Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC1582810.15690/vramn15828PEDIATRICS: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИReview ArticlePrimary Immunodeficiency with the PI3K Delta Activation: Clinical Features and Prospective TherapyПервичный иммунодефицит с активацией PI3K дельта: клиника и перспективы терапииhttps://orcid.org/0009-0003-6545-1435SelinaEkaterina Yu.СелинаЕкатерина Юрьевна
Russian Federation

MD

врач

selina-katya1998@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-3113-49396759-0031ShcherbinaAnna Yu.ЩербинаАнна Юрьевна
Russian Federation

MD, PhD, Professor of the RAS

д.м.н., профессор РАН

shcher26@hotmail.comDmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and ImmunologyНациональный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева221220237854924972007202321092023Copyright ©; 2024, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2024, Издательство "Педиатръ"2024"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/15828

Primary immunodeficiency (PID) constitute a polymorphic group of genetic life-threatening disorders. APDS (activated phosphoinositide 3-kinase δ) represents a rare PID caused by monoallelic gain of function defects in the PIK3CD gene, or monoallelic loss of function defects in the PIK3R1 and PTEN genes. Disease symptoms usually manifest early in life and include recurrent bacterial infections, non-malignant and malignant lymphoproliferation, persistent herpes virus infections and a whole spectrum of autoimmune manifestations. Immunological features include T and B lymphocytes defects. APDS treatment including immunoglobulin substitution and immunosuppression does not always lead to complete remission of the disease. Hematopoietic stem cell transplantation is a curative option leading to disease resolution in 75–80% of the patients. In 2023 FDA approved leniolisib — selective PI3Kδ inhibitor — for APDS treatment. In the clinical trial the preparation demonstrated safety and efficacy for the patients with APDS ages 12 and above. Approval of the drug created specifically to treat this rare variant of PID opens a new era of the targeted treatment for the patients with this orphan disease.

Первичные иммунодефициты представляют собой группу разнородных генетически обусловленных жизнеугрожающих состояний. Один из них — синдром активированной PI3-киназы дельта (PI3Kδ) — вызван моноаллельными патогенными вариантами с усилением функции в гене PIK3CD с потерей функции в генах PIK3R1 и PTEN. Как правило, симптомы заболевания манифестируют в раннем детском возрасте и включают рецидивирующие бактериальные инфекции дыхательных путей, доброкачественную и злокачественную лимфопролиферацию, персистирующие герпесвирусные инфекции и различные аутоиммунные нарушения. Иммунологические проявления гетерогенны и включают аномалии как Т-клеточного звена, так и В-лимфоцитов. Ранее проводимая пациентам с APDS заместительная и иммуносупрессивная терапия не всегда приводила к разрешению симптомов заболевания, а куративная опция в виде трансплантации гематопоэтических стволовых клеток имеет лишь 75–80%-ю эффективность. Одобренный в 2023 г. к применению при APDS препарат лениолисиб — селективный ингибитор PI3Kδ — показал свою эффективность и безопасность при данной патологии. Появление на рынке препарата, созданного специально для лечения редкого варианта первичных иммунодефицитов, открывает новую эру лечения не только APDS, но и всей группы этой орфанной патологии.

