From Molecule to Drug. Pharmaceutical Logistics Approach

Full Text

Введение

Современные реалии требуют дополнения системы клинического мышления элементами, позволяющими осуществить рациональный выбор фармакотерапии различных заболеваний. В сложившейся системе координат врач в своем выборе тактики лечения, как правило, не имеет возможности ориентироваться только на эффективность и безопасность лекарственных средств. Фармакологистика — новое понятие в фармакологии, дополнительный компонент клинического мышления врача, раскрывающий не только экономические аспекты терапии различных заболеваний, но и весь путь лекарства — от исследовательской лаборатории или производственной площадки до пациента [1].

Основной целью структур, составляющих систему здравоохранения, является необходимость обеспечения доступности современных методов лечения большему числу пациентов. На этапах внедрения в клиническую практику инновационные методы лечения (в том числе и фармакотерапия) требуют информационной поддержки, сопровождения и продвижения, а научная, нормативная, производственная и экономическая составляющие процесса разработки новых лекарственных препаратов должны быть понятны всем участникам этого процесса.

Важнейшим качеством инновационных методов лечения, позволяющим применение к ним протекционистских мер, должен считаться баланс между эффективностью, безопасностью и стоимостью для различных групп (когорт) пациентов с отдельными заболеваниями в условиях конкретной системы здравоохранения и сложившейся клинической практики, а также устоявшейся системы лекарственного обеспечения.

Логистику можно определить как детальную организацию и реализацию сложного процесса движения материальных и нематериальных ресурсов из пункта происхождения в пункт потребления [2].

Фармакотерапия — это сложный процесс с материальной и нематериальной составляющими, оптимизация которого требует применения нескольких подходов, в том числе логистического. Фармакология как интеграционная область знаний, фокусирующаяся на эффективности, безопасности, взаимозаменяемости, доступности и прочих характеристиках лекарственных средств, уже практически находится в новой парадигме, которую важно определить как фармакологистическую.

Фармакологистика — это парадигма в фармакологии, позволяющая повысить скорость и качество разработки новых оригинальных отечественных лекарственных средств и их внедрение в медицинскую практику с учетом эффективности, безопасности, фармако-эпидемиологических данных, результатов фармако-экономических исследований [1].

В отличие от трансляционной медицины, которая является опциональным элементом фармакологистики, поскольку позволяет выработать фундаментальные подходы к разработке лекарственных средств, фармакологистика призвана охватывать все процессы, составляющие жизненный цикл лекарств, как разработку оригинальных молекул, так и выведение их на рынок в виде лекарственных препаратов, а также модификацию свойств имеющихся препаратов под нужды целевых популяций пациентов.

Естественно, область применения фармакологистических подходов должна внедряться в процессы разработки инновационных лекарственных средств, что позволит в кратчайшие сроки расширить возможности врача в части инструментов фармакотерапии. Поэтому ниже мы приведем максимально унифицированную логистическую цепь разработки инновационного лекарственного средства.

Фармакологистический подход при разработке оригинальных лекарственных средств в базисной фармакологии

В настоящее время фармацевтическая отрасль претерпевает ряд существенных изменений, главными из которых можно считать ускорение разработки новых лекарств, их усложнение и удорожание. Повышение скорости создания новых лекарств обусловлено стремительным ростом уровня знаний и технологий. Усложнение лекарств определяется, с одной стороны, исчерпанием лимита простых решений, а с другой — стремлением компаний-разработчиков обезопасить продукт от выпуска аналогичных по химической структуре или с таким же механизмом действия конкурентами, что в совокупности со стремлением к максимизации прибыли объясняет высокую стоимость оригинальных лекарств [3].

Вне зависимости от различных особенностей лекарственных препаратов их создание сопряжено с последовательным прохождением ряда стадий разработки [4].

