Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC1245210.15690/vramn12452CARDIOLOGY AND CARDIOVASCULAR SURGERY: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИResearch ArticleThe Role of Angiogenesis Mediators in the Mobilization of Early and Late Endothelial Progenitor Cells from the Bone Marrow in Coronary Heart DiseaseРоль медиаторов ангиогенеза в мобилизации ранних и поздних эндотелиальных прогениторных клеток из костного мозга при ишемической болезни сердцаhttps://orcid.org/0000-0003-3468-6154ChumakovaSvetlana P.ЧумаковаСветлана Петровна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Pathophysiology Division

д.м.н., доцент, кафедра патофизиологии

Chumakova_S@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9457-8879UrazovaOlga I.УразоваОльга Ивановна
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS, Pathophysiology Division

д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, кафедра патофизиологии

urazova72@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1956-0692ShipulinVladimir M.ШипулинВладимир Митрофанович
Russian Federation

MD, PhD, Professor, Pathophysiology Division

д.м.н., профессор, кафедра патофизиологии

shipulin@cardio-tomsk.ruhttps://orcid.org/0000-0003-4524-8491DenisenkoOlga A.ДенисенкоОльга Анатольевна
Russian Federation

Applicant, Pathophysiology Division

соискатель, кафедра патофизиологии

olga-muraveinik@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1163-3439GladkovskayaMargarita V.ГладковскаяМаргарита Вадимовна
Russian Federation

PhD Student, Pathophysiology Division

аспирант, кафедра патофизиологии

gladkovskay0@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-4049-8715AndreevSergey L.АндреевСергей Леонидович
Russian Federation

MD, PhD

к.м.н.

anselen@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1659-8812NevskayaKsenia V.НевскаяКсения Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Central Research Laboratory

к.м.н., центральная научно-исследовательская лаборатория

nevskayaksenia@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0001-7156-2471KolobovnikovaYulia V.КолобовниковаЮлия Владимировна
Russian Federation

MD, PhD, Associate Professor, Pathophysiology Division, Normal Physiology Division

д.м.н, доцент, кафедра патофизиологии, кафедра нормальной физиологии

kolobovnikova.julia@mail.ruSiberian State Medical UniversityСибирский государственный медицинский университетCardiology Research Institute of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of SciencesНаучно-исследовательский институт кардиологии — филиал Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук231220237865495592505202301122023Copyright ©; 2023, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2023, Издательство "Педиатръ"2023"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/12452

Background. A severe form of coronary heart disease (CHD) is ischemic cardiomyopathy (ICMP), the pathogenesis of which has not been fully studied. Disturbances in the mobilization of endothelial progenitor cells (EPC) due to an imbalance of angiogenesis mediators may exacerbate ischemia in ICMP. The aim — to establish the peculiarities of changes in the balance of early and late EPС and subpopulations of VEGFR2+ cells in the blood and bone marrow in relation to the content of angiogenesis mediators and the number of desquamated endothelial cells (DEK) in the blood of patients with CHD, suffering and not suffering from ICMP. Methods. A single-stage, clinical, controlled (case-control) study was conducted from March 2019 to June 2022. 52 patients with CHD who had a history of myocardial infarction were examined: 30 people suffering from ICMP and 22 people not suffering from ICMP, as well as 15 healthy donors. The content of VEGFR2+, VEGFR2+CD34+CD14+ (early EPC), VEGFR2+CD34+CD14– (late EPC), VEGFR2+CD34–CD14+, VEGFR2+CD34–CD14– cells in patients with CHD in the blood (before surgery) and bone marrow (sampling was performed at the beginning of coronary bypass) and in healthy individuals in the blood, as well as (in both groups) the content of CD45–CD146+ DEC in the blood was determined by flow cytometry. The concentration of SDF-1, VEGF-A, MCP-1, GM-CSF, G-CSF in blood plasma was measured by multiplex immunofluorescence analysis. Results. The development of CHD without cardiomyopathy was accompanied by an increase in the content of VEGFR2+CD34+CD14+ and VEGFR2+ cells (0.74 [0.46; 1.23]% and 10.00 [8.20; 11.60]%, respectively, versus 0.19 [0.13; 0.32]%, p < 0.001 and 5.40 [4.30; 6.50]%, p = 0.005) and concentrations of SDF-1, MCP-1, GM-CSF (respectively 60.00 [50.00; 81.00] pg/ml; 223.0 [180.0; 297.0] pg/ml; 2.10 [1.45; 3.40] pg/ml versus 30.00 [5.00; 45.00] pg/ml, p = 0.041; 175.1 [140.0; 204.0] pg/ml, p = 0.046; 0.96 [0.46; 1.41] pg/ml, p = 0.038) in the blood relative to the norm. No such changes were observed in patients with ICMP. Regardless of the presence of ICMP, the content of VEGFR2+CD34+CD14–, VEGFR2+CD34–CD14+, VEGFR2+CD34–CD14– cells, VEGF-A, G-CSF in the blood of patients with CHD varied within physiological values, and the number of DEC exceeded the norm (7.26 [5.43; 17.94]×105/l, p = 0.039). The number of VEGFR2+ cells and their immunophenotypes in the bone marrow of patients with ICMP did not differ from the parameters in patients with CHD without cardiomyopathy. Prolonged bleeding from the venopuncture area was registered in one CHD patient without cardiomyopathy. Conclusion. The development of ICMP is associated with the absence of a compensatory response to atherogenesis in the form of increased mobilization of early EPC from the bone marrow due to the absence of a reaction associated with hyperproduction of SDF-1, MCP-1, GM-CSF, which is characteristic of CHD without cardiomyopathy. The content of EPС, VEGFR2+CD34–CD14+ and VEGFR2+CD34–CD14– cells, VEGF-A and G-CSF in the blood in СHD corresponds to physiological values, regardless of the presence of ICMP. The generation of EPC in the bone marrow in ICMP is not impaired.

