Background. Psoriasis is a widespread skin disorder characterized by cytokines as the main modulators of skin inflammation. A promising psoriasis therapy approach is targeted on cytokine networks by inhibiting the phosphodiesterase 4 (PDE-4). The efficacy and safety of the PDE-4 inhibitor apremilast in psoriasis confirmed in multicenter controlled studies, which, however, are accompanied by reports of unsuccessful therapy cases. Aims — to determine early immunological predictors for PDE-4 inhibitor (apremilast) therapy efficacy based on skin lesions cytokines analyzes in patients with moderate to severe psoriasis. Methods. An open, uncontrolled prospective clinical study was performed. Efficacy of apremilast was analyzed by PASI, BSA, sPGA and DLQI. The outcomes at 26 therapy week were compared with the cytokine levels in skin biopsies selected before starting therapy and analyzed using xMAP technology. The multiparameter prognostic model for apremilast therapy effectiveness was developed based on a heterogeneous sequential recognition procedure. Results. The 34 patients with moderate to severe psoriasis were included in the study. According to the clinical outcomes, two comparison groups were formed: high (75% reduction in PASI score or more; n = 14) and insufficient (50% reduction in PASI score or less; n = 20) apremilast efficiency. Cytokines analyses showed an inverse relationship between the initial anti-inflammatory IL-10 level and the PASI reduction (r = –0.37; p < 0.025). On the other hand, the relationships between pro-inflammatory cytokines IL-1β and IL-6 levels and PASI score at the 26th week of therapy were characterized by positive correlation: r = 0.31 (p < 0.05) and r = 0.37 (p < 0.025), respectively. Based on the data obtained, a predictive model for the apremilast therapy efficiency was developed. The expected predictive values of this model were 86% for a high therapy effectiveness and 60% for an insufficient effectiveness, respectively. Conclusions. The study results for the first time describe the cytokine profiles in the skin lesions in patients, who responded differently to PDE-4 inhibitor therapy. These dada allows to predict the treatment efficacy and give a chance to personalize apremilast usage for the moderate and severe psoriasis treatment.
Обоснование. Псориаз — тяжело протекающий дерматоз с доказанной ролью цитокинов как модуляторов кожного воспаления. Перспективным подходом к терапии псориаза является воздействие на цитокиновые сети путем ингибирования фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ-4). Эффективность и безопасность ингибитора ФДЭ-4 апремиласта при лечении псориаза показана в ряде контролируемых исследований, что, однако, сопровождается сообщениями о случаях неуспеха проводимой таргетной терапии. Цель — поиск ранних иммунологических предикторов эффективности терапии ингибитором ФДЭ-4 (апремиластом), в качестве которых проанализированы цитокины в очагах поражения кожи у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом. Методы. Проведено открытое неконтролируемое проспективное клиническое исследование у пациентов с псориазом обыкновенным (L40.0 по МКБ-10). Эффективность апремиласта оценена с использованием клинических индексов PASI, BSA, sPGA и DLQI. Исходы на 26-й нед терапии сопоставлены со спектром цитокинов в биоптатах кожи, отобранных до начала лечения и проанализированных с использованием технологии xMAP. Для построения многопараметрической прогностической модели эффективности апремиласта использована неоднородная последовательная процедура распознавания. Результаты. В исследование включены 34 больных обыкновенным бляшечным псориазом средней и тяжелой степени тяжести. По результатам использования апремиласта сформированы две группы сравнения — с высокой (достижение значения PASI75 и более; n = 14) и недостаточной (PASI50 и менее; n = 20) эффективностью терапии. Анализ цитокинов показал обратную взаимосвязь между исходным уровнем противовоспалительного IL-10 и достигаемым изменением индекса PASI (r = –0,37; p < 0,025). С другой стороны, связь исходного уровня провоспалительных цитокинов IL-1β и IL-6 со значениями индекса PASI на 26-й нед терапии характеризовалась положительными коэффициентами корреляции: r = 0,31 (p < 0,05) и r = 0,37 (p < 0,025) соответственно. На основе полученных данных построена предиктивная модель эффективности апремиласта с ожидаемой предсказательной ценностью положительного результата 86%, а отрицательного — 60%. Заключение. Результаты проведенного исследования впервые описывают различия в профилях цитокинов в очагах поражения кожи у пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом, в дальнейшем по-разному ответивших на терапию ингибитором ФДЭ-4 апремиластом, что формирует условия для персонализации использования данного препарата.