Assessing the role of interferons in congenital and acquired interferonopathies: a review

Full Text

Введение

Нарушение продукции биологически активного интерферона (IFN) различной степени выраженности описано при ряде аутоиммунных заболеваний (АИЗ), таких как рассеянный склероз (РС), псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), синдром Шегрена, болезнь Бехчета, системные васкулиты и др. [1–7]. Хроническое течение этих заболеваний потенциально может быть ассоциировано с персистирующей вирусной инфекцией [7–15]. Схожесть изменений в IFN-статусе при указанной патологии позволяет предположить наличие общих механизмов их патогенеза. В связи с этим пациентам с выявленными нарушениями системы IFN показана ее коррекция в рамках комплексной терапии, включающая применение иммуноактивных препаратов, в том числе препаратов экзогенного IFN [1, 16–18]. С момента открытия IFN предпринимаются попытки выявить закономерности его участия в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Предполагается, что «чистота» фенотипа интерферонопатии, т.е. степень значимости дисрегуляции интерферонового звена в патогенезе конкретного заболевания, может служить предиктором эффективности терапии блокаторами интерфероновых сигнальных путей [2].

Цель данной работы — на основании литературного анализа оценить физиологическую роль IFN в норме, а также клинико-лабораторные проявления АИЗ, ассоциированных с патологическими изменениями системы IFN, вызванными внутренними и внешними факторами.

Физиологическая роль интерферонов

Типы IFN

Существуют три типа IFN, которые отличаются специфическими рецепторами. Практически каждая клетка организма человека способна к продукции IFN I типа (IFN-α/β). IFN I типа связывается с рецептором IFN, состоящим из двух субъединиц — IFNAR1 и IFNAR2, с которыми связаны соответственно белки TYK2 и JAK1 [19]. Связывание с рецептором IFN приводит к активации STAT-белка и в результате передачи сигнала по цепи вторичных мессенджеров — к индукции интерферон-стимулированных генов (ISG, interferon-stimulated genes), конечным итогом является противовирусное действие [3, 20]. IFN II типа (IFN-γ), обладающий иммуномодулирующим свойством, продуцируют активированные Т-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки, natural killer cells) [19]. IFN III типа (IFN-λ) обеспечивают защиту кожи, легких и желудочно-кишечного тракта от действия вирусов, в том числе вируса гепатита С [19]. Одним из компонентов действия IFN является индукция микро-РНК (miРНК), которые не только вмешиваются в репликацию вируса, но и выступают регуляторами механизмов действия IFN I, II и III (данный механизм подробно изложен в обзоре G. Fiorucci et al. [19]).

Индукция IFN происходит в результате распознавания аберрантной (не соответствующей норме) нуклеиновой кислоты (либо вирусной, либо по каким-либо причинам проникшей из ядра, митохондрий или лизосом в цитоплазму клетки) цитоплазматическими Toll-подобными рецепторами (TLR, Toll-like receptor) [20]. Среди них за распознавание ДНК в цитоплазме отвечает cGAS (cyclic GMP-AMP synthase), RIG-I (retinoic acid inducible gene-I) распознает в цитоплазме РНК, а TLR3 — РНК в эндосомах [14]. Установлено, что помимо индуцибельной, в ответ на распознавание PAMPs (pathogen associated molecular patterns) или DAMPs (danger associated molecular patterns) существует также конститутивная индукция IFN в макрофагах, В-лимфоцитах и фибробластах эмбриона мыши (mouse embryonic fibroblasts, MEFs) [20]. Конститутивная продукция IFN поддерживается благодаря сигнальному пути cGAS/ STING (stimulator of interferon genes, STING) (моноциты мышей, нокаутных по генам cGAS/STING, были устойчивы к раннему апоптозу) независимо от TRIF (эндосомального адаптера TLR4) и поддерживает экспрессию компонентов сигнального пути IFN и ISG [3, 20]. Показано, что белки cGAS и STING особенно высоко экспрессируются микроглией [14].

IFN в процессах апоптоза и некроптоза

При вирусной инфекции апоптоз является основным механизмом, ограничивающим вирусную инвазию [21]. Подтверждена способность различных вирусных белков инициировать процессы апоптоза путем изменения экспрессии нескольких регуляторов апоптоза (например, RNF43 (ring finger protein 43)), связывания с белками — регуляторами сигнальных путей (нуклеопротеин — API5 (apoptosis Inhibitor 5); клустерин, р53; матриксный белок 1 — HSP70 (heat shock protein 70)) и ряда других механизмов, не изученных в настоящее время [21].

