Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC138010.15690/vramn1380INFECTIOUS DISEASES: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙResearch ArticleModern Tendencies of the Use and Development of Drugs of BacteriophagesСовременные тенденции применения и создания лекарственных препаратов бактериофаговhttps://orcid.org/0000-0001-8695-03469537-1297BakhrushinaElena O.БахрушинаЕлена Олеговна
Russian Federation

PhD in Pharmaceutical Sciences

к.ф.н.

bachrauschenh@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7649-96169709-7507AnurovaMaria N.АнуроваМария Николаевна
Russian Federation

PhD in Pharmaceutical Sciences

к.ф.н.

amn25@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0532-13782224-7471AleshkinAndrey V.АлешкинАндрей Владимирович
Russian Federation

PhD in Biology, Professor

д.б.н., профессор

andreialeshkin@googlemail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4307-8791DeminaNatalia B.ДеминаНаталья Борисовна
Russian Federation

PhD in Pharmaceutical Sciences, Professor

д.ф.н., профессор

nbd217@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-7242-2988KrasnyukIvan I.КраснюкИван Иванович
Russian Federation

PhD in Pharmaceutical Sciences, Professor

д.ф.н., профессор

krasnyuki@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4901-46258128-1725PyatigorskayaNatalia V.ПятигорскаяНаталья Валерьевна
Russian Federation

PhD in Pharmaceutical Sciences, Professor, RAS expert

д.ф.н., профессор, эксперт РАН

osipova-mma@list.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0210-45705940-7554BeregovykhValery V.БереговыхВалерий Васильевич
Russian Federation

PhD in Technical Sciences, Professor, Academician of the RAS

д.т.н., профессор, академик РАН

beregovykh@ramn.ruSechenov First Medical UniversityПервый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology G.N. Gabrichevsky RospotrebnadzorМосковский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. ГабричевскогоRussian Academy of SciencesРоссийская академия наук221020217643513602206202003092021Copyright ©; 2021, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2021, Издательство "Педиатръ"2021"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1380

The article discusses the main uses of bacteriophages as an alternative or supplement to antibiotic therapy. The authors characterize the drugs of bacteriophages and perfume and cosmetic products containing bacteriophages presented on the pharmaceutical market of the Russian Federation. Prospects and algorithms for the extemporal manufacture of medicinal forms with bacteriophages for personalized therapy, developed in countries of Europe, USA, China, Russian Federation are considered. The analysis of scientific publications on the main international databases shows the interest of the developers in the problem of the creation of new bacteriophages preparations with stable titer in different medicinal forms for routes of medication administration. One of the problems of pharmaceutical development of such products is the insufficient regulatory framework. It was noted that for the first time in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation a general pharmacopaedic article “Bacteriophages medicinal-prophylactic” and private pharmacopaedic articles about the main bacteriophages and their cocktails produced by the Russian industry were introduced. It has been shown that expansion of the range of medicinal forms and ways of introducing bacteriophages, extemporal manufacture of effective and stable preparations along with their industrial production — an attainable task.

В статье рассмотрены основные направления использования бактериофагов в качестве альтернативы или дополнения к антибиотикотерапии. Авторы дают характеристику препаратам бактериофагов и парфюмерно-косметическим продуктам, содержащим бактериофаги, представленным на фармацевтическом рынке Российской Федерации. Отмечается, что узкий ассортимент как лекарственных препаратов, так и косметических средств с бактериофагами снижает комплаентность пациентов и затрудняет проведение фаготерапии. Рассматриваются перспективы и алгоритмы экстемпорального изготовления лекарственных форм с бактериофагами для персонализированной терапии, разрабатываемые в странах Европы, США, Китае, Российской Федерации. Анализ научных публикаций по основным международным базам данных свидетельствует об интересе разработчиков к проблеме создания новых препаратов с бактериофагами со стабильным титром в различных лекарственных формах для перорального, наружного, местного, а также парентерального введения. Выделяются основные научные тенденции в разработке лекарственных форм — стабилизация литической активности фагов с помощью компонентов лекарственной формы и создание систем доставки бактериофагов. Одной из общемировых проблем фармацевтической разработки препаратов бактериофагов является недостаточная нормативная база. В Российской Федерации к решению этой проблемы подходят путем принятия и внедрения в производственную и клиническую практику методических указаний и клинических рекомендаций, а также регламентации на уровне основного стандарта качества лекарственных средств. В 2018 г. впервые в Государственную фармакопею Российской Федерации введены общая фармакопейная статья на «Бактериофаги лечебно-профилактические» и частные фармакопейные статьи на основные бактериофаги и их коктейли, производимые российской промышленностью. Таким образом, в настоящее время в Российской Федерации создается нормативно-правовая база, с помощью которой расширение ассортимента лекарственных форм и путей введения бактериофагов, экстемпоральное изготовление эффективных и стабильных препаратов наряду с их промышленным производством видится реализуемой задачей.

