Annals of the Russian academy of medical sciencesAnnals of the Russian academy of medical sciencesВестник Российской академии медицинских наук0869-60472414-3545"Paediatrician" Publishers LLC106910.15690/vramn1069MOLECULAR MEDICINE AND GENETICS: CURRENT ISSUESАКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ГЕНЕТИКИ И МОЛЕКУЛЯРНОЙ МЕДИЦИНЫAssociation of Polymorphic Variants of Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene (Bdnf Rs6265) and Glutamate Transporter Gene of the Second Type (Slc1a2 Rs4354668) with the Course of Multiple Sclerosis in Patients Living in Tomsk RegionАссоциация полиморфных вариантов гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF rs6265) и гена переносчика глутамата второго типа (SLC1A2 rs4354668) с течением рассеянного склероза у пациентов, проживающих в Томской областиhttps://orcid.org/0000-0001-5117-2337AnastasiIaSemkina A.СёмкинаАнастасия Александровна
Russian Federation

Tomsk

Аспирант кафедры неврологии и нейрохирургии, врач-невролог неврологической клиники.

634050, Томск, Московский тракт, д. 2, тел.: +7 (3822) 901-101 доб. 1730

SPIN-код: 8990-1390

semaa2105@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-5546-7316OsmanovaDiana Z.ОсмановаДиана Закировна
Russian Federation

Аспирант, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики и биохимии НИИ психического здоровья Томского национального исследовательского медицинского центра Российской академии наук

SPIN-код: 4118-1155

osmanovadiana@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-4140-3223AlifirovaValentina M.АлифироваВалентина Михайловна
Russian Federation

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой неврологии и нейрохирургии

SPIN-код: 3824-1016

v_alifirova@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-0080-3765TitovaMarina A.ТитоваМарина Андреевна
Russian Federation

Tomsk

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии.

Томск

SPIN-код: 8509-7507

titovam82@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-1911-166XKorolevaEkaterina S.КоролёваЕкатерина Сергеевна
Russian Federation

Tomsk

Кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии

SPIN-код: 6009-8113

kattorina@list.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7078-323XIvanovaSvetlana A.ИвановаСветлана Александровна
Russian Federation

Доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по научной работе НИИ психического здоровья, руководитель лаборатории молекулярной генетики и биохимии НИИ психического здоровья

SPIN-код: 5776-1365

ivanovaniipz@gmail.comSiberian State Medical UniversityФГБОУ ВО "Сибирский государственный медицинский университет" Минздрава РоссииTomsk National Research Medical Center, Russian Academy of SciencesТомский национальный исследовательский медицинский центр, Российская академия наук0404201974114190211201818032019Copyright ©; 2019, "Paediatrician" Publishers LLCCopyright ©; 2019, Издательство "Педиатръ"2019"Paediatrician" Publishers LLCИздательство "Педиатръ"https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissionshttps://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/1069

Background: Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune disease of the central nervous system that affects people of working age and ultimately leads to disability. This disease is of polygenic origin. The role of factors related to the pathogenesis of the disease and affecting both neuroinflammation and remyelination is studied. Aims: Our goal was to investigate the association of single nucleotide polymorphisms BDNF rs6265 and SLC1A2 rs4354668 with the risk of occurrence, clinical manifestations and the course of MS.

Materials and methods: The study included 302 patients with MS, 268 healthy volunteers were enrolled in a control group. The obtained blood was used for DNA extraction by standard phenol-chloroform method. The identification of allelic variants of genes SLC1A2 (rs4354668) and BDNF (rs6265) was performed by polymerase chain reaction.

