Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC1245310.15690/vramn12453PEDIATRICS: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПЕДИАТРИИResearch ArticleBiologic Drug Survival in Pediatric Psoriasis: A Retro-Prospective Observational StudyВопросы выживаемости генно-инженерной биологической терапии у пациентов детского возраста, страдающих псориазом: ретроспективно-проспективное обсервационное исследованиеhttps://orcid.org/0000-0003-2252-85705906-9724MurashkinNikolay N.МурашкинНиколай Николаевич
Russian Federation

MD, PhD, Professor

д.м.н., профессор

m_nn2001@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0081-09815423-8683IvanovRoman A.ИвановРоман Александрович
Russian Federation

MD

врач отделения дерматологии

isxiks@gmail.comNational Medical Research Center of Children’s HealthНациональный медицинский исследовательский центр здоровья детейI.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)Central State Medical Academy of Department of Presidential AffairsЦентральная государственная медицинская академия Управления делами Президента Российской Федерации221220237854414542305202321092023Copyright ©; 2023, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2023, Издательство "Педиатръ"2023"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/12453

Background. Irrational selection of biological therapy leads to its inefficiency and early cancellation, aggravating the course of psoriasis and worsening the quality of life, which has negative socio-economic consequences associated with the cost of initiating and providing the patient with a new biological agent. Currently there are no clearly defined strategies and unified protocols for therapeutic tactics regarding the choice and switching of biological drugs in children with psoriasis, which requires research aimed at studying the survival of biological therapy in order to draw up evidence-based recommendations with a high evidence base. Aims — study aims to determine survival rate and significant predictors of biological therapy discontinuation. Methods. A retro-prospective observational study was conducted, which included patients with psoriasis vulgaris, aged 4 to 18 years, who had previously received or needed biological therapy. The data of patients over an 8-year period (from 2015 to 2023) were analyzed. Follow-up was performed from initiation to discontinuation of biological therapy, in cases where outcomes were unknown data was censored. Analysis of therapy survival was carried out using the Kaplan–Meier method with curve construction, the assessment of intergroup differences was carried out using a log rank test. Identification of significant predictors of biological therapy discontinuation was carried out using the Cox multivariate regression method. Results. 430 cases of biological therapy were selected from patients with psoriasis vulgaris aged 5 to 18 years. The highest survival rate of biological therapy was obtained for ustekinumab — 54.9 months, the lowest values — for etanercept (26.7 months). The survival values of adalimumab — 33.9 months and secukinumab — 34.5 months did not statistically significantly differ from each other (p = 0.387). Predictors of early discontinuation of biological therapy were established: presence of a burdened family history (HR = 3.861, p = 0.006); delayed prescription of biological therapy — > 2 years from the date of diagnosis (HR = 1.447, p = 0.045); long-term (> 6 months) use of methotrexate (HR = 3.085, p < 0.001) or cyclosporine (HR = 4.538, p < 0.001) previous to the biological treatment; the presence of comorbidity (inflammatory bowel diseases (HR = 4.938, p = 0.001), metabolic syndrome (HR = 3.947, p < 0.001) or psoriatic arthritis (HR = 2.337, p < 0.001). Conclusions. Proved the inexpediency of long-term immunosuppressive treatment with non-biological drugs and the need for early prescription of biological therapy. In the presence of a burdened family history and disease duration > 2 years since the diagnosis of psoriasis, ustekinumab or secukinumab are recommended as first-line biological therapy in children, the use of which is also associated with a longer duration of treatment and a lower risk of developing adverse events in patient with metabolic syndrome. In active Crohn’s disease, adalimumab is most recommended, followed by a possible switch to ustekinumab. Secukinumab is the drug of choice for patients diagnosed with psoriatic arthritis.