bacteriophagesphage therapydrug designbiotechnologypersonalized medicineбактериофагифаготерапияфармацевтическая разработкабиотехнологияперсонализированная медицинаДелягин В.М. Бактериофаготерапия на современном этапе // РМЖ. — 2015. — Т. 23. — № 3. — С. 132–136. [Delyagin VM. Bakteriofagoterapiya na sovremennom etape. RMJ. 2015;23(3):132–136. (In Russ.)]Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике: федеральные клинические рекомендации. — М.; 2014. — 40 с. [Ratsional’noe primenenie bakteriofagov v lechebnoi i protivoepidemicheskoi praktike: Federal clinical guidelines. Moscow; 2014. 39 p.]Фаги атакуют. Отечественная история производства и применения бактериофагов. [Fagi atakuyut. Otechestvennaya istoriya proizvodstva i primeneniya bakteriofagov. (In Russ.)] Available from: https://yandex.ru/turbo?text=https%3A%2F%2Fscfh.ru%2Fpapers%2Ffagi-atakuyut%2F (аccessed: 02.05.2020).Алешкин А.В., Селькова Е.П., Ершова О.Н., и др. Концепция персонализированной фаготерапии пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии, страдающих инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи // Фундаментальная и клиническая медицина. — 2018. — Т. 3. — № 2. — С. 66–74. [Aleshkin AV, Sel’kova EP, Ershova ON, et al. Concept of personalized phage therapy for intensive care unit patients with healthcare-associated infections. Fundamental and Clinical Medicine. 2018;3(2):66–74. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.23946/2500-0764-2018-3-2-66-74Jault P, Leclerc T, Jennes S, et al. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial. Lancet. 2019;19(1):35–45. doi: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30482-1Huang G, Wei Z, Wang D. What do we lean from the “PhagoBurn” project. Burns. 2019;45(1):260. doi: https://doi.org/10.1016/j.burns.2018.11.008Cui Z, Guo X, Feng T, Li L. Exploring the whole standard operating procedure for phage therapy in clinical practice. J Transl Med. 2019;17(1):373. doi: https://doi.org/10.1186/s12967-019-2120-zPirnay JP, Verbeken G, Ceyssens PJ, et al. The Magistral Phage. Viruses. 2018;10(2):E64. doi: https://doi.org/10.3390/v10020064Rubalskii E, Aleshkin A, Kühn C, et al. Three cases of ultima ratio bacteriophage therapy in the clinic for cardiothoracic, transplantation and vascular surgery. 1st German Phage Symposium (Stuttgart, Germany, October, 9–11, 2017): Program and Abstract Book. Stuttgart; 2017. Р. 92.Gangwar M, Rastogi S, Singh D, et al. Study on the Effect of Oral Administration of Bacteriophages in Charles Foster Rats With Special Reference to Immunological and Adverse Effects. Front Pharmacol. 2021;12:615445. doi: https://doi.org/10.3389/fphar.2021.615445Ковязина Н.А. Разработка и стандартизация таблеток Секстафаг®: автореф. дис. … канд. фарм. наук. — Пермь; 2009. — 25 с. [Kovyazina NA. Razrabotka i standartizatsiya tabletok Sextaphag®. [abstract of dissertation]. Perm’; 2009. 25 p. (In Russ.)]Vinner GK, Richards K, Leppanen M, et al. Microencapsulation of Enteric Bacteriophages in a pH-Responsive Solid Oral Dosage Formulation Using a Scalable Membrane Emulsification Process. Pharmaceutics. 2019;11(9):475. doi: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11090475Vinner GK, Rezaie-Yazdi Z, Leppanen M, et al. Microencapsulation of Salmonella-Specific Bacteriophage Felix O1 Using Spray-Drying in a pH-Responsive Formulation and Direct Compression Tableting of Powders into a Solid Oral Dosage Form. Pharmaceuticals (Basel). 2019;12(1):43. doi: https://doi.org/10.3390/ph12010043Vinner GK, Malik DJ. High precision microfluidic microencapsulation of bacteriophages for enteric delivery. Res Microbiol. 2018;169(9):522–530. doi: https://doi.org/10.1016/j.resmic.2018.05.011Ковязина Н.А., Функнер Е.В., Николаева А.