Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC151310.15690/vramn1513OBSTETRICS AND GYNECOLOGY: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИResearch ArticlePredicting the Development of Great Obstetric Syndromes Based on Multilocus Genetic Analysis: Results of a Retrospective Comparative Cohort StudyПрогнозирование развития больших акушерских синдромов на основании мультилокусного генетического анализа: результаты ретроспективного сравнительного когортного исследованияhttps://orcid.org/0000-0003-2797-1926572119893987232-3743KudryavtsevaElena V.КудрявцеваЕлена Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Assistant Professor, Department of obstetrics and Gynecology

доцент кафедры акушерства и гинекологии, кандидат медицинских наук

elenavladpopova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-8640-8418562041756002061-0704KovalevVladislav V.КовалевВладислав Викторович
Russian Federation

DM, PhD, Professor, Head of the Department, Department of Obstetrics and Gynecology, Transfusiology

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, трансфузиологии

vvlovalev55@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-9813-2823571919085654224-0437BaranovIgor I.БарановИгорь Иванович
Russian Federation

PhD, MD, Professor

доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом научно-образовательных программ Департамента организации научной деятельности

i_baranov@oparina4.ruhttps://orcid.org/0000-0001-6149-27216502-1953UgarovIgor V.УгаровИгорь Викторович
Russian Federation

MD, PhD, General manager

Генеральный директор

iugarov@yandex.ruUral state medical universiryУральский государственный медицинский университетUral state medical universityУральский государственный медицинский университетNationa Medical Research Center Obsterics, Gynecology and Perinatology the name of Academician V.I. KulakovНациональный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. КулаковаxGen Cybernetics LLCООО "эксДжен Сайбернетикс"030920217632442533101202130062021Copyright ©; 2021, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2021, Издательство "Педиатръ"2021"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1513

Background. Great obstetric syndromes are pathological conditions, related to the level of maternal, perinatal and infant morbidity and mortality. There is a genetic component in the development of pregnancy complications, as evidenced by numerous clinical observations and research results. Purpose — to study the frequency characteristics of the occurrence of polymorphic variants of various genes and their combinations in patients who underwent pregnancy complicated by great obstetric syndromes in comparison with women whose pregnancy proceeded without complications and successfully ended with the birth of a live full-term baby. Methods. A retrospective comparative cohort study was conducted. Molecular genetic research was carried out in 391 women: 279 women who underwent one of the verified clinical forms related to great obstetric syndromes (main group), 112 women were included in the control group. 37 polymorphisms in 33 genes were studied (FGB, F2, F5, F7, F13, GPIa, GPIIIa, GPVI, PROC, PAI1, PLAT, MTHFR, MTHFD, MTRR, MTR, SLC19A1, CBS, NOS3, END1, ACE, ADD1, AGT , CYP11B2, GSTM, GSTT, GSTP1, MnSOD, GPX1, IL1β, TNF-a, ESR1, ESR2, PGR). Results. The most significant polymorphisms and their combinations were identified. In the main group, the following combinations were more common: ACE Alu I/D ID + AGT А704G GG, AGT А704G GG + MTRR A66G AG, F7 G10976A GG + AGT А704G GG, F7 G10976A GG + F13 G103A GG, F7 G10976A GG + GPIa С807T CC, F7 G10976A GG + MTHFR C677T CC, CYP11B2 G-344A GA + IL1β G+3953A GA, PAI1-657 5G/4G 5G4G + IL1β G+3953A AA, PAI1-657 5G/4G 4G4G + IL1β G+3953A AA, in control group — AGT A704G AA + MTRR A66G AG, AGT A704G AG + MTRR A66G AG (the differences are statistically significant). To simplify the practical application of the analysis for genetic polymorphisms, a computer program named GOS RISK was created to assess the risk of pregnancy complications. The sensitivity and specificity were 70.8% and 78.8%, the efficiency of the method — 74.8%. Conclusion. Analysis of individual polymorphic variants of genes indicates their role in the discussed pathology. Creation of computer programs based on multilocus genome analysis increases the predictive value of molecular genetic studies.