Обоснование. Нерациональный подбор генно-инженерной биологической терапии (ГИБТ) приводит к ее неэффективности и ранней отмене, утяжеляя течение псориаза и ухудшая качество жизни пациента, что имеет негативные социально-экономические последствия, связанные с затратами на инициацию и обеспечение пациента новым биологическим агентом. В настоящее время отсутствуют четко сформированные стратегии и унифицированные протоколы по терапевтической тактике в отношении выбора и переключения биологических препаратов у детей, страдающих псориазом, что требует проведения исследований, направленных на изучение выживаемости ГИБТ, для выработки научно обоснованных рекомендаций с высокой доказательной базой. Цель исследования — изучение показателя выживаемости и определение значимых предикторов наступления неэффективности ГИБТ. Методы. Проведено ретроспективно-проспективное обсервационное исследование, в которое включали пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, страдающих вульгарным псориазом, получавших ранее или нуждающихся в назначении ГИБТ. Проанализированы данные пациентов за 8-летний период (с 2015 по 2023 г.). Наблюдение производилось от момента инициации до отмены ГИБТ, в случаях, когда исходы были неизвестны, применялись модель переноса последнего наблюдения и цензурирование данных. Анализ выживаемости терапии проводился методом Каплана–Мейера с построением кривых, оценка межгрупповых различий осуществлялась с помощью логарифмического рангового теста. Выявление значимых предикторов отмены ГИБТ проводилось методом многофакторной регрессии Кокса. Результаты. Было отобрано 430 случаев получения ГИБТ у пациентов в возрасте от 5 до 18 лет, страдающих вульгарным псориазом. Самая высокая выживаемость ГИБТ была получена для устекинумаба (54,9 мес), наиболее низкая — для этанерцепта (26,7 мес). Значения выживаемости адалимумаба (33,9 мес) и секукинумаба (34,5 мес) статистически значимо не отличались между собой (р = 0,387) и занимали промежуточное положение. Установлены предикторы ранней отмены ГИБТ: наличие отягощенного семейного анамнеза (HR = 3,861; p = 0,006); отсроченное назначение ГИБТ — > 2 лет с момента установления диагноза (HR = 1,447; p = 0,045); длительное (> 6 мес) предшествующее ГИБТ применение метотрексата (HR = 3,085; p < 0,001) или циклоспорина (HR = 4,538; p < 0,001); наличие у пациента коморбидных патологий в виде воспалительных заболеваний кишечника (HR = 4,938; p = 0,001), метаболического синдрома (HR = 3,947; p < 0,001) или псориатического артрита (HR = 2,337; p < 0,001). Заключение. При псориазе у детей доказана нецелесообразность длительного иммуносупрессивного лечения небиологическими препаратами и необходимость раннего назначения ГИБТ. При наличии отягощенного семейного анамнеза и стажа болезни > 2 лет с момента установления диагноза в качестве препаратов первой линии ГИБТ у детей рекомендованы устекинумаб или секукинумаб, применение которых также связано с большей продолжительностью лечения и меньшим риском развития нежелательных явлений при метаболическом синдроме. При активном течении болезни Крона предпочтительнее назначение адалимумаба с последующим возможным переключением на устекинумаб. Препаратом выбора при установленном пациенту диагнозе «псориатический артрит» является секукинумаб.