Повреждение ДНК, воздействие PAMPs и DAMPs активируют внутренний путь апоптоза, повышая проницаемость мембраны митохондрий и высвобождение цитохрома С, который связывается с фактором активации протеазы апоптоза-1 (apoptotic protease activating factor 1) и аденозинтрифосфатом (АТФ) [21]. Этот комплекс связывается с прокаспазой 9, которая затем расщепляется до своей активной формы каспазы 9, которая, в свою очередь, затем расщепляет прокаспазу 3 [21]. При этом белок — второй митохондриальный активатор каспаз (SMAC, second mitochondria-derived activator of caspases) (митохондриальный белок, находящийся в цитозоле, когда клетка начинает апоптоз) связывается в цитоплазме с белками — ингибиторами апоптоза [21]. Под влиянием IFN-β (в сравнении с плацебо) в цитоплазме клетки повышалась концентрация цитохрома С и сильно активировался протеолитический каспазный каскад [22].

Ингибирование каспаз при вирусной инфекции приводит к значительному усилению cGAS/STING-опосредованной продукции IFN, который инициирует процессы некроптоза [20]. Этот процесс запускается и приводит к клеточной гибели в случае, если вследствие каких-либо причин клетке не удается индуцировать апоптоз при вирусной инвазии [20]. Благодаря IFN-опосредованному сигнальному пути в цитоплазме поддерживается определенный уровень (ниже пороговой концентрации) белка из группы киназ смешанного происхождения (mixed lineage kinase like-domain (MLKL) protein), который в определенных условиях фосфорилируется и образует олигомеры, повреждающие цитоплазматическую мембрану в ответ на активацию рецептор-взаимодействующих протеинкиназ (RIP1/RIP3, receptor-interacting protein kinases), вызывая некроптоз [20]. Показано, что именно конститутивный биосинтез IFN поддерживает достаточный уровень экспрессии ISG, одним из которых является MLKL, необходимый для свое-временного развития процесса некроптоза [20]. Необходимым условием инициации MLKL-ассоциированного некроптоза является накопленное (в результате конститутивного воздействия IFN) достаточное количество белка MLKL в цитоплазме [20]. При этом самого белка MLKL недостаточно для индукции апоптоза в условиях отсутствия сигналов от рецептора IFN [20]. Клетки, не несущие рецептор IFN, устойчивы к TLR-индуцируемому некроптозу [20]. Низкий уровень экспрессии ISG приводит к замедлению кинетики процесса некроптоза [20].

Показано, что при увеличении вирусной нагрузки и длительной персистенции вируса сигнальный путь cGAS/STING приводит клетку микроглии к апоптозу, что в результате приводит к уменьшению выработки IFN [14]. Этот механизм отрицательной обратной связи является защитным, так как препятствует повреждающему действию избытка IFN на нервные клетки [14]. Таким образом, повышение уровня циркулирующего IFN и экспрессии ISG (при аутоиммунной патологии или вирусной инфекции) повышает чувствительность клетки к сигналам, индуцирующим некроптоз [20]. Повышение содержания IFN в клетке в ответ на инфекционные агенты ведет за собой усиление некроптоза. В результате процесс самоуничтожения может запускаться для совершенно здоровых клеток с развитием аутоиммунного заболевания.

Механизмы противоопухолевой защиты

Исследования последних лет показали важную роль сигнального пути cGAS/STING в противоопухолевом иммунитете, активация которого происходит при накоплении фрагментов ДНК в цитоплазме (в результате проникновения из ядра и митохондрий, что связано с нестабильностью хромосом, повреждением ДНК, мутацией гена-онкосупрессора) и приводит к усилению продукции IFN [23]. Дефицит cGAS обусловливает нарушение сигнальных путей старения и повреждения клетки, в том числе к недостаточной экспрессии провоспалительных цитокинов [23]. Кроме того, под влиянием IFN изменяется экспрессия микро-РНК, некоторые из них обладают антипролиферативным эффектом [24].

