From Molecule to Drug. Pharmaceutical Logistics Approach

Full Text

Введение

Современные реалии требуют дополнения системы клинического мышления элементами, позволяющими осуществить рациональный выбор фармакотерапии различных заболеваний. В сложившейся системе координат врач в своем выборе тактики лечения, как правило, не имеет возможности ориентироваться только на эффективность и безопасность лекарственных средств. Фармакологистика — новое понятие в фармакологии, дополнительный компонент клинического мышления врача, раскрывающий не только экономические аспекты терапии различных заболеваний, но и весь путь лекарства — от исследовательской лаборатории или производственной площадки до пациента [1].

Основной целью структур, составляющих систему здравоохранения, является необходимость обеспечения доступности современных методов лечения большему числу пациентов. На этапах внедрения в клиническую практику инновационные методы лечения (в том числе и фармакотерапия) требуют информационной поддержки, сопровождения и продвижения, а научная, нормативная, производственная и экономическая составляющие процесса разработки новых лекарственных препаратов должны быть понятны всем участникам этого процесса.

Важнейшим качеством инновационных методов лечения, позволяющим применение к ним протекционистских мер, должен считаться баланс между эффективностью, безопасностью и стоимостью для различных групп (когорт) пациентов с отдельными заболеваниями в условиях конкретной системы здравоохранения и сложившейся клинической практики, а также устоявшейся системы лекарственного обеспечения.

Логистику можно определить как детальную организацию и реализацию сложного процесса движения материальных и нематериальных ресурсов из пункта происхождения в пункт потребления [2].

Фармакотерапия — это сложный процесс с материальной и нематериальной составляющими, оптимизация которого требует применения нескольких подходов, в том числе логистического. Фармакология как интеграционная область знаний, фокусирующаяся на эффективности, безопасности, взаимозаменяемости, доступности и прочих характеристиках лекарственных средств, уже практически находится в новой парадигме, которую важно определить как фармакологистическую.

Фармакологистика — это парадигма в фармакологии, позволяющая повысить скорость и качество разработки новых оригинальных отечественных лекарственных средств и их внедрение в медицинскую практику с учетом эффективности, безопасности, фармако-эпидемиологических данных, результатов фармако-экономических исследований [1].

В отличие от трансляционной медицины, которая является опциональным элементом фармакологистики, поскольку позволяет выработать фундаментальные подходы к разработке лекарственных средств, фармакологистика призвана охватывать все процессы, составляющие жизненный цикл лекарств, как разработку оригинальных молекул, так и выведение их на рынок в виде лекарственных препаратов, а также модификацию свойств имеющихся препаратов под нужды целевых популяций пациентов.

Естественно, область применения фармакологистических подходов должна внедряться в процессы разработки инновационных лекарственных средств, что позволит в кратчайшие сроки расширить возможности врача в части инструментов фармакотерапии. Поэтому ниже мы приведем максимально унифицированную логистическую цепь разработки инновационного лекарственного средства.

Фармакологистический подход при разработке оригинальных лекарственных средств в базисной фармакологии

В настоящее время фармацевтическая отрасль претерпевает ряд существенных изменений, главными из которых можно считать ускорение разработки новых лекарств, их усложнение и удорожание. Повышение скорости создания новых лекарств обусловлено стремительным ростом уровня знаний и технологий. Усложнение лекарств определяется, с одной стороны, исчерпанием лимита простых решений, а с другой — стремлением компаний-разработчиков обезопасить продукт от выпуска аналогичных по химической структуре или с таким же механизмом действия конкурентами, что в совокупности со стремлением к максимизации прибыли объясняет высокую стоимость оригинальных лекарств [3].

Вне зависимости от различных особенностей лекарственных препаратов их создание сопряжено с последовательным прохождением ряда стадий разработки [4].

Любое новое лекарственное средство начинается с идеи — первой фазы разработки (фазы «открытия» в ходе проведения и анализа фундаментальных исследований). Именно на этом этапе целенаправленно и предметно изучается болезнь, определяются терапевтические цели, которые необходимо достичь, и устанавливается, что будет отличать разрабатываемый оригинальный препарат от существующих, выдвигается гипотеза будущего фармакологического подхода с применением методов биомедицинской информатики. На этом же этапе формируются архив данных и биорепозиторий, которые пополняются на протяжении всего времени существования проекта, проводится выбор или разработка программы создания животных (отбор генотипов и фенотипов) и/ или клеточных линий для исследования, определяется/ анализируется молекулярный механизм действия планируемого лекарства. Сбор информации, как правило, не прекращается на протяжении существования всего проекта, включая клинические и постмаркетинговые исследования, поскольку эта часть проекта важна для детального исследования и улучшения, а также разработки более совершенных продуктов.