Results: When comparing the frequencies of genotypes and alleles of polymorphic variants of BDNF and SLC1A2 genes between the groups of MS patients and the control group, no statistically significant differences were revealed. Comparison of genotype and allele frequencies of patients depending on sex, age of onset of the disease also did not reveal statistically significant differences. The study of the association of polymorphic variant of the gene BDNF (rs6265) with clinical manifestations of the disease revealed the association of genotype CC with oculomotor and trigeminal disorders at the onset of the disease (F=7, p=0.017). The study of the polymorphic variant rs4354668 of the glutamate transporter gene SLC1A2 revealed the association of allele G with an earlier (within 5 years from the moment of debut) transition of the disease to the stage of secondary progression, despite the therapy with DMT (χ2=5.940; p=0.010; OR 1.58; 95% CI 1.09−2.29). Homozygous genotype of TT (χ2=6.393; p=0.041; OR 0.50; 95% CI 0.28−0.88) and allele T (χ2=5.940; p=0.010; OR 0.63; 95% CI 0.44−0.92) of the polymorphism rs4354668 of the glutamate transporter gene SLC1A2 are significantly more common in the group of patients with late transition (15 years or more from the moment of debut) to the secondary progressive course.

Conclusions: In our study we revealed the relationship of the studied polymorphic variants of genes with clinical signs at the onset of the disease and with the clinical manifestations of MS in patients living in the Tomsk region.

Обоснование. Рассеянный склероз ― аутоиммунное заболевание нервной системы, поражающее людей трудоспособного возраста и приводящее в конечном итоге к инвалидизации. В последние годы наблюдается рост числа больных, связанный как с истинным увеличением заболеваемости, так и с качеством диагностики.

Цель исследования ― оценка ассоциации однонуклеотидных полиморфных вариантов генов BDNF rs6265 и SLC1A2 rs4354668 с риском возникновения, клиническими проявлениями и течением рассеянного склероза.

Методы. В исследование было включено 302 пациента с рассеянным склерозом, 268 здоровых добровольцев составили группу контроля. Пациенты находились на лечении в неврологической клинике Сибирского государственного медицинского университета. Определение аллельных вариантов генов SLC1A2 (rs4354668) и BDNF (rs6265) проводили методом полимеразной цепной реакции. Амплификацию и анализ результатов осуществляли с помощью приборов StepOnePlus и Quant Studio 5 (Applied Biosystems, США).

Результаты. При сравнении частоты генотипов и аллелей полиморфных вариантов генов BDNF и SLC1A2 между группами пациентов с рассеянным склерозом и группой контроля статистически значимых различий не выявлено. Сравнение частоты генотипов и аллелей пациентов в зависимости от пола, возраста начала заболевания также статистически значимых различий не выявило. При исследовании связи полиморфного варианта гена BDNF (rs6265) с клиническими проявлениями болезни найдена ассоциация генотипа СС с глазодвигательными и тригеминальными расстройствами в дебюте заболевания (F=7; p=0,017). При исследовании полиморфного варианта rs4354668 гена глутаматного транспортера SLC1A2 выявлена ассоциация аллеля G с более ранним (в течение 5 лет от момента дебюта) переходом заболевания в стадию вторичного прогрессирования, несмотря на терапию препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (χ2=5,940; р=0,010; OR 1,58; 95% CI 1,09−2,29). Гомозиготный генотип ТТ (χ2=6,393; р=0,041; OR 0,50; 95% CI 0,28−0,88) и аллель Т (χ2=5,940; р=0,010; OR 0,63; 95% CI 0,44−0,92) полиморфизма rs4354668 гена глутаматного транспортера SLC1A2 статистически значимо чаще встречаются в группе пациентов с поздним переходом (через 15 и более лет от момента дебюта) во вторично-прогрессирующее течение.

Заключение. В нашем исследовании выявлена связь изучаемых полиморфных вариантов генов с клиническими признаками в дебюте заболевания и с особенностью течения заболевания у пациентов, проживающих на территории Томской области.