Мутации белков системы интерферона, приводящие к недостаточности эффектов интерферона

Мутации генов компонентов системы индукции IFN и сигнального пути рецептора IFN приводят к недостаточности врожденного противовирусного иммунного ответа [2, 3]. Установлена связь мутаций TLR-3 и высокой восприимчивости пациентов к инфекциям, вызванным HSV (herpes simplex virus), HBV (hepatitis B virus), IAV (influenza virus A, вируса гриппа А) и SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) [15]. Так, два однонуклеотидных полиморфизма (SNP) в экзоне 4 TLR3 приводят к изменению трансмембранного компонента этого рецептора, являющегося инициатором сигнального пути вторичных мессенджеров, и эти изменения связаны с высокой чувствительностью к вирусу гриппа А [15]. Более тяжелое течение инфекции HSV, включающее герпетический энцефалит, было отмечено при наличии мутации домена TIR (Toll/interleukin-1 receptor), который также инициирует передачу сигнала от TLR3 [15]. Генетические изменения, усиливающие сигнальный путь от рецептора TLR3 (наличие аллеля L412F), способствовали резистентности пациентов к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) (медленнее происходила репликация вируса, однако эти же особенности были отмечены у пациентов с подострым склерозирующим панэнцефалитом, т.е. способствовали персистированию вируса кори) [15].

Тяжелое течение инфекции COVID-19 c пониженной экспрессией IFN-β было отмечено у пациентов с мутацией гена TICAM1 (Toll-IL-1 receptor (TIR) domain-containing adaptor molecule-1) (адаптера TLR) [25]. На мышиных моделях была подтверждена связь между патологией TLR2, TLR4, TLR7 или TLR9, DDX58 (DExD/H-box helicase 58), сигнального пути RLR (Rig-like receptor) и MAVS (mitochondrial antiviral-signaling protein) и высокой восприимчивостью организма к вирусным инфекциям в результате недостаточности системы IFN [3, 15]. Три мутации интерферон-регулирующего фактора (IRF)3 были обнаружены у пациентов с герпетическим энцефалитом, а аутосомально-доминантные мутации гена этого белка — у пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19 [15]. Мутации IRF7 были выявлены у пациентов с СКВ, жизнеугрожающей формой гриппа А и у пациентов с COVID-19 [3, 15].

Интерферонопатии I типа

Впервые термин «интерферонопатия» был введен в 2003 г. исследователями, которые описали фенотипическое сходство энцефалопатии при синдроме Айкарди–Гоутерса, врожденных вирусных инфекциях и некоторых аутоиммунных заболеваниях, таких как СКВ, и указали на то, что общим патогенетическим компонентом может быть избыточная продукция IFN-α [2, 3, 26]. В настоящее время под термином «интерферонопатия I типа» понимают группу заболеваний, характеризующихся мутациями генов, продукты которых являются участниками передачи сигнала IFN I типа [2, 3, 27].

Моногенные интерферонопатии I типа

В настоящее время известно около 40 дискретных генотипов интерферонопатий I типа [2, 27]. При этом в пределах одного генотипа могут наблюдаться выраженные фенотипические различия [28]. Причина гиперпродукции IFN — накопление эндогенной ДНК или РНК в цитозоле вследствие нарушения ферментативного расщепления нуклеиновых кислот, дисфункции их цитозольных сенсоров (распознавание субпороговой концентрации), сбоя положительной регуляции сигнальных путей (приводящего к постоянной и избыточной активации системы IFN), нарушения механизмов отрицательной обратной связи или дисфункции протеосом [2]. При этом нарушения в системах распознавания ДНК и РНК в цитозоле могут иметь сходные клинические последствия [2, 3, 27].

К характерным чертам интерферонопатий I типа, соотношение и выраженность которых варьируют, относятся патологические изменения в центральной нервной системе, коже, скелете и легочной ткани [27, 28]. Клинические проявления во многом совпадают при различных типах интерферонопатий, однако между некоторыми генотипами существуют четкие фенотипические различия. Например, тяжелое поражение легких, наблюдаемое при мутациях STING1 и COPA, не встречается при других вариантах интерферонопатий I типа [28]. В зависимости от локализации изменений выделяют группы с преимущественно неврологическим и неневрологическим фенотипом, характеризующиеся преобладанием гиперпродукции IFN соответственно в центральной нервной системе или на периферии [27, 28].