На следующем этапе обычно определяют фармакологическую мишень и разрабатывают программу биомаркеров. В данном контексте фармакологическая мишень рассматривается с точки зрения первичных и вторичных фармакологических эффектов, которые потенциально можно ожидать от вещества, обладающего прогнозируемым механизмом действия (молекулярный механизм действия). Под первичной фармакодинамикой понимают специфическое фармакологическое действие и механизм основного фармакологического эффекта, что в совокупности определяет терапевтическую эффективность. Вторичные эффекты возникают в результате не всегда высокой избирательности взаимодействия вещества с мишенью и его возможного влияния на похожие структуры, что обусловливает развитие побочных, плейотропных или нейтральных эффектов [5]. В планируемом проекте разрабатывается программа выявления и оценки выраженности фармакологических эффектов, степени взаимодействия вещества с мишенью и терапевтической ценности разрабатываемого лекарственного препарата, для чего определяют несколько групп биомаркеров. Прогностические биомаркеры раскрывают течение заболевания, и на основе их анализа можно прогнозировать исход процесса вне зависимости от проведения терапии [6, 7]. По наличию предиктивных (предсказывающих) маркеров определяют условия, способствующие высокому или низкому ответу на введение разрабатываемого препарата, которые необходимо учитывать для снижения вероятности получения ложноположительных и ложноотрицательных трактовок результатов исследований. Биомаркер ответа можно определить как явление, наличие которого свидетельствует о возникновении биологического ответа на введение разрабатываемого средства. После определения набора методов оценки первичной/ вторичной фармакодинамики и разработки системы биомаркеров целесообразно провести квалификацию целей (определить приоритетные цели и уровень прогностического потенциала успешности разрабатываемого средства в случае их достижения). Это завершается определением суррогатных конечных точек (важно отметить их важную роль в формировании маркетингового плана развития лекарственного средства, поскольку их оценка может стать основанием для открытия терапевтической ниши или ключевых преимуществ) в будущих клинических исследованиях. Помимо этого, определяют необходимость разработки сопутствующей диагностики, которая представляет собой медицинское изделие, часто — для диагностики in vitro, т.е. для получения информации, необходимой для без-опасного и эффективного использования соответствующего лекарственного средства (потенциальные серьезные побочные эффекты или риски) [8, 9].

По завершении подготовительных мероприятий и разработки системы тестов по определению эффективности подбирают программу высокопроизводительного скрининга, отбирают и анализируют библиотеки веществ и методами хемоинформатики определяют возможность первичной оптимизации отобранных молекул. Выбранные молекулы пропускают через различные системы высокопроизводительного скрининга, в результате чего получают одну или несколько перспективных, которые принято называть хитами. В случае неудачи этап начинается сначала. Выявленные «хиты» подвергают отбору с целью дальнейшей оптимизации [10–12].

Отобранную молекулу(ы) пытаются оптимизировать, применяя методы компьютерного моделирования и прогнозирования, после чего ее синтезируют и, запуская параллельную программу оптимизации химического синтеза, в исследованиях in vitro оценивают безопасность и функциональность (рис. 1). Для отобранной молекулы разрабатывают технологию получения опытных образцов (без требований стандартов GMP), которые в последующем используют для оценки фармакодинамики и токсикологии в исследованиях in vitro/in vivo без следования стандартам GLP. На основе полученных результатов оценивают эффективность, терапевтический потенциал и перспективность выбранной концепции, после чего определяют прогностическую терапевтическую дозу и требуемую экспозицию для соединений, которые будет необходимо произвести мелкосерийными партиями готовых образцов с соблюдением стандартов GMP и которые будут исследовать по стандартам GLP [13].

 

Рис. 1. Первые этапы в создании оригинальных лекарственных препаратов на основе малых органических молекул (цит. по: [13])

 

После проведения исследований фармакодинамики, фармакокинетики и токсикологии, в том числе расширенной, производственный партнер обеспечивает стандартизацию производства и все контролирующие мероприятия, а также постоянную доступность продукта с регламентированными и воспроизводимыми параметрами качества. На основе обобщенных данных производитель лекарственного средства подготавливает и направляет в регулирующий орган регистрационное досье для получения разрешения на проведение клинических исследований нового лекарственного средства (рис. 2) [5].