psoriasisbiologicchildrendrug survivalcomorbidityпсориаздетивыживаемостьгенно-инженерная биологическая терапиякоморбидные патологииGunter NV, Yap BJM, Chua CLL, et al. Combining Understanding of Immunological Mechanisms and Genetic Variants Toward Development of Personalized Medicine for Psoriasis Patients. Front Genet. 2019;10:395. doi: https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00395Мурашкин Н.Н., Круглова Л.С., Коваленко Ю.А., и др. Коморбидности псориаза в детском возрасте // Вопросы современной педиатрии. — 2020. — Т. 19. — № 6. — С. 460–467. [Murashkin NN, Kruglova LS, Kovalenko IA, et al. Psoriasis Comorbidities in Childhood. Current Pediatrics. 2020;19(6):460–467. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v19i6.2149Paller AS, Schenfeld J, Accortt NA, et al. A retrospective cohort study to evaluate the development of comorbidities, including psychiatric comorbidities, among a pediatric psoriasis population. Pediatr Dermatol. 2019;36(3):290–297. doi: https://doi.org/10.1111/pde.13772Damiani G, Bragazzi NL, Karimkhani Aksut C, et al. The Global, Regional, and National Burden of Psoriasis: Results and Insights From the Global Burden of Disease 2019 Study. Front Med (Lausanne). 2021;8:743180. doi: https://doi.org/10.3389/fmed.2021.743180Branisteanu DE, Georgescu S, Serban IL, et al. Management of psoriasis in children (Review). Exp Therc Med. 2021;22(6):1429. doi: https://doi.org/10.3892/etm.2021.10864Elvina M. Pediatric Psoriasis: Clinical Features and Course. Open Access Journal of Biomedical Science. 2020;2(1):207–209. doi: https://doi.org/10.38125/OAJBS.000147Torrelo A. The use of biologics for childhood psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(10):1816. doi: https://doi.org/10.1111/jdv.15855Мурашкин Н.Н., Амбарчян Э.Т. Сравнительная оценка эффективности и безопасности ингибиторов TNFα и IL12/23 в терапии псориаза у детей // Педиатрическая фармакология. — 2018. — Т. 15. — № 6. — С. 455–463. [Murashkin NN, Ambarchian ET. Comparative Evaluation of the Treatment Efficacy and Safety of TNFα and IL12/23 Inhibitors in Children with Psoriasis. Pediatric pharmacology. 2018;15(6):455–463. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/pf.v15i6.1983Мурашкин Н.Н., Амбарчян Э.Т., Епишев Р.В., и др. Эффективность и безопасность устекинумаба у детей с бляшечной, эритродермической и ладонно-подошвенной формами псориаза: ретроспективное когортное исследование // Вопросы современной педиатрии. — 2020. — Т. 19. — № 6. — С. 531–537. [Murashkin NN, Ambarchian ET, Epishev RV, et al. Ustekinumab Efficacy and Safety in Children with Plaque, Erythrodermic and Palmoplanar Forms of Psoriasis: Retrospective Cohort Study. Current Pediatrics. 2020;19(6):531–537. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v19i6.2153Намазова-Баранова Л.С., Бакулев А.Л., Мурашкин Н.Н., и др. Лечение среднетяжелого и тяжелого псориаза у детей: новые возможности генно-инженерной биологической терапии // Вопросы современной педиатрии. — 2021. — Т. 20. — № 5. — С. 446–450. [Namazova-Baranova LS, Bakulev AL, Murachkin NN, et al. Management of Moderate and Severe Forms of Psoriasis in Children: New Opportunities of Genetically Engineered Biologic Drugs. Current Pediatrics. 2021;20(5):446–450. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v20i5.2322Иванов Р.А., Мурашкин Н.Н. Выживаемость биологической терапии у детей, страдающих псориазом: когортное исследование // Вопросы современной педиатрии. — 2021. — Т. 20. — № 5. — С. 451–458. [Ivanov RA, Murashkin NN. Biological Therapy Survivability in Children with Psoriasis: Cohort Study. Current Pediatrics. 2021;20(5):451–458. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v20i5.2323Lin P-T, Wang S-H, Chi C-C. Drug survival of biologics in treating psoriasis: a meta-analysis of real-world evidence. Sci Rep. 2018;8(1):16068. doi: https://doi.org/10.1038/s41598-018-34293-yИванов Р.А., Мурашкин Н.Н. Особенности применения генно-инженерной биологической терапии (устекинумаб) у детей с псориазом при наличии сопутствующего метаболического синдрома или неэффективности предшествующей биологической терапии: клинические наблюдения // Вопросы современной педиатрии. — 2022. — Т. 21. — № 5. — С. 419–429. [Ivanov RA, Murashkin NN. Administration Details of Genetically Engineered Biologic Drug (Ustekinumab) in Children with Psoriasis and Comorbid Metabolic Syndrome or in Case of Previous Biological Therapy Failure: Case Studies. Current Pediatrics. 2022;21(5):419–429. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vsp.v21i5.2458Иванов Р.А. Важность и перспективы изучения выживаемости генно-инженерной биологической терапии при псориазе у детей // Медицинский алфавит. — 2022. — № 8. — С. 80–85. [Ivanov RA. Importance and prospects of studying survival of genetically engineered biological therapy for psoriasis in children. Medical alphabet. 2022;8:80–85. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.33667/2078-5631-2022-8-80-85Псориаз у детей и взрослых: клинические рекомендации. — М., 2020. — 66 с. [Psoriaz u detej i vzroslyh: klinicheskie rekomendacii. Moscow; 2020. 