Наиболее характерный пример первой группы — синдром Айкарди–Гоутерса, проявляющийся псевдо-TORCH-синдромом (TORCH — токсоплазмоз, другие агенты, краснуха, цитомегаловирус и герпесвирусы). Данный синдром объединяет серологически негативные состояния с клинической картиной, напоминающей врожденные TORCH-инфекции: прогрессирующую энцефалопатию с дебютом на первом году жизни, кальцификатами в базальных ганглиях, хроническим лимфоцитозом цереброспинальной жидкости и повышением уровня IFN I типа в цереброспинальной жидкости при отсутствии признаков врожденной инфекции [26, 28]. Патологоанатомически выявляются гидроцефалия, кальцификаты базальных ганглиев и скопления микроглии в белом веществе [28]. Также возможны перемежающаяся лихорадка, гепатоспленомегалия, повышение активности печеночных трансаминаз и тромбоцитопения [28].

Синдром Синглтона–Мертена, ассоциированный с мутациями генов сенсоров нуклеиновых кислот, проявляется дентальной дисплазией, кальцинозом аорты и клапанов сердца, а также дистальным остеолизом и расширением костномозговых полостей [28]. При позвоночной хондродисплазии с иммунной дисрегуляцией, помимо поражения нервной и иммунной систем, возникает множественная дисплазия костной ткани на фоне повышения уровня IFN I типа в крови и моче [28].

Важно отметить, что, хотя STING-зависимый сигнальный путь является центральным для семи из девяти генотипов, ассоциированных с синдромом Айкарди–Гоутерса, и для всех случаев SAVI (синдрома, связанного с мутациями STING), между этими состояниями существует принципиальное различие. При синдроме Айкарди–Гоутерса активация сигнального пути cGAS–cGAMP–STING индуцируется эндогенными нуклеиновокислотными лигандами, тогда как при SAVI мутантные белки STING являются конститутивно активными и не требуют лигандного связывания [27, 28]. Предполагается, что эффективность терапии антиинтерфероновыми препаратами будет зависеть от вклада повышенной передачи сигнала IFN в формирование ассоциированного фенотипа [28].

Системная красная волчанка

Ключевым звеном патогенеза СКВ является образование аутоантител к нуклеопротеидам, которые депонируются в тканях различных органов, в частности на мембранах, запуская иммунокомплексную реакцию [29]. Причиной появления длительно живущих аутореактивных плазмоцитоидных дендритных клеток служит нарушение механизмов иммунологической толерантности, затрагивающее как клеточные, так и гуморальные факторы [2, 29]. Провоспалительные сигналы и оксидативный стресс способствуют дифференцировке клонов аутореактивных Т-хелперов (Тh) 1 и Тh 17 типов [29].

Высвобождение ядерных антигенов в кровоток в результате апоптоза низкоплотных гранулоцитов с образованием нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps, NETs) распознается плазмоцитоидными дендритными клетками, что стимулирует продукцию ими провоспалительных цитокинов [27, 29]. Распознавание нуклеиновых кислот, воспринимаемых аутореактивными лимфоцитами в качестве чужеродных, инициирует выработку провоспалительных цитокинов, включая интерферон (IFN), посредством активации сигнального пути cGAS–STING–TBK1 [30]. IFN I и II типов далее способствуют активации и дифференцировке компонентов иммунной системы, вовлеченных в патологический процесс [6]. Роль IFN-λ при СКВ заключается в стимуляции Ig-секретирующих клеток в ответ на распознавание вирусной или собственной ДНК и ускорении дифференцировки плазматических клеток по экстрафолликулярному пути [31].

Среди множества провоспалительных цитокинов, концентрация которых при этом возрастает, подтверждена ключевая роль IFN I типа. У 60–80% пациентов с СКВ отмечается усиление экспрессии генов IFN и продуктов IFN-стимулированных генов (ISG) [1, 32]. Напротив, у части пациентов (примерно 1:4) экспрессия ISG и секреция IFN подавлены [6]. Высокий интерфероновый ответ ассоциирован с тяжелым течением СКВ, но может не коррелировать с активностью заболевания в каждый конкретный момент [6, 33].

Проявления волчаноподобного синдрома зафиксированы у пациентов, получавших IFN I типа по поводу вирусного гепатита С; эти симптомы носили обратимый характер [34, 35]. Ингибирование компонентов системы IFN с помощью моноклональных антител (анафрилумаб) продемонстрировало положительный эффект [3, 30, 36].

Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) гена TREX1 ассоциированы с типичными проявлениями СКВ. Аутосомно-доминантные мутации TREX1 проявляются ретинальной васкулопатией и церебральной лейкодистрофией c началом в среднем возрасте, а в ряде случаев — редкой «холодовой» формой СКВ с язвенными поражениями кожи пальцев и ушей [28].