 

Рис. 2. Схема доклинического и фармацевтического этапа разработки оригинальных лекарственных средств (цит. по: [13])

 

Спонсор (физическое или юридическое лицо) инициирует клиническое исследование (КИ) и несет полную ответственность за его организацию и/или финансирование (рис. 3). Договорные, легальные отношения оформляются между спонсором и контрактной исследовательской организацией/исследователями, имеющими квалифицированный персонал, и регламентируют планирование, подготовку и проведение исследований. Исследователи имеют доступ к биомедицинской информации (информатики), архиву данных и биорепозиторию, при этом все полученные в ходе работ материалы передаются на хранение. В обязанности исследователя также входят организация получения одобрения совета по этике, подбор персонала, сбор и подписание информированных согласий, отбор и включение в исследование, формирование когорт пациентов, проведение испытаний (предварительные, I–III фазы). Данные, полученные в ходе этих КИ, архивируются и должны быть обнародованы, в том числе для совершенствования будущих клинических программ и разработки новых дизайнов КИ. Разработка дизайна и протокола КИ осуществляется с учетом описанных выше моментов, естественной истории и эпидемиологических исследований (исходы, частота и степень тяжести заболевания), в результате идентифицируют целевую популяцию, терапевтические и клинические конечные точки, достижение или недостижение которых определяет успех или неудачу лекарственного препарата и его одобрение к широкому применению.

 

Рис. 3. Схема проведения клинических исследований при разработке нового оригинального лекарственного средства (цит. по: [13])

 

Положительные результаты КИ могут являться основанием для одобрения регулирующим органом нового лекарственного средства, после чего начинается этап постмаркетинговых исследований эффективности и без- опасности. На этом этапе собирается информация о возникающих нежелательных явлениях, учитывающихся в фармакоэпидемиологических исследованиях, а также анализируются данные о лекарственных средствах, применяющихся по аналогичным показаниям. Постмаркетинговые исследования представляют большую ценность для оценки безопасности оригинального лекарственного средства и возможностей расширения диапазона его применения (назначение по новым показаниям или перепрофилирование), что служит для выполнения дополнительных исследований и/или разработки новой гипотезы дальнейшей разработки [14–16]. Параллельно с проведением постмаркетинговых исследований решается важнейшая задача по обеспечению доступности созданного лекарственного средства населению, что требует определения стоимости, занесения информации о препарате в стандарты лечения и различные нормативные акты/ списки, создания логистических потоков и информирования профессиональных сообществ/пациентов (продвижение, рис. 4).

 

Рис. 4. Схема получения одобрения регулятора, постмаркетинговых исследований и внедрения в клиническую практику оригинального лекарственного средства (цит. по: [13])

 

Представленные выше этапы разработки оригинального лекарственного средства на основе малых молекул объединены в схемы, представленные на рис. 5 и 6.

 

Рис. 5. Обобщенная схема этапов разработки оригинальных лекарственных средств на основе малых молекул (цит. по: [13])

 

Рис. 6. Схема и связь этапов разработки оригинальных лекарственных средств на основе малых молекул

 

Применение фармакологистических принципов в разработке оригинальных отечественных лекарственных средств

Следуя описанным выше подходам в разработке оригинальных лекарственных средств, фармакологи Волгоградского государственного медицинского университета (ВолгГМУ) в сотрудничестве с химиками Центра высоких технологий «ХимРар» и в ходе участия в федеральной целевой программе «Фарма–2020» разработали оригинальное отечественное лекарственное средство дипиарон [17]. Этот препарат представляет собой первый в классе агонист GPR119, стимулирующий продукцию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и оказывающий выраженное противодиабетическое действие, снижая гипергликемию, оказывая эндотелио- и церебропротективное действие [17, 18].

Детальное изучение патогенеза сахарного диабета, клинической фармакологии современных препаратов для его лечения и направлений в разработке гипогликемических лекарственных средств позволило выбрать перспективную нишу — фармакологическую стимуляцию секреции гормонов семейства инкретинов.