primary immunodeficiencyAPDSactivated phosphoinositide 3-kinase δleniolisibпервичный иммунодефицитAPDSсиндром активированной PI3-киназы дельталениолисибTangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol. 2022;42(7):1473–1507. doi: https://doi.org/10.1007/s10875-022-01289-3Jamee M., Moniri S., Zaki-Dizaji M, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features in Patients with Activated PI3Kδ Syndrome (APDS): a Systematic Review. Clinic Rev Allergy Immunol. 2020;59(3):323–333. doi: https://doi.org/10.1007/s12016-019-08738-9Coulter TI, Cant AJ. The Treatment of Activated PI3Kδ Syndrome. Front Immunol. 20187;9:2043. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02043Angulo I, Vadas O, Garçon F, et al. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013;342(6160):866–871. doi: https://doi.org/10.1126/science.1243292Deau MC, Heurtier L, Frange P, et al. A human immunodeficiency caused by mutations in the PIK3R1 gene. J Clin Invest. 2014;124(9):3923–3928. doi: https://doi.org/10.1172/JCI75746Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, et al. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(6):1672–1680.e10. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.03.055Lucas CL, Chandra A, Nejentsev S, et al. PI3Kδ and primary immunodeficiencies. Nat Rev Immunol. 2016;16(11):702–714. doi: https://doi.org/10.1038/nri.2016.93Michalovich D, Nejentsev S. Activated PI3 Kinase Delta Syndrome: From Genetics to Therapy. Front Immunol. 2018;27(9):369. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00369Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014;15(1):88–97. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2771Lucas CL, Zhang Y, Venida A, et al. Heterozygous splice mutation in PIK3R1 causes human immunodeficiency with lymphoproliferation due to dominant activation of PI3K. J Exp Med. 2014;211(13):2537–2547. doi: https://doi.org/10.1084/jem.20141759Redenbaugh V, Coulter T. Disorders Related to PI3Kδ Hyperactivation: Characterizing the Clinical and Immunological Features of Activated PI3-Kinase Delta Syndromes. Front Pediatr. 2021;9:702872. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.702872Аналитический отчет на основании данных регистра пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями. Данные от 29.12.2021. Доступно по: https://naepid.ru/registr-pid/registr-pid/Кондратенко И.В., Бологов А.А. Первичные иммунодефициты: учеб. пособие для врачей-педиатров, иммунологов, медицинских генетиков и молекулярных биологов. — М.: ИндексМед Медиа, 2020. — 791 с. [Kondratenko IV, Bologov AA. Pervichnye immunodeficity: ucheb. posobie dlya vrachej-pediatrov, immunologov, medicinskih genetikov i molekulyarnyh biologov. Moscow: IndeksMed Media; 2020. 791 s. (In Russ.)]Dornan GL, Burke JE. Molecular Mechanisms of Human Disease Mediated by Oncogenic and Primary Immunodeficiency Mutations in Class IA Phosphoinositide 3-Kinases. Front Immunol. 2018;9:575. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00575Heurtier L, Deau MC, Kracker S. Hyper-activated PI3K-δ in immunodeficiency. Oncotarget. 2015;6(21):18242–18243. doi: https://doi.org/10.18632/oncotarget.4884Tzenaki N, Papakonstanti EA. p110δ PI3 kinase pathway: emerging roles in cancer. Front Oncol. 2013;3:40. doi: https://doi.org/10.3389/fonc.2013.00040Thouenon R, Moreno-Corona N, Poggi L, et al. Activated PI3Kinase Delta Syndrome-A Multifaceted Disease. Front Pediatr. 2021;9:652405. doi: https://doi.org/10.3389/fped.2021.652405Lucas CL, Kuehn HS, Zhao F, et al. Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110δ result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nat Immunol. 2014;15(1):88–97. doi: https://doi.org/10.1038/ni.2771Carpier JM, Lucas CL. Epstein–Barr Virus Susceptibility in Activated PI3Kδ Syndrome (APDS) Immunodeficiency. Front Immunol. 2018;8:2005. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.02005Maccari ME, Abolhassani H, Aghamohammadi A, et al. Disease Evolution and Response to Rapamycin in Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome: The European Society for Immunodeficiencies-Activated Phosphoinositide 3-Kinase δ Syndrome Registry. Front Immunol. 2018;9:543. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00543Mace EM. Phosphoinositide-3-Kinase Signaling in Human Natural Killer Cells: New Insights from Primary Immunodeficiency. Front Immunol. 2018;9:445. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00445Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome: a large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2016;139(2):597–606.e4. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.06.021Duggan S, Al-Salama ZT. Leniolisib: First Approval. Drugs. 2023;83(10):943–948. doi: https://doi.org/10.1007/s40265-023-01895-4Okano T, Imai K, Tsujita Y, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for progressive combined immunodeficiency and lymphoproliferation in patients with activated phosphatidylinositol-3-OH kinase δ syndrome type 1. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(1):266–275. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2018.04.032Nademi Z, Slatter MA, Dvorak CC, et al. Hematopoietic stem cell transplant in patients with activated PI3K delta syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(3):1046–1049. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.09.040Rao VK, Webster S, Dalm VASH, et al. Effective “activated PI3Kδ syndrome”-targeted therapy with the PI3Kδ inhibitor leniolisib. Blood. 2017;130(21):2307–2316. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-08-801191Pharming Technologies B.V. JOENJA® (leniolisib) tablets, for oral use. 2023. Available from: 29 Mar 2023. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/217759s000lbl.pdf (аccessed: 29.03.2023).Rao VK, Webster S, Šedivá A, et al. A randomized, placebo-controlled phase 3 trial of the PI3Kδ inhibitor leniolisib for activated PI3Kδ syndrome. Blood. 2023;141(9):971–983. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2022018546