М., и др. Технологические аспекты разработки капсул с бактериофагами // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. — 2015. — № 1. — С. 132–136. [Kovyazina NA, Funkner EV, Nikolaeva AM, et al. Technological aspects of development capsule with bacteriophages. Proceedings of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2015;(1):132–136. (In Russ.)]Shi Z, Li SK, Charoenputtakun P, et al. RNA nanoparticle distribution and clearance in the eye after subconjunctival injection with and without thermosensitive hydrogels. J Control Release. 2018;270:14–22. doi: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2017.11.028Richards K, Malik DJ. Microencapsulation of Bacteriophages Using Membrane Emulsification in Different pH-Triggered Controlled Release Formulations for Oral Administration. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(5):424. doi: https://doi.org/10.3390/ph14050424Hsu BB, Plant IN, Lyon L, et al. In situ reprogramming of gut bacteria by oral delivery Nat Commun. 2020;11:5030. doi: https://doi.org/10.1038/s41467-020-18614-2Cuomo P, Papaianni M, Fulgione A, et al. An Innovative Approach to Control H. pylori-Induced Persistent Inflammation and Colonization. Microorganisms. 2020;8(8):1214. doi: https://doi.org/10.3390/microorganisms8081214Morello E, Saussereau E, Maura D, et al. Pulmonary Bacteriophage Therapy on Pseudomonas aeruginosa Cystic Fibrosis Strains: First Steps Towards Treatment and Prevention. PLoS One. 2011;(2):e16963. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0016963Chang RYK, Wallin M, Kutter E, et al. Storage stability of inhalable phage powders containing lactose at ambient conditions. Int J Pharm. 2019;560:11–18. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.01.050Chang RY, Wong J, Mathai A, et al. Production of highly stable spray dried phage formulations for treatment of Pseudomonas aeruginosa lung infection. Eur J Pharm Biopharm. 2017;121:1–13. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.09.002Golshahi L, Seed KD, Dennis JJ, Finlay WH. Toward modern inhalational bacteriophage therapy: nebulization of bacteriophages of Burkholderia cepacia complex. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv. 2008;21(4):351–360. doi: https://doi.org/10.1089/jamp.2008.0701Prazak J, Valente L, Iten M, et al. Nebulized Bacteriophages for Prophylaxis of Experimental Ventilator-Associated Pneumonia Due to Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus. Crit Care Med. 2020;48(7):1042–1046. doi: https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004352Semler DD, Goudie AD, Finlay WH, Dennis JJ. Aerosol phage therapy efficacy in Burkholderia cepacia complex respiratory infections. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(7):4005–4013. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.02388-13Leung SSY, Carrigy NB, Vehring R, et al. Jet nebulization of bacteriophages with different tail morphologies — Structural effects. Int J Pharm. 2019;554:322–326. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2018.11.026Astudillo A, Leung SSY, Kutter E, et al. Nebulization effects on structural stability of bacteriophage PEV 44. Eur J Pharm Biopharm. 2018;125:124–130. doi: https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2018.01.010Cheng M, Zhang L, Zhang H, et al. An Ointment Consisting of the Phage Lysin LysGH15 and Apigenin for Decolonization of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus from Skin Wounds. Viruses. 2018;10(5):244. doi: https://doi.org/10.3390/v10050244Brown TL, Thomas T, Odgers J, et al. Bacteriophage formulated into a range of semisolid and solid dosage forms maintain lytic capacity against isolated cutaneous and opportunistic oral bacteria. J Pharm Pharmacol. 