Любое новое лекарственное средство начинается с идеи — первой фазы разработки (фазы «открытия» в ходе проведения и анализа фундаментальных исследований). Именно на этом этапе целенаправленно и предметно изучается болезнь, определяются терапевтические цели, которые необходимо достичь, и устанавливается, что будет отличать разрабатываемый оригинальный препарат от существующих, выдвигается гипотеза будущего фармакологического подхода с применением методов биомедицинской информатики. На этом же этапе формируются архив данных и биорепозиторий, которые пополняются на протяжении всего времени существования проекта, проводится выбор или разработка программы создания животных (отбор генотипов и фенотипов) и/ или клеточных линий для исследования, определяется/ анализируется молекулярный механизм действия планируемого лекарства. Сбор информации, как правило, не прекращается на протяжении существования всего проекта, включая клинические и постмаркетинговые исследования, поскольку эта часть проекта важна для детального исследования и улучшения, а также разработки более совершенных продуктов.

На следующем этапе обычно определяют фармакологическую мишень и разрабатывают программу биомаркеров. В данном контексте фармакологическая мишень рассматривается с точки зрения первичных и вторичных фармакологических эффектов, которые потенциально можно ожидать от вещества, обладающего прогнозируемым механизмом действия (молекулярный механизм действия). Под первичной фармакодинамикой понимают специфическое фармакологическое действие и механизм основного фармакологического эффекта, что в совокупности определяет терапевтическую эффективность. Вторичные эффекты возникают в результате не всегда высокой избирательности взаимодействия вещества с мишенью и его возможного влияния на похожие структуры, что обусловливает развитие побочных, плейотропных или нейтральных эффектов [5]. В планируемом проекте разрабатывается программа выявления и оценки выраженности фармакологических эффектов, степени взаимодействия вещества с мишенью и терапевтической ценности разрабатываемого лекарственного препарата, для чего определяют несколько групп биомаркеров. Прогностические биомаркеры раскрывают течение заболевания, и на основе их анализа можно прогнозировать исход процесса вне зависимости от проведения терапии [6, 7]. По наличию предиктивных (предсказывающих) маркеров определяют условия, способствующие высокому или низкому ответу на введение разрабатываемого препарата, которые необходимо учитывать для снижения вероятности получения ложноположительных и ложноотрицательных трактовок результатов исследований. Биомаркер ответа можно определить как явление, наличие которого свидетельствует о возникновении биологического ответа на введение разрабатываемого средства. После определения набора методов оценки первичной/ вторичной фармакодинамики и разработки системы биомаркеров целесообразно провести квалификацию целей (определить приоритетные цели и уровень прогностического потенциала успешности разрабатываемого средства в случае их достижения). Это завершается определением суррогатных конечных точек (важно отметить их важную роль в формировании маркетингового плана развития лекарственного средства, поскольку их оценка может стать основанием для открытия терапевтической ниши или ключевых преимуществ) в будущих клинических исследованиях. Помимо этого, определяют необходимость разработки сопутствующей диагностики, которая представляет собой медицинское изделие, часто — для диагностики in vitro, т.е. для получения информации, необходимой для без-опасного и эффективного использования соответствующего лекарственного средства (потенциальные серьезные побочные эффекты или риски) [8, 9].

По завершении подготовительных мероприятий и разработки системы тестов по определению эффективности подбирают программу высокопроизводительного скрининга, отбирают и анализируют библиотеки веществ и методами хемоинформатики определяют возможность первичной оптимизации отобранных молекул. Выбранные молекулы пропускают через различные системы высокопроизводительного скрининга, в результате чего получают одну или несколько перспективных, которые принято называть хитами. В случае неудачи этап начинается сначала. Выявленные «хиты» подвергают отбору с целью дальнейшей оптимизации [10–12].

