BACKGROUND: The three-year survival rate of patients with ischemic cardiomyopathy (ICMP) is 5−35 %; its pathogenesis is poorly understood. Violation of cytokine-dependent differentiation of monocytes/macrophages involved in atherogenesis may play an important role in the development of ICMP.
AIMS: To characterize the disorders of monocytes subpopulation composition and mediators spectrum of blood in patients with coronary heart disease (CHD), associated with the development of ICMP.
METHODS: A one-stage, clinical, controlled (case-control) study was conducted from February 2017 to December 2018. 45 patients with CHD (all men), who were in a cardiac surgery hospital, were examined before coronary bypass surgery: 19 people suffering from ICMP, and 26 people who do not suffer from ICMP, as well as 14 healthy men. In the blood of the examined individuals CD14++CD16-, CD14++CD16+, CD14+CD16++ and CD14+CD16- monocytes were determined with respect to all CD14-positive cells by flow cytometry, in blood plasma ― concentration of galectin 2 and 9, IL-4, IL-10, IFN-γ, M-CSF, HIF-1α by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
RESULTS: The development of the ICMP accompanied by deficiency of HIF-1α and CD14+CD16++ monocytes (0.037 [0.020; 0.045] ng/ml, p = 0.019, and 5.05 [4.08; 6.58] %, p = 0.011) in combination with an excess of IL-10 (30.05 [24.75; 33.50] ng/ml, p = 0.042) in the blood. It is shown in blood of patients without ischemic cardiomyopathy the increase in the content of CD14++CD16+ cells and lack of CD14+CD16- monocytes (25.27 [15.78; 31.39] %, p = 0.038, and 2.68 [2.63; 4.09] %, p = 0.027) at normal concentration of IL-10 and HIF-1α. In patients with CHD and ischemic cardiomyopathy and without ICMP in the blood the concentration of M-CSF and galectin-2 (2.00 [1.21; 3.24] pg/ml, p = 0.028, and 0.40 [0.12; 2.37] ng/ml, p = 0.004; 3.00 [1.90; 4.05] pg/ml, p = 0.003, and 3.20 [2.07; 4.00] ng/ml, p = 0.002, respectively) is reduced at normal content of galectin-9, and CD14++CD16- monocytes. IL-4 and IFN-γ in blood plasma are not determined (zero values).
CONCLUSIONS: The development of ICMP is associated with excess of IL-10 and HIF-1α deficiency, which is accompanied by inhibition of CD14+CD16++ monocytes maturation.
Обоснование. Трехлетняя выживаемость больных ишемической кардиомиопатией (ИКМП) составляет 5−35 %, при этом патогенез ее изучен недостаточно. Важную роль в развитии ишемической кардиомиопатии может играть нарушение цитокинзависимой дифференциации моноцитов/макрофагов, вовлеченных в атерогенез.
Цель исследования ― охарактеризовать нарушения субпопуляционного состава моноцитов и медиаторного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), ассоциированные с развитием ИКМП.
Методы. Проведено одномоментное клиническое контролируемое (случай-контроль) исследование с февраля 2017 г. по декабрь 2018 г. Обследовано 45 больных ИБС (все мужчины), находившихся в кардиохирургическом стационаре, перед операцией коронарного шунтирования, из них 19 человек, страдающих ИКМП, и 26 без нее, а также 14 здоровых мужчин. В крови обследованных лиц определяли содержание CD14++CD16-, CD14++CD16+, CD14+CD16++ и CD14+CD16- моноцитов относительно всех CD14-позитивных клеток методом проточной цитометрии, в плазме ― концентрацию галектинов 2 и 9, IL4, IL10, IFNγ, M-CSF, HIF-1α методом иммуноферментного анализа.
Результаты. Развитие ишемической кардиомиопатии сопровождается дефицитом HIF-1α и CD14+CD16++ моноцитов (0,037 [0,020; 0,045] нг/мл, р = 0,019, и 5,05 [4,08; 6,58] %, р = 0,011) в сочетании с избытком IL10 (30,05 [24,75;33,50] нг/мл, р = 0,042) в крови. При ИБС без ишемической кардиомиопатии в крови больных отмечается увеличение содержания CD14++CD16+ клеток и недостаточность CD14+CD16- моноцитов (25,27 [15,78; 31,39] %, р = 0,038, и 2,68 [2,63; 4,09] %, р = 0,027) при нормальной концентрации IL10 и HIF-1α. У всех больных в крови снижаются концентрации М-CSF и галектина-2 (2,00 [1,21; 3,24] пг/мл, р = 0,028, и 0,40 [0,12; 2,37] нг/мл, р = 0,004; 3,00 [1,90; 4,05] пг/мл, р = 0,003, и 3,20 [2,07; 4,00] нг/мл, р = 0,002 соответственно) при нормальном содержании галектина-9 и CD14++CD16- моноцитов. IL4 и IFNγ в плазме крови не определяются (нулевые значения). С помощью многофакторного анализа обнаружено, что в патогенезе ИКМП значение имеют два фактора: первый ― содержание HIF-1α, переходных и промежуточных моноцитов в крови с долей дисперсии 34,88 %, а второй ― содержание IL10, неклассических моноцитов и галектина-2 в крови с долей дисперсии 30,92 %.
Заключение. Развитие ишемической кардиомиопатии ассоциировано с избытком IL10 и дефицитом HIF-1α, что сопровождается угнетением созревания CD14+CD16++ моноцитов.