2017;69(3):244–253. doi: https://doi.org/10.1111/jphp.12673Esteban PP, Alves DR, Enright MC, et al. Enhancement of the antimicrobial properties of bacteriophage-K via stabilization using oil-in-water nano-emulsions. Biotechnol Prog. 2014;30(4):932–944. doi: https://doi.org/10.1002/btpr.1898Kaur P, Gondil VS, Chhibber S. A novel wound dressing consisting of PVA-SA hybrid hydrogel membrane for topical delivery of bacteriophages and antibiotics. Int J Pharm. 2019;572:118779. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.118779Jikia D, Chkhaidze N, Imedashvili E, et al. The use of a novel biodegradable preparation capable of the sustained release of bacteriophages and ciprofloxacin, in the complex treatment of multidrug-resistant Staphylococcus aureus-infected local radiation injuries caused by exposure to Sr90. Clin Exp Dermatol. 2005;30(1):23–26. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2230.2004.01600.xCampos WF, Silva EC, Oliveira TJ, et al. Transdermal permeation of bacteriophage particles by choline oleate: potential for treatment of soft-tissue infections. Future Microbiol. 2020;15:881–896. doi: https://doi.org/10.2217/fmb-2019-0290Ferry T, Batailler C, Petitjean C, et al. The Potential Innovative Use of Bacteriophages Within the DAC® Hydrogel to Treat Patients With Knee Megaprosthesis Infection Requiring “Debridement Antibiotics and Implant Retention” and Soft Tissue Coverage as Salvage Therapy. Front Med (Lausanne). 2020;7:342. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2020.00342Brown TL, Petrovski S, Hoyle D, et al. Characterization and formulation into solid dosage forms of a novel bacteriophage lytic against Klebsiella oxytoca. PLoS One. 2017;12(8):e0183510. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183510Бочкарева С.С., Караулов А.В., Алешкин А.В., и др. Изучение фармакокинетики суппозиторных форм препаратов бактериофагов // Бюллетень экспериментальной медицины и биологии. — 2019. — Т. 168. — № 12. — С. 707–711. [Bochkareva SS, Karaulov AV, Aleshkin AV, et al. The pharmacokinetics of the suppository formulations of bacteriophages. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019;168(12):707–711. (In Russ.)]Анурова М.Н., Бахрушина Е.О., Демина Н.Б., и др. Разработка термореверсивного вагинального геля с бактериофагами // Биофармацевтический журнал. — 2019. — Т. 11. — № 2. — С. 30–33. [Anurova MN, Bakhrushina EO, Demina NB, et al. The development of thermoreversible vaginal gel with bacteriophages. Russian Journal of Biopharmaceuticals. 2019;11(2):30–33. (In Russ.)]Alfadhel M, Puapermpoonsiri U, Ford SJ, et al. Lyophilized inserts for nasal administration harboring bacteriophage selective for Staphylococcus aureus: in vitro evaluation. Int J Pharm. 2011;416(1):280–287. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.07.006Fadlallah A, Chelala E, Legeais JM. Corneal Infection Therapy with Topical Bacteriophage Administration. Open Ophthalmol J. 2015;9:167–168. doi: https://doi.org/10.2174/1874364101509010167Kishimoto T, Ishida W, Fukuda K, et al. Therapeutic Effects of Intravitreously Administered Bacteriophage in a Mouse Model of Endophthalmitis Caused by Vancomycin-Sensitive or -Resistant Enterococcus faecalis. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(11):e01088-19. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.01088-19Leung SSY, Parumasivam T, Gao FG, et al. Effects of storage conditions on the stability of spray dried, inhalable bacteriophage powders. Int J Pharm. 2017;521(1–2):141–149. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.01.060El Haddad L, Lemay MJ, Khalil GE, et al. Microencapsulation of a Staphylococcus phage for concentration and long-term storage. Food Microbiol. 2018;76:304–309. doi: https://doi.org/10.1016/j.fm.2018.06.002Barros JAR, Melo LDR, Silva RARD, et al. Encapsulated bacteriophages in alginate-nanohydroxyapatite hydrogel as a novel delivery system to prevent orthopedic implant-associated infections. Nanomedicine. 2020;24:102145. doi: https://doi.org/10.1016/j.nano.2019.102145