Обоснование. Тяжелой формой ишемической болезни сердца (ИБС) является ишемическая кардиомиопатия (ИКМП), патогенез которой до конца не изучен. Нарушения мобилизации эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) вследствие бисбаланса медиаторов ангиогенеза могут усугублять ишемию при ИКМП. Цель исследования — установить особенности изменения баланса ранних и поздних ЭПК и субпопуляций VEGFR2+ клеток в крови и костном мозге во взаимосвязи с содержанием медиаторов ангиогенеза и численностью десквамированных эндотелиальных клеток в крови у больных ИБС, страдающих и не страдающих ИКМП. Методы. Проведено одномоментное, клиническое, контролируемое (случай–контроль) исследование с марта 2019 по июнь 2022 г. Обследовано 52 больных ИБС, имевших инфаркт миокарда в анамнезе: 30 человек, страдающих ИКМП, и 22 человека, не страдающих ИКМП, а также 15 здоровых доноров. Содержание VEGFR2+, VEGFR2+CD34+CD14+ (ранних ЭПК), VEGFR2+CD34+CD14– (поздних ЭПК), VEGFR2+CD34–CD14+, VEGFR2+CD34–CD14– клеток у больных ИБС в крови (до операции) и костном мозге (забор производился в начале коронарного шунтирования) и у здоровых лиц в крови, а также (в обеих группах) содержание CD45–CD146+ десквамированных эндотелиальных клеток в крови определяли методом проточной цитофлуориметрии. Концентрацию SDF-1, VEGF-A, МСР-1, GM-CSF, G-CSF в плазме крови измеряли методом мультиплексного иммунофлуоресцентного анализа. Результаты. Развитие ИБС без кардиомиопатии сопровождалось увеличением относительно нормы содержания VEGFR2+CD34+CD14+ и VEGFR2+ клеток (соответственно 0,74 [0,46; 1,23]% и 10,00 [8,20; 11,60]% против 0,19 [0,13; 0,32]%, р < 0,001, и 5,40 [4,30; 6,50]%, р = 0,005) и концентрации SDF-1, МСР-1, GM-CSF (соответственно 60,00 [50,00; 81,00]; 223,0 [180,0; 297,0]; 2,10 [1,45; 3,40] пг/мл против 30,00 [5,00; 45,00] пг/мл, р = 0,041; 175,1 [140,0; 204,0] пг/мл, р = 0,046; 0,96 [0,46;1,41] пг/мл, р = 0,038) в крови. У пациентов с ИКМП такого рода изменения не отмечались. Вне зависимости от наличия ИКМП содержание VEGFR2+CD34+CD14–, VEGFR2+CD34–CD14+, VEGFR2+CD34–CD14– клеток, VEGF-A, G-CSF в крови у больных ИБС варьировало в пределах физиологических значений, а численность десквамированных эндотелиальных клеток превышала норму (7,26 [5,43; 17,94] × 105/л, р = 0,039). Количество VEGFR2+ клеток и их иммунофенотипов в костном мозге у пациентов с ИКМП не отличалось от этого параметра у больных ИБС без кардиомиопатии. У одного больного ИБС без кардиомиопатии зарегистрировано пролонгированное кровотечение из области венопункции. Заключение. Развитие ИКМП ассоциировано с отсутствием компенсаторного ответа на атерогенез в форме усиления мобилизации ранних ЭПК из костного мозга вследствие отсутствия реакции, связанной с гиперпродукцией SDF-1, МСР-1, GM-CSF, которая характерна для ИБС без кардиомиопатии. Содержание ЭПК, VEGFR2+CD34–CD14+ и VEGFR2+CD34–CD14– клеток, VEGF-A и G-CSF в крови при ИБС соответствует физиологическим значениям вне зависимости от наличия ИКМП. Генерация ЭПК в костном мозге при ИКМП не нарушена.