Инкретины, обладая глюкозозависимым механизмом действия, способны устранять постпрандиальную гипергликемию, предупреждая глюкозотоксичность. Экспериментальные и клинические данные указывают на наличие целого ряда плейотропных эффектов, присущих инкретиномиметикам, которые расширяют их терапевтический потенциал [19, 20]. Мировые фармацевтические компании в подавляющем большинстве сосредоточились на разработке синтетических аналогов ГПП-1 (лираглутида, семаглутида, дулаглутида и др.), обладающих устойчивостью к биодеградации ферментами группы дипептидилпептидазы (ДПП), в том числе их пероральных лекарственных форм (семаглутид), ингибиторов активности ДПП (ситаглиптина, линаглиптина, саксаглиптина и др.), двойных агонистов рецепторов инкретинов (ГПП- 1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП)). Созданные препараты показывают высокую клиническую эффективность в управлении сахарным диабетом [21, 22]. Их введение в организм человека имитирует действие нативных гормонов, взаимодействуя с соответствующими рецепторами, но их модифицированные структуры (синтетические аналоги ГПП-1) метаболизируются путем, отличающимся от протекающего в здоровом организме. Течение нормального метаболизма инкретинов также нарушается применением ингибиторов ферментов, обеспечивающих их деградацию. Известно, что один из основных гормонов семейства инкретина — ГПП- 1 — в физиологических условиях метаболизируется с образованием активного вещества — ГПП-1 (9–37 амид), которое оказывает выраженное эндотелиотропное действие, что представляется крайне важным с точки зрения предупреждения развития сердечно-сосудистых осложнений [23]. Применение веществ, повышающих секрецию инкретинов, которая при сахарном диабете снижена, и не влияющих на течение их естественного метаболизма, может оказывать несколько эффектов, обусловленных физиологическим действием не только самих гормонов, но и их активнымх метаболитов. Патентный поиск и анализ научной литературы подтвердили целесообразность и перспективность разработки веществ, стимулирующих секрецию инкретинов. В качестве мишени воздействия были выбраны GPR119, агонисты которых разрабатываются некоторыми фармацевтическими компаниями в качестве противодиабетических лекарственных средств [24].

Опираясь на фундаментальные научные данные, исследователи сформулировали гипотезу, установили мишень (GPR119) и механизм воздействия на нее (синтетические агонисты), отобрали методы определения взаимодействия с рецептором (клеточная линия со стабильно экспрессированным рецептором), параметров первичной (гипогликемическое и гипофагическое действие, стимуляция секреции ГПП-1) и вторичной (эндотелио- и церебропротективное действие) фармакодинамики, фармакокинетики и токсикологии (клеточная токсичность, общетоксическое действие). Также были подобраны материалы и методы исследований, их дизайн. В результате применения программ моделирования и прогнозирования свойств химических веществ, а также анализа библиотек биологически активных молекул через отобранную систему высокопроизводительного скрининга было пропущено 1,5 млн малых органических молекул, после чего отобрали две серии. Дальнейший анализ этих серий показал невозможность их эффективной модификации, что потребовало повторного обращения к анализу химических библиотек и разработки новой серии веществ и программы высокопроизводительного скрининга, по итогам реализации которой была выбрана серия, молекулы которой пригодны для конструктивной химической модификации с целью оптимизации фармакологических и фармацевтических качеств [17]. После оптимизации серии молекул было определено лидирующее вещество, для которого разработана технология получения стандартизированного продукта, что сопровождалось оформлением соответствующих нормативно-технических документов. Для опытных образцов установлено наличие фармакологических эффектов и некоторых параметров лекарственной безопасности, а также проведена повторная оценка надежности избранной концепции. После определения приблизительной терапевтической дозы и экспозиции было организовано мелкосерийное производство опытных образцов, произведенных в соответствии со стандартами GMP организацией, имеющей соответствующие контрольно-разрешительные документы. Произведенные образцы лекарственного препарата в дальнейшем будут исследовать в соответствии с требованиями GLP в аккредитованных организациях, при положительных результатах будет оформлено и подано в регулирующий орган регистрационное досье. В настоящий момент завершаются доклинические исследования разработанного лекарственного препарата, спонсором клинических исследований является один из крупнейших национальных венчурных фондов.

Благодаря реализации федеральной целевой программы «Фарма–2020», направленной на повышение независимости России в области лекарственного обеспечения от импорта, успешно налажено производство дженериков. Немаловажное достижение программы — рост инвестиций отечественных фармацевтических компаний в НИОКР, а не только в область расширения дистрибуции. Разработка оригинальных лекарственных препаратов является драйвером роста многих сфер экономики страны, таких как химическое и технологическое производство, биотехнология, цифровые технологии, образование, здравоохранение. При должном уровне финансирования у отечественных ученых есть огромный нереализованный потенциал в области исследования, разработки и выведения на рынок оригинальных лекарственных средств. Как обозначено в федеральной целевой программе «Фарма–2030», одной из основных ее целей является внедрение на российский фармацевтический рынок отечественных оригинальных препаратов. Одна из основных целей программы — снижение зависимости от импорта и повышение конкурентоспособности отечественных лекарственных средств на мировом и российском фармацевтическом рынке.