multiple sclerosisgene polymorphismBDNFSLC1A2рассеянный склерозполиморфные вариантымозговой нейротрофический факторпереносчик глутамата второго типа1. Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н. Рассеянный склероз: руководство для врачей. 5-е изд. — М.: МЕДпресс-информ; 2016. — 272 с.2. Sawcer S, Franklin RJ, Ban M. Multiple sclerosis genetics. Lancet Neurol. 2014;13(7):700–709. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70041-9.3. Petereit HF, Lindemann H, Schoppe S. Effect of immunomodulatory drugs on in vitro production of brain-derived neurotrophic factor. Mult Scler. 2003;9(1):16–20. doi: 10.1191/1352458503ms869oa.4. Sarchielli P, Greco L, Stipa A, et al. Brain-derived neurotrophic factor in patients with multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2002;132(1–2):180–188. doi: 10.1016/s0165-5728(02)00319-3.5. Caggiula M, Batocchi AP, Frisullo G, et al. Neurotrophic factors and clinical recovery in relapsing-remitting multiple sclerosis. Scand J Immunol. 2005;62(2):176–182. doi: 10.1111/j.1365-3083.2005.01649.x.6. Levite M. Glutamate, T cells and multiple sclerosis. J Neural Transm (Vienna). 2017;124(7):775–798. doi: 10.1007/s00702-016-1661-z.7. Рязанцева А.А., Алифирова В.М., Иванова С.А., и др. Глутаматная эксайтотоксичность при рассеянном склерозе // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2013. — Т.7. — №2 — С. 16–19.8. Алифирова В.М., Рязанцева А.А., Иванова С.А., и др. Глутаматная эксайтотоксичность и клинические характеристики рассеянного склероза // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. — 2015. — Т.115. — №8–2 — С. 45–469. Pampliega O, Domercq M, Villoslada P, et al. Association of an EAAT2 polymorphism with higher glutamate concentration in relapsing multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2008;195(1–2):194–198. doi: 10.1016/j.jneuroim.2008.01.011.10. Ohgoh M, Hanada T, Smith T, et al. Altered expression of glutamate transporters in experimental autoimmune encephalomyelitis. J Neuroimmunol. 2002;125(1–2):170–178. doi: 10.1016/s0165-5728(02)00029-2.11. Egan MF, Kojima M, Callicott JH, et al. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003;112(2):257–269. doi: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7.12. Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, et al. The brain-derived neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence from a family-based association study. Am J Hum Genet. 2002;71(3):651–655. doi: 10.1086/342288.13. Шмиголь М.В., Левчук Л.А., Лебедева Е.В., и др. Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофического фактора у лиц с депрессивными и коморбидными серднечно-сосудистыми заболеваниями // Фундаментальные исследования. — 2012. — №5–2 — С. 388–392.14. Momose Y, Murata M, Kobayashi K, et al. Association studies of multiple candidate genes for Parkinson’s disease using single nucleotide polymorphisms. Ann Neurol. 2002;51(1):133–136. doi: 10.1002/ana.10079.15. Liguori M, Fera F, Gioia MC, et al. Investigating the role of brain-derived neurotrophic factor in relapsing-remitting multiple sclerosis. Genes Brain Behav. 2007;6(2):177–183. doi: 10.1111/j.1601-183x.2006.00245.x.16. Mero IL, Smestad C, Lie BA, et al. Polymorphisms of the BDNF gene show neither association with multiple sclerosis susceptibility nor clinical course. J Neuroimmunol. 2012;244(1–2):107–110. doi: 10.1016/j.jneuroim.2012.01.011.17. Blanco Y, Gómez-Choco M, Arostegui JL, et al. No association of the Val66Met polymorphism of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) to multiple sclerosis. Neurosci Lett. 2006;396(3):217–219. doi: 10.1016/j.neulet.2005.11.032.18. Mirowska-Guzel D, Mach A, Gromadzka G, et al. BDNF A196G and C270T gene polymorphisms and susceptibility to multiple sclerosis in the polish population. Gender differences. J Neuroimmunol. 2008;193(1–2):170–172. doi: 10.1016/j.jneuroim.2007.10.013.19. Shen T, You Y, Joseph C, et al. BDNF polymorphism: a review of its diagnostic and clinical relevance in neurodegenerative disorders. Aging Dis. 2018;9(3):523–536. doi: 10.14336/ad.2017.0717.