Обоснование. Большие акушерские синдромы — это патологические состояния, которые напрямую связаны с уровнем материнской, перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. В развитии осложнений беременности явно существует генетический компонент, о чем свидетельствуют многочисленные клинические наблюдения и результаты научных исследований. Цель исследования — изучение частотных характеристик встречаемости полиморфных вариантов различных генов и их сочетаний у пациенток, перенесших беременность, осложненную большими акушерскими синдромами, в сравнении с женщинами, беременность у которых протекала без осложнений и благополучно завершилась рождением живого доношенного ребенка. Методы. Проведено ретроспективное сравнительное когортное исследование. Молекулярно-генетический анализ выполнен у 391 женщины: 279 женщин, перенесших одну из верифицированных клинических форм, относящихся к большим акушерским синдромам, составили основную группу, а 112 женщин, благополучно доносивших беременность, — контрольную. Изучено 37 полиморфизмов в 33 генах (FGB, F2, F5, F7, F13, GPIa, GPIIIa, GPVI, PROC, PAI1, PLAT, MTHFR, MTHFD, MTRR, MTR, SLC19A1, CBS, NOS3, END1, ACE, ADD1, AGT, CYP11B2, GSTM, GSTT, GSTP1, MnSOD, GPX1, IL1β, TNF-a, ESR1, ESR2, PGR). Результаты. Выделены наиболее значимые полиморфизмы среди исследуемых генов и их сочетания, повышающие риск развития больших акушерских синдромов. В основной группе чаще встречались следующие комбинации: ACE Alu I/D ID + AGT А704G GG, AGT А704G GG + MTRR A66G AG, F7 G10976A GG + AGT А704G GG, F7 G10976A GG + F13 G103A GG, F7 G10976A GG + GPIa С807T CC, F7 G10976A GG + MTHFR C677T CC, CYP11B2 G-344A GA + IL1β G+3953A GA, PAI1-657 5G/4G 5G4G + IL1β G+3953A AA, PAI1-657 5G/4G 4G4G + IL1β G+3953A AA, в контрольной группе — AGT A704G AA + MTRR A66G AG, AGT A704G AG + MTRR A66G AG (различия статистически значимы). Для упрощения применения в практических целях анализа на полиморфизмы в различных генах на основе результатов нашей работы была создана компьютерная программа для оценки риска осложнений беременности GOS RISK. Чувствительность и специфичность способа составили соответственно 70,8 и 78,8%, эффективность — 74,8%. Заключение. Подводя итоги выполненного исследования, необходимо отметить, что большие акушерские синдромы во многом генетически детерминированы. Анализ частотного представительства отдельных полиморфных вариантов генов указывает на их определенную роль в формировании обсуждаемой патологии. Создание компьютерных программ, основанных на мультилокусном анализе генома, повышает предсказательную ценность молекулярно-генетических исследований.