За последние десятилетия фармацевтическая отрасль столкнулась с серьезными трудностями: ожидаемая стоимость разработки нового препарата достигла 1–2 млрд долл. США, средний срок разработки составляет 15–20 лет, доля соединений, в итоге получающих одобрение, не превышает 5% [25]. Учитывая эту статистику, многие фармацевтические компании сокращают расходы на инновационные исследования (R&D), фокусируясь на менее рискованных и затратных проектах, таких как воспроизводство дженериков. С другой стороны, многочисленные академические научные центры заняты фундаментальными и прикладными биомедицинскими исследованиями, особенно в области выявления новых мишеней и ранних этапов разработки лекарственных средств. При этом, как правило, они не обладают достаточными финансовыми ресурсами и компетенциями для продвижения новых молекул из лабораторий в клинику. Многие из академических центров имеют узкие специализации в областях тонкого органического синтеза, медицинской химии, разработки методов анализа, скрининга и фармакологии in vitro. Сотрудничество между ними не имеет системного характера, очевиден недостаток взаимной осведомленности, что ограничивает потенциальные результаты работы рамками временных грантовых и инициативных проектов, как правило, с привлечением одной-двух организаций-соисполнителей. Таким образом, ключевой целью создания консорциума выступает построение сети сотрудничества для содействия обмену опытом, ресурсами, компетенциями и технологическими ноу-хау, а также формирования взаимовыгодных партнерских отношений между академическими центрами и фармацевтической промышленностью.

Следуя фармакологистическим подходам, фармакологи ВолгГМУ в лабораториях Научного центра инновационных лекарственных средств (НЦИЛС) успешно разрабатывают лекарственные средства для лечения социально значимых заболеваний, одним из которых является первый в своем классе агонист GPR119. В ВолгГМУ создана школа фундаментальной и клинической фармакологии, достижения которой известны далеко за пределами Российской Федерации. Руководители фармакологической школы были инициаторами и организаторами проведения I Всероссийского съезда фармакологов в Волгограде (1995), представляли российскую медицинскую науку на 25 международных симпозиумах и конгрессах, читая лекции в университетах Италии, Франции, США, Великобритании. Под их руководством ученые ВолгГМУ выполнили 9 государственных контрактов, свыше 20 государственных заданий и 100 контрактных НИР. Сформированные научные школы и коллективы позволили ВолгГМУ занять и прочно удерживать лидирующие позиции среди лучших медицинских вузов страны. НЦИЛС ВолгГМУ аккумулирует опыт и достижения Волгоградской школы фармакологии, что отразилось разработкой нескольких лекарственных препаратов, примером одного из которых выступает дипиарон. Богатая история, идеальная репутации и положительный опыт разработки оригинальных лекарственных препаратов позволяют считать выбранную стратегию основой взаимодействия науки, государства и бизнеса успешной.

Заключение

В современных условиях разработка оригинального лекарственного средства возможна только при консолидации трех сил — академической науки, материальных ресурсов бизнеса и политики государства. На базе крупнейших медицинских и фармацевтических вузов страны были организованы современные научно-исследовательские центры, которые в соответствии с логистикой разработки лекарственных средств должны стать точкой кластеризации/объединения государственного задания, бизнес-платформой и площадкой для реализации передовых научных проектов.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. В.И. Петров — разработка концепции и редактирование финальной версии рукописи; И.Н. Тюренков — редактирование финальной версии рукописи; Д.В. Куркин — сбор и анализ литературных данных, написание черновика рукописи, оформление графического материала.

About the authors

Vladimir I. Petrov

Volgograd State Medical University

Email: clinpharmvolg21@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0258-4092
SPIN-code: 2224-5311

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, Volgograd

Ivan N. Tyurenkov

Volgograd State Medical University

Email: fibfuv@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7574-3923
SPIN-code: 6195-6378
ResearcherId: P-7173-2015

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, Volgograd

Denis V. Kurkin

Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: Strannik986@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1116-3425
SPIN-code: 8771-1461

PhD in Pharmacy, Assistant Professor

Russian Federation, Volgograd

References

Supplementary files