coronary heart diseasecytokinesangiogenesishypoxiaendothelial progenitor cellsишемическая болезнь сердцацитокиныангиогенезгипоксияэндотелиальные прогениторные клеткиРоссийский научный фондRussian Science Foundation22-25-20038Администрации Томской областиAdministration of the Tomsk RegionDel Buono MG, Moroni F, Montone RA, et al. Ischemic cardiomyopathy and heart failure after acute myocardial infarction. Curr Cardiol Rep. 2022;24(10):1505–1515. doi: https://doi.org/10.1007/s11886-022-01766-6Шипулин В.М., Пряхин А.С., Андреев С.Л., и др. Современные клинико-фундаментальные аспекты в диагностике и лечении пациентов с ишемической кардиомиопатией (обзор) // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. — 2021. — Т. 36. — № 1. — С. 20–29. [Shipulin VM, Pryakhin AS, Andreev SL, et al. Modern clinical and fundamental aspects in the diagnosis and treatment of patients with ischemic cardiomyopathy (Review). The Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(1):20–29. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-1-20-29Gyöngyösi M, Winkler J, Ramos I, et al. Myocardial fibrosis: biomedical research from bench to bedside. Eur J Heart Fail. 2017;19(2):177–191. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.696Dang H, Ye Y, Zhao X, et al. Identification of candidate genes in ischemic cardiomyopathy by gene expression omnibus database. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):320. doi: https://doi.org/10.1186/s12872-020-01596-wArgunova Y, Belik E, Gruzdeva O, et al. Effects of Physical Prehabilitation on the Dynamics of the Markers of Endothelial Function in Patients Undergoing Elective Coronary Bypass Surgery. J Pers Med. 2022;12(3):471. doi: https://doi.org/10.3390/jpm12030471Poston RN. Atherosclerosis: integration of its pathogenesis as a self-perpetuating propagating inflammation: a review. Cardiovasc Endocrinol Metab. 2019;8(2):51–61. doi: https://doi.org/10.1097/XCE.0000000000000172Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических заболеваний // Казанский медицинский журнал. — 2015. — Т. 96. — № 4. — С. 659–665. [Mel’nikova YuS, Makarova TP. Endothelial dysfunction as the key link of chronic diseases pathogenesis. Kazan Medical Journal. 2015;96(4):659–665. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.17750/KMJ2015-65Chopra H, Hung MK, Kwong DL, et al. Insights into endothelial progenitor cells: origin, classification, potentials, and prospects. Stem Cells Intl. 2018;2018:9847015. doi: https://doi.org/10.1155/2018/9847015Денисенко О.А., Чумакова С.П., Уразова О.И. Эндотелиальные прогениторные клетки: происхождение и роль в ангиогенезе при сердечно-сосудистой патологии // Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. — 2021. — Т. 36. — № 2. — С. 23–29. [Denisenko OA, Chumakova SP, Urazova OI. Endothelial progenitor cells: origin and role in angiogenesis in cardiovascular diseases. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2021;36(2):23–29. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.29001/2073-8552-2021-36-2-23-29Fujiyama S, Amano K, Uehira K, et al. Bone marrow monocyte lineage cells adhere on injured endothelium in a monocyte chemoattractant protein-1 – dependent manner and accelerate reendothelialization as endothelial progenitor cells. Circ Res. 2003;93(10):980–989. doi: https://doi.org/10.1161/01.RES.0000099245.08637.CEZhao H-Y, Zhu Y-P, Wen Y, et al. MCP-1 facilitates VEGF production by removing miR-374b-5p blocking of VEGF mRNA translation. Biochem Pharmacol. 2022;206:115334. doi: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2022.115334Felker GM, Shaw GM, O’Connor CM. A standardized definition of ischemic cardiomyopathy for use in clinical research. J Am Coll Cardiol. 