great obstetric syndromesgenetic thrombophiliapreeclampsiapregnancy complicationsбольшие акушерские синдромыгенетическая тромбофилияпреэклампсияосложнения беременностиRomero R. Prenatal medicine: The child is the father of the man. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22(8):636–639. doi: https://doi.org/10.1080/14767050902784171Di Renzo GC. The great obstetrical syndromes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2009;22:633–635. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2009.03.021Brosens I, Pijnenborg R, Vervruysse L, Romero R. The “Great obstetrical syndromes” are associated with disorders of deep placentation. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(3):193–201. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2010.08.009Ковалев В.В., Кудрявцева Е.В. Молекулярно-генетические девиации и акушерская патология // Акушерство и гинекология. — 2020. — № 1. — С. 26–32. [Kovalev VV, Kudryavtseva EV. Molecular genetic deviations and obstetric pathology. Obstetrics and Gynecology. 2020;1:26–32. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18565/aig.2020.1.26-32Цахилова С.Г., Акуленко Л.В., Кузнецов В.М., и др. Генетические предикторы преэклампсии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. — 2017. — № 1. — С. 110–114. [Tsakhilova SG, Akulenko LV, Kuznecov VM, et al. Genetic predictors of preeclampsia (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(1):110–114. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/repro2017231110-114Mastrolia SA, Mazor M, Loverro G, et al. Placental vascular pathology and increased thrombin generation as mechanisms of desease in obstetrical syndromes. Perr J. 2014;18(2):e653. doi: https://doi.org/10.7717/peerj.653Mastrolia SA, Mazor M, Holcberg G, et al. The physiologic anticoagulant and anti-inflammatory role of heparins and their utility in the prevention of pregnancy complications. Thromb Haemost. 2015;113(6):1236–1246. doi: https://doi.org/10.1160/TH14-10-0848Strauss JF, Romero R, Gomez-Lopez N, et al. Spontaneous preterm birth: advances toward the discovery of genetic predisposition. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(3):294–314. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.12.009Акуленко Л.В., Цахилова С.Г., Джансолова А.В., и др. Роль полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в этиологии и патогенезе преэклампсии // Проблемы репродукции. — 2015. — № 1. — С. 8–11. [Akulenko LV, Tsakhilova SG, Dzansolova AV, et al. The role of the renin-angiotensin system in the pathogenesis of preeclampsia. Russian Journal of Human Reproduction. 2015;21(1):8–11. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17116/repro20152118-11Fang Q, Jiang Y, Liu Z, et al. Systematic review and meta-analysis of the associations between maternal methylentetrahydrofolate reductase polymorphisms and preterm delivery. J Obstet Gynaecol Res. 2018;44(4):663–667. doi: https://doi.org/10.1111/jog.13566Kamali M, Hantoushzadeh S, Borna S, et al. Association between thrombophilic genes polymorphisms and recurrent pregnancy loss susceptibility in the Iranian population: a systematic review and meta-analysis. Iran Biomed J. 2017;22(222):78–89. doi: 10.22034/ibj.22.2.78Fisher SJ. Why is placenta abnormal in preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2015;213(40):115–122. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajog.2015.08.042ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins–Obstetrics. ACOG Practice Bulletin No. 197: Inherited Thrombophilias in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):e18–e34. doi: https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000002703Aracic N, Roje D, Jakus IA, et al. The Impact of Inherited Thrombophilia Types and Low Molecular Weight Heparin Treatment on Pregnancy Complications in Women with Previous Adverse Outcome. Yonsei Med J. 2016;57(5):1230–1235. doi: https://doi.org/10.3349/ymj.2016.57.5.1230Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Беременность и гомозиготные и сочетанные формы тромбофилии у пациенток с тромботическим и акушерским отягощенным анамнезом // Тромбоз, гемостаз и реология. — 2016. — № 67 (S3). — С. 269–270. [Makacariya AD, Hizroeva DH, Bicadze VO, Akin’shina SV. Beremennost’ i gomozigotnye i sochetannye formy trombofilii u pacientok s tromboticheskim i akusherskim otyagoshchennym anamnezom. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2016;67(S3):269–270 (In Russ.)]Dossenbach-Glaninger A, van Trotsenburg M, Oberkanins C, Atamaniuk J. Risk for early pregnancy loss by factor XIII Val34Leu: the impact of fibrinogen concentration. J Clin Lab Anal. 2013;27(6):444–449. doi: https://doi.org/10.1002/jcla.21626Li J, Wu H, Chen Y, et al. Genetic association between FXIII and β-fibrinogen genes and women with recurrent spontaneous abortion: a meta- analysis. J Assist Reprod Genet. 2015;32(5):817–825. doi: https://doi.org/10.1007/s10815-015-0471-9Pereza N, Ostojic S, Kapovic M, Peterlin B. Systematic review and meta-analysis of genetic assotiation studies in idiopathic recurrent spontaneous abortion. Fertil Steril. 2017;107(1):150–159. doi: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.10.007Wang BJ, Liu MJ, Wang Y, et al. Association between SNPs in genes involved in folate metabolism and preterm birth risk. Genet Mol Res. 2015;14(1):850–859. doi: 10.4238/2015de León Bautista MP, Romero-Valdovinos M, Zavaleta-Villa B, et al. Association of Cystathionine β-Synthase Gene Polymorphisms with Preeclampsia. Clin Appl Thromb Hemost. 2018;24(suppl9): 285S–293S. doi: https://doi.org/10.1177/1076029618808913Mohanraj PS, Rahat B, Mahajan A, et al. Temporal expression of genes involved in folate metabolism and transport during placental development, preeclampsia and neural tube defects. Mol Biol Rep. 2019;46(3):3193–3201. doi: https://doi.org/10.1007/s11033-019-04776-wSeremak-Mrozikiewicz A, Bogacz A, Bartkowiak-Wieczorek J, et al. The importance of MTHFR, MTR, MTRR and CSE expression levels in Caucasian women with preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2015;188:113–117. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2015.03.009Fang Z, Li M, Ma Z, Tu G. Association of endothelin-1 gene polymorphisms with essential hypertension in a Chinese population. Genet Mol Res. 2017;16(3). doi: https://doi.org/10.4238/gmr16037446Langmia IM, Apalasamy YD, Omar SZ, Mohamed Z. Impact of IL1B gene polymorphisms and interleukin 1B levels on susceptibility to spontaneous preterm birth. Pharmacogenet Genomics. 2016;26(11):505–509. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000243Giannkou K, Evangelou E, Papatheodorou SI. Genetic and non-genetic risk factors for pre-eclampsia: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies. Ultrasound Obstet Gynecol. 2018;51(6):720–730. doi: https://doi.org/10.1002/uog.18959Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Угаров И.В., и др. Оценка роли некоторых генов-кандидатов в патофизиологии больших акушерских синдромов // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2019. — № 16 (4). — С. 432–449. [Kudryavtseva EV, Kovalev VV, Ugarov IV, et al. Assessment of the role of some candidate genes in the pathophysiology of great obstetrical syndromes. Journal of Ural Medical Academic Science. 2019;16(4):432–449. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.22138/2500-0918-2019-16-4-432-449Кудрявцева Е.В. Роль генов детоксикации в формировании патологии репродуктивной системы // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2013. — № 2. — С. 106–109. [Kudryavtseva EV. The Role of Detoxication Genes in the Formation of the Pathology of Reproductive System. Journal of Ural Medical Academic Science. 2013;2:106–109. (In Russ.)]Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х., и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Практическая медицина. — 2012. — № 5 (60). — С. 22–29. [Bitsadze VO, Makatsariya AD, Hizroeva DH, et al. Thrombophilia as a most important link in the pathogenesis of pregnancy complications. Practical Medicine. 2012;5(60):22–29. (In Russ.)]Хромылев А.В., Макацария А.Д. Ожирение, метаболический синдром и тромбофилия // Акушерство и гинекология. — 2017. — № 10. — С. 27–33. [Khromylev AV, Makatsaria AD. Obesity, metabolic syndrome, and thrombophilia. Obstetrics and Gynecology. 2017;10:27–33. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.18565/aig.2017.10.27-33.