Отобранную молекулу(ы) пытаются оптимизировать, применяя методы компьютерного моделирования и прогнозирования, после чего ее синтезируют и, запуская параллельную программу оптимизации химического синтеза, в исследованиях in vitro оценивают безопасность и функциональность (рис. 1). Для отобранной молекулы разрабатывают технологию получения опытных образцов (без требований стандартов GMP), которые в последующем используют для оценки фармакодинамики и токсикологии в исследованиях in vitro/in vivo без следования стандартам GLP. На основе полученных результатов оценивают эффективность, терапевтический потенциал и перспективность выбранной концепции, после чего определяют прогностическую терапевтическую дозу и требуемую экспозицию для соединений, которые будет необходимо произвести мелкосерийными партиями готовых образцов с соблюдением стандартов GMP и которые будут исследовать по стандартам GLP [13].

Рис. 1. Первые этапы в создании оригинальных лекарственных препаратов на основе малых органических молекул (цит. по: [13])

После проведения исследований фармакодинамики, фармакокинетики и токсикологии, в том числе расширенной, производственный партнер обеспечивает стандартизацию производства и все контролирующие мероприятия, а также постоянную доступность продукта с регламентированными и воспроизводимыми параметрами качества. На основе обобщенных данных производитель лекарственного средства подготавливает и направляет в регулирующий орган регистрационное досье для получения разрешения на проведение клинических исследований нового лекарственного средства (рис. 2) [5].

Рис. 2. Схема доклинического и фармацевтического этапа разработки оригинальных лекарственных средств (цит. по: [13])

Спонсор (физическое или юридическое лицо) инициирует клиническое исследование (КИ) и несет полную ответственность за его организацию и/или финансирование (рис. 3). Договорные, легальные отношения оформляются между спонсором и контрактной исследовательской организацией/исследователями, имеющими квалифицированный персонал, и регламентируют планирование, подготовку и проведение исследований. Исследователи имеют доступ к биомедицинской информации (информатики), архиву данных и биорепозиторию, при этом все полученные в ходе работ материалы передаются на хранение. В обязанности исследователя также входят организация получения одобрения совета по этике, подбор персонала, сбор и подписание информированных согласий, отбор и включение в исследование, формирование когорт пациентов, проведение испытаний (предварительные, I–III фазы). Данные, полученные в ходе этих КИ, архивируются и должны быть обнародованы, в том числе для совершенствования будущих клинических программ и разработки новых дизайнов КИ. Разработка дизайна и протокола КИ осуществляется с учетом описанных выше моментов, естественной истории и эпидемиологических исследований (исходы, частота и степень тяжести заболевания), в результате идентифицируют целевую популяцию, терапевтические и клинические конечные точки, достижение или недостижение которых определяет успех или неудачу лекарственного препарата и его одобрение к широкому применению.

Рис. 3. Схема проведения клинических исследований при разработке нового оригинального лекарственного средства (цит. по: [13])

Положительные результаты КИ могут являться основанием для одобрения регулирующим органом нового лекарственного средства, после чего начинается этап постмаркетинговых исследований эффективности и без- опасности. На этом этапе собирается информация о возникающих нежелательных явлениях, учитывающихся в фармакоэпидемиологических исследованиях, а также анализируются данные о лекарственных средствах, применяющихся по аналогичным показаниям. Постмаркетинговые исследования представляют большую ценность для оценки безопасности оригинального лекарственного средства и возможностей расширения диапазона его применения (назначение по новым показаниям или перепрофилирование), что служит для выполнения дополнительных исследований и/или разработки новой гипотезы дальнейшей разработки [14–16]. Параллельно с проведением постмаркетинговых исследований решается важнейшая задача по обеспечению доступности созданного лекарственного средства населению, что требует определения стоимости, занесения информации о препарате в стандарты лечения и различные нормативные акты/ списки, создания логистических потоков и информирования профессиональных сообществ/пациентов (продвижение, рис. 4).

Рис. 4. Схема получения одобрения регулятора, постмаркетинговых исследований и внедрения в клиническую практику оригинального лекарственного средства (цит. по: [13])

Представленные выше этапы разработки оригинального лекарственного средства на основе малых молекул объединены в схемы, представленные на рис. 5 и 6.