66 s. (In Russ.)]Круглова Л.С., Осина А.В., Хотко А.А. Биологическая терапия в лечении псориаза: понятие «выживаемость» препаратов. Обзор литературы // КМКВ. — 2018. — № 3. — С. 191–196. [Kruglova LS, Osina AV, Chotko АА. Biological therapy in the treatment of psoriasis: the concept of drugs survival. Review. Kremlevskaya medicina. Klinicheskij vestnik. 2018;3:191–196. (In Russ.)]No DJ, Inkeles MS, Amin M, et al. Drug survival of biologic treatments in psoriasis: a systematic review. J Dermatolog Treat. 2018;29(5):460–466. doi: https://doi.org/10.1080/09546634.2017.1398393Phan C., Beauchet A., Burztejn A-C, et al. Biological treatments for paediatric psoriasis (BiPe): A retrospective observational study on biological drug survival in daily practice in childhood psoriasis. Eur J Acad Dermatol Venereol. 2019;33(10):1984–1992. doi: https://doi.org/10.1111/jdv.15579Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res. 2011;303(1):1–10. doi: https://doi.org/10.1007/s00403-010-1080-1Mrowietz U, Steinz K, Gerdes S. Psoriasis: to treat or to manage? Exp Dermatol. 2014;23(10):705–709. doi: https://doi.org/10.1111/exd.12437Yiu ZZN, Mason KJ, Hampton PJ, et al. Drug survival of adalimumab, ustekinumab and secukinumab in patients with psoriasis: a prospective cohort study from the British Association of Dermatologists Biologics and Immunomodulators Register (BADBIR). Br J Dermatol. 2020;183(2):294–302. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.18981Egeberg A, Rosenø NAL, Aagaard D, et al. Drug survival of biologics and novel immunomodulators for rheumatoid arthritis, axial spondyloarthritis, psoriatic arthritis, and psoriasis — A nationwide cohort study from the DANBIO and DERMBIO registries. Semin Arthritis Rheum. 2022;53:151979. doi: https://doi.org/10.1016/j.semarthrit.2022.151979Jacobi A, Rustenbach SJ, Augustin M. Comorbidity as a predictor for drug survival of biologic therapy in patients with psoriasis. Int J Dermatol. 2016;55(3):296–302. doi: https://doi.org/10.1111/ijd.12879Warren RB, Smith CH, Yiu ZZN, et al. Differential Drug Survival of Biologic Therapies for the Treatment of Psoriasis: A Prospective Observational Cohort Study from the British Association of Dermatologists Biologic Interventions Register (BADBIR). J Invest Dermatol. 2015;135(11):2632–2640. doi: https://doi.org/10.1038/jid.2015.208Graier T, Salmhofer W, Jonak C, et al. Biologic drug survival rates in the era of anti-interleukin-17 antibodies: a time-period-adjusted registry analysis. Br J Dermatol. 2021;184(6):1094–1105. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.19701Antoniou C, Dessinioti C, Stratigos A, et al. Etanercept in severe, recalcitrant psoriasis: clinical response, safety profile and predictors of response based on a single institution’s experience. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(8):979–982. doi: https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2009.03093.xAkdogan N, Dogan S, Bostan E, et al. Age and psoriatic arthritis are important predictors of biologic agent switch in psoriasis. Expert Rev Clin Pharmacol. 2021;14(12):1535–1541. doi: https://doi.org/10.1080/17512433.2021.1979394Galache Osuna C, Gómez-Vila B, Aubán Pariente J, et al. Ustekinumab Drug Survival in Patients with Psoriasis: A retrospective Study of Real Clinical Practice. Medicina. 2020;56(11):584. doi: https://doi.org/10.3390/medicina56110584Cheuk S, Wikén M, Blomqvist L, et al. Epidermal Th22 and Tc17 Cells Form a Localized Disease Memory in Clinically Healed Psoriasis. J Immunol. 2014;192(7):3111–3120. doi: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1302313Fujiyama T, Umayahara T, Kurihara K, et al. Skin Infiltration of Pathogenic Migratory and Resident T Cells Is Decreased by Secukinumab Treatment in Psoriasis. J Invest Dermatol. 2020;140(10):2073–2076.e6. doi: https://doi.org/10.1016/j.jid.2020.02.024Benezeder T, Wolf P. Resolution of plaque-type psoriasis: what is left behind (and reinitiates the disease). Semin Immunopathol. 2019;41(6):633–644. doi: https://doi.org/10.1007/s00281-019-00766-zSbidian E, Mezzarobba M, Weill A, et al. Persistence of treatment with biologics for patients with psoriasis: a real-world analysis of 16 545 biologic-naïve patients from the French National Health Insurance database (SNIIRAM). Br J Dermatol. 2019;180(1):86–93. doi: https://doi.org/10.1111/bjd.16809Menter A, Papp KA, Gooderham M, et al. Drug survival of biologic therapy in a large, disease-based registry of patients with psoriasis: results from the Psoriasis Longitudinal Assessment and Registry (PSOLAR). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016;30(7):1148–1158. doi: https://doi.org/10.1111/jdv.13611Shalom G, Cohen AD, Ziv M, et al. Biologic drug survival in Israeli psoriasis patients. J Am Acad Dermatol. 2017;76(4):662–669.e1. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaad.2016.10.033