2002;39(2):208–210. doi: https://doi.org/10.1016/s0735-1097(01)01738-7Van Kuijk К, Kuppe C, Betsholtz C, et al. Heterogeneity and plasticity in healthy and atherosclerotic vasculature explored by single-cell sequencing. Cardiovasc Res. 2019;115(12):1705–1715. doi: https://doi.org/10.1093/cvr/cvz185Genkel V, Dolgushin I, Baturina I, et al. Associations between Circulating VEGFR2hi-Neutrophils and Carotid Plaque Burden in Patients Aged 40–64 without Established Atherosclerotic Cardiovascular Disease. J Immunol Res. 2022;2022:1539935. doi: https://doi.org/10.1155/2022/1539935Kaira K, Imai H, Kawasaki T, et al. Potential of VEGFR2 expression as a predictive marker of PD-1 blockade in patients with advanced NSCLC. Oncol Rep. 2022;48(6):214. doi: https://doi.org/10.3892/or.2022.8429Zimna A, Kurpisz M. Hypoxia-Inducible Factor-1 in Physiological and Pathophysiological Angiogenesis: Applications and Therapies. Biomed Res Int. 2015;2015:549412. doi: https://doi.org/10.1155/2015/549412Sun J, Shen H, Shao L, et al. HIF-1α overexpression in mesenchymal stem cell-derived exosomes mediates cardioprotection in myocardial infarction by enhanced angiogenesis. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):373. doi: https://doi.org/10.1186/s13287-020-01881-7Чумакова С.П., Шипулин В.М., Уразова О.И., и др. Ишемическая кардиомиопатия: моноциты крови и медиаторы их дифференциации // Вестник Российской академии медицинских наук. — 2019. — Т. 74. — № 6. — С. 396–404. [Chumakova SP, Shipulin VM, Urazova OI, et al. Ischemic cardiomyopathy: blood monocytes and mediators of their differentiation. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(6):396–404. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vramn1185Чумакова С.П., Уразова О.И., Денисенко О.А., и др. Цитокины в механизмах регуляции моноцитопоэза при ишемической болезни сердца // Гематология и трансфузиология. — 2022. — Т. 67. — № 4. — С. 511–524. [Chumakova SP, Urazova OI, Denisenko OA, et al. Cytokines in the mechanisms of regulation of monocytopoiesis in ischemic heart disease. Russian Journal of Hematology and Transfusiology. 2022;67(4):511–524. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-67-4-511-524Dimova I, Karthik S, Makanya A, et al. SDF-1/CXCR4 signalling is involved in blood vessel growth and remodelling by intussusception. J Cell Mol Med. 2019;23(6):3916–3926. doi: https://doi.org/10.1111/jcmm.14269Wang X, Jiang H, Guo L, et al. SDF-1 secreted by mesenchymal stem cells promotes the migration of endothelial progenitor cells via CXCR4/PI3K/AKT pathway. J Mol Histol. 2021;52(6):1155–1164. doi: https://doi.org/10.1007/s10735-021-10008-ySingh S, Anshita D, Ravichandiran V. MCP-1: Function, regulation, and involvement in disease. Int Immunopharmacol. 2021;101(PtB):107598. doi: https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.107598Niu J, Wang K, Zhelyabovska O. MCP-1-induced protein promotes endothelial-like and angiogenic properties in human bone marrow monocytic cells. J Pharmacol Exp Ther. 2013;347(2):288–297. doi: https://doi.org/10.1124/jpet.113.207316Qiu C, Xie Q, Zhang D. GM-CSF induces cyclin D1 expression and proliferation of endothelial progenitor cells via PI3K and MAPK signaling. Cell Physiol Biochem. 2014;33(3):784–795. doi: https://doi.org/10.1159/000358652Hamilton JA. GM-CSF-Dependent Inflammatory Pathways. Front Immunol. 2019;10:2055. doi: https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02055Laakkonen JP, Lähteenvuo J, Jauhiainen S, et al. Beyond endothelial cells: Vascular endothelial growth factors in heart, vascular anomalies and placenta. Vascul Pharmacol. 2019;112:91–101. doi: https://doi.org/10.1016/j.vph.2018.10.005Zhou Y, Zhu X, Cui H, et al. The Role of the VEGF Family in Coronary Heart Disease. Front Cardiovasc Med. 2021;8:738325. doi: https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.738325