed in 30 patients using high-performance liquid chromatography. Treatment efficacy was evaluated based on sputum culture conversion by month 6. Statistical analysis employed nonparametric Kruskal–Wallis and Mann–Whitney tests for group comparisons. Results. Patients carrying the CYP3A4 *1G (rs2242480) allele showed significantly higher bedaquiline exposure compared to wild-type individuals: AUC₀–₂₄ (49.06 vs. 41.99 µg·h/mL; p < 0.05), Cmax (3.13 vs. 2.21 µg/mL; p < 0.05), and AUC₀–₂₄/MIC ratio (196.24 vs. 167.94; p < 0.05), suggesting reduced metabolic clearance. In contrast, the *1B variant was associated with lower AUC₀–₂₄. Although culture conversion rates at 6 months did not differ significantly (p = 0.87), a trend toward higher efficacy was observed in *1G carriers (95.8%) versus wild-type patients (84.5%). Conclusion. The CYP3A4 *1G (rs2242480) polymorphism is associated with decreased bedaquiline metabolism, leading to increased systemic drug exposure and a potential improvement in treatment response. These findings highlight the role of CYP3A4 genetics in bedaquiline pharmacokinetics and support the integration of CYP3A4 genotyping into personalized MDR-TB treatment strategies. The *1G allele may serve as a promising pharmacogenetic biomarker for optimizing bedaquiline dosing in drug-resistant tuberculosis.
Обоснование. Среди факторов, предопределяющих неудачное лечение больных туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью микобактерии туберкулеза (МБТ), в том числе с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ), значительная роль отводится вариабельности фармакологического ответа пациента, в значительной степени обусловленного индивидуальными генетическими особенностями. Прогресс в современной химиотерапии МЛУ-ТБ связан с использованием бедаквилина. Метаболизм бедаквилина в основном осуществляется изоферментом CYP3A4, однако влияние полиморфизмов его гена на фармакокинетику препарата и эффективность терапии у пациентов с МЛУ-ТБ изучено недостаточно. Проведение персонализированной терапии, основанной на генетическом профиле пациента, является ключевым направлением для оптимизации дозирования, повышения эффективности и снижения риска формирования резистентности возбудителя. Цель исследования — оценить влияние полиморфных аллелей гена CYP3A4 (*1B (rs2740574) и *1G (rs2242480)) на фармакокинетические параметры бедаквилина и эффективность химиотерапии у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, в том числе с МЛУ возбудителя. Методы. Проведено проспективное, обсервационное, когортное исследование, в которое вошли 143 пациента с туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью возбудителя, включая МЛУ/пре-ШЛУ/ШЛУ-МБТ, проходившие лечение в ФГБНУ «ЦНИИТ» в 2022–2024 гг., в том числе 66 женщин и 77 мужчин. Сформированы три группы наблюдения: группа 1 — дикий тип гена CYP3A4*1, n = 99; группа 2 — *1B (rs2740574), n = 10; группа 3 — *1G (rs2242480), n = 34. Генотипирование выполняли методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PCR-RFLP). Бедаквилин в составе режимов химиотерапии назначали в дозе 400 мг ежедневно (2 нед), затем — по 200 мг 3 раза/нед до 6 мес. Фармакокинетические параметры бедаквилина определяли у 30 пациентов с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Эффективность лечения оценивали по прекращению бактериовыделения к 6-му мес терапии. Статистический анализ включал непараметрические критерии Краскела–Уоллиса и Манна–Уитни для сравнения групп. Результаты. У пациентов — носителей полиморфизма CYP3A4 1G (rs2242480) были выявлены статистически значимо более высокие показатели ключевых фармакокинетических параметров по сравнению с носителями дикого типа (*1): площадь под кривой AUC₀–₂₄ (49,06 против 41,99 мкг·ч/мл; p < 0,05), максимальная концентрация Cmax (3,13 против 2,21 мкг/мл; p < 0,05) и отношение AUC₀–₂₄/MIC (196,24 против 167,94; p < 0,05). Полиморфизм *1B ассоциировался с более низкими значениями AUC₀–₂₄. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в прекращении бактериовыделения (p = 0,87), наблюдалась тенденция к более высокой эффективности терапии у носителей аллеля *1G (95,8%) по сравнению с группой дикого типа (84,5%). Заключение. Полиморфизм CYP3A4 1*G (rs2242480) ассоциирован с более медленным метаболизмом бедаквилина, что приводит к повышенной системной экспозиции препарата и потенциально более высокой эффективности химиотерапии. CYP3A4 1*G (rs2242480) можно рассматривать в качестве перспективного кандидата в фармакогенетические биомаркеры для прогнозирования фармакокинетики бедаквилина и потенциальной эффективности химиотерапии МЛУ-ТБ. Результаты подчеркивают важность персонализированного подхода в терапии МЛУ-ТБ на основе генетического профиля пациента для оптимизации дозирования и повышения эффективности лечения.