Background. Tuberculosis therapy can lead to considerably dissimilar outcomes among individual patients. Some patients benefit from anti-tuberculosis chemotherapy leading to a desired therapeutic effect, while other patients show insufficient or absent response, or develop adverse side effects. Individual response to isoniazid is affected by mutations in the gene encoding N-acetyltransferase 2 (NAT2). Wide variations were observed in distributions of polymorphic NAT2 alleles in human populations depending on race, ethnicity, or geographical origin. No data are available to date on prevalence of NAT2 gene polymorphic variants and acetylation types in Yakut (Sakha) patients with newly diagnosed pulmonary tuberculosis.
Aims: the frequencies of NAT2 polymorphic SNPs as well isoniazid acetylation phenotypes were evaluated in the patient’s cohort of Yakut ethnicity with newly diagnosed pulmonary tuberculosis (PTB). The comparison with, other ethnic groups of Asian origin was done.
Methods. Cross-sectional study was conducted among Yakut patient cohorts with newly identified pulmonary tuberculosis. Using real-time PCR the following SNPs were explored: NAT2*5 (rs1801280, Т341С), NAT2*6 (rs1799930, G590A), NAT2*7 (rs1799931, G857A), NAT2*11 (rs1799929, C481T), NAT2*12 (rs1208, A803G), NAT2*13 (rs1041983, C282T). Genetically determined metabolic rates were calculated using NATpred online tool.
Results. NAT2 SNPs were assessed, namely *5, *6, *7, *11, *12, and *13. The most frequent in Yakut patients were NAT2*6 and NAT2*13 SNPs (40.9% and 64.4%, respectively). Significant differences were detected in frequencies of NAT2 *5, *11, *12 polymorphisms; all studied NAT2 gene polymorphisms showed meaningful differences in genotype and minor allele prevalence rates after comparison between Yakut population and other Mongoloid ethnic groups (populations of China, Japan, Vietnam). High prevalence of intermediate acetylation type among ethnic Yakuts (58.3%) was established.
Conclusions. Certain distinct differences in allelic variants of NAT2 gene and acetylation type prevalence in patients of Yakut ethnic origin newly diagnosed with pulmonary tuberculosis let conclude that the existing genotyping and phenotyping data from studies among other Mongoloid populations cannot be implicitly extrapolated on Yakut people. Pharmacogenetic data on individual response to drugs in Yakut patients should be made use of in clinical practice, to develop personalized isoniazid administration algorithms, with a final goal to make treatment more effective and safe.
Обоснование. Результаты лечения туберкулеза могут значительно отличаться у отдельных больных. У одних пациентов противотуберкулезная химиотерапия позволяет достичь желаемого терапевтического эффекта, у других она проявляется недостаточным ответом или его отсутствием, развитием нежелательных побочных реакций. Индивидуальная восприимчивость организма человека к действию изониазида обусловлена мутацией гена N-ацетилтрансферазы 2 (NAT2). Распределение полиморфных аллелей NAT2 широко варьирует в зависимости от расового, географического и этнического происхождения. В настоящее время отсутствуют сведения о распространенности полиморфных вариантов гена NAT2 и типов ацетилирования у пациентов якутской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания.
Цель исследования ― оценить вариабельность гена NAT2 и определить фенотипы ацетилирования изониазида у пациентов якутской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания в сравнении с нормальной изменчивостью полиморфных вариантов гена в этнических группах азиатского происхождения.
Методы. Одномоментное обсервационное выборочное исследование проведено среди пациентов якутской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени исследован ряд однонуклеотидных полиморфизмов NAT2*5 (rs1801280, Т341С), NAT2*6 (rs1799930, G590A), NAT2*7 (rs1799931, G857A), NAT2*11 (rs1799929, C481T), NAT2*12 (rs1208, A803G), NAT2*13 (rs1041983, C282T). Генетически детерминированную скорость метаболизма рассчитывали с помощью онлайн-калькулятора NATpred.
Результаты. Среди изученных однонуклеотидных полиморфизмов, расположенных в гене NAT2, наиболее частыми для якутов оказались варианты NAT2*6 и NAT2*13 с частотой встречаемости 40,9 и 64,4% соответственно. Для анализируемой выборки якутов показаны статистически значимые различия в частоте встречаемости аллельных вариантов полиморфизмов NAT2*5, *11, *12 в сравнении другими популяциями азиатского происхождения (Китая, Японии, Вьетнама). Установлена бо`льшая распространенность промежуточного типа ацетилирования (58,3%) среди этнических якутов.
Заключение. Особенности распределения аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов гена NAT2 и типов ацетилирования изониазида среди пациентов якутской национальности с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания свидетельствуют о невозможности экстраполяции данных других популяций азиатского происхождения на группу якутской национальности. Данные фармакогенетического исследования по определению индивидуальной чувствительности к лекарственным средствам у якутов необходимо учитывать в клинической практике для разработки алгоритмов персонализированного применения изониазида, что позволит повысить эффективность и безопасность лечения туберкулеза.