Поражение центральной и периферической нервной системы отмечается у 45% пациентов с СКВ и проявляется психиатрической, общемозговой и очаговой неврологической симптоматикой [27, 37]. При МРТ головного мозга выявляются церебральная атрофия, инфаркты и геморрагии, возникающие вследствие ишемии на фоне васкулита церебральных сосудов, антифосфолипидного синдрома и невоспалительной васкулопатии [37]. Особенности интерферонового статуса при СКВ влияют на восприимчивость к вирусным инфекциям. Повышенная продукция IFNβ1 (в селезенке, печени, легких и плазме крови), связанная с отсутствием регуляторного фактора Akt2 в макрофагах (в норме Akt2 ограничивает выработку IFN, и его экспрессия подавляется при вирусной инфекции) у нокаутных мышей, способствовала защите от инфицирования вирусом везикулярного стоматита [38]. Аналогичную закономерность (усиление противовирусной защиты на фоне повышенной продукции IFN) наблюдали у мышей с дефицитом другого регулятора IFN I типа — длинной некодирующей РНК Malat1 [39]. Схожие изменения (снижение уровня Malat1 в сочетании с повышением концентрации IRF3 и мРНК IFN-α) были обнаружены в крови пациентов с СКВ [39]. Высокая распространенность инфекции, вызванной вирусом Herpes Zoster, среди пациентов с СКВ подтверждена в американском проспективном исследовании (14,3 случая на 1000 человеко-лет) [11] и метаанализе, включившем 16 когорт из Европы и Азии [40]. Носительство специфического гаплотипа IRF5, ассоциированное с низким уровнем IFN, коррелировало с повышенным риском летального исхода при COVID-19 [41].

Дерматомиозит и полимиозит

Согласно результатам последних исследований, ключевым звеном патогенеза полимиозита/дерматомиозита является избыточная продукция IFN-β, основными продуцентами которого выступают не только плазмоцитоидные, но и миелоидные дендритные клетки [42, 43]. Активизация интерферонового сигнального пути приводит к хронической инфильтрации мышц и кожи активированными Т- и В-лимфоцитами [42]. При дерматомиозите лимфоциты располагаются периваскулярно, при полимиозите CD8+ T-клетки непосредственно инфильтрируют и разрушают мышечные волокна [42]. Аутоантитела связываются с антигенами эндотелия капилляров эндомизия, провоцируя активацию системы комплемента [5, 44].

В метаанализе, включившем данные из США, Европы и Японии (317 генов с повышенной экспрессией), отмечено усиление экспрессии генов системы IFN (особенно IFN-α и IFN-γ) и выявлено 10 SNP, потенциально играющих ключевую роль [45]. В сыворотке крови пациентов с анти-MDA5-ассоциированным дерматомиозитом обнаружены повышенные уровни IFN-α и усиленная экспрессия генов рецепторов TLR3, TLR7, IFIH1 и DDX58 в моноцитах [46, 47].

Нейтрализация IFN I типа сифалимумабом (моноклональные антитела к IFN-α) приводила к снижению лимфоцитарной инфильтрации мышц и улучшению показателей мануального мышечного тестирования (manual muscle test 8, MMT-8) [48, 49]. Уровень IFN I типа в сыворотке крови коррелирует с активностью заболевания, в том числе с тяжестью кожных проявлений при ювенильном дерматомиозите [50].

Дерматомиозит, ассоциированный с антителами к MDA-5 (цитоплазматическому сенсору вирусных РНК, компоненту системы индукции IFN), имеет общие клинические проявления с врожденными интерферонопатиями I типа (васкулопатические кожные поражения, интерстициальное заболевание легких, неврологическая симптоматика) [51, 52]. Предполагается, что вирусные РНК повышают экспрессию MDA-5, который затем высвобождается из лизированных клеток в свободной форме или в комплексе с вирусной нуклеиновой кислотой, провоцируя выработку аутоантител [51].

У пациентов с COVID-19 наблюдались явления миозита и интерстициального поражения легких, сходные с анти-MDA5-ассоциированным дерматомиозитом [53]. При этом отмечалось увеличение количества CD14+-моноцитов и уровня IFN-α и IFN-γ [54]. Oписан клинический случай дерматомиозита, развившегося через месяц после COVID-19, с повышенной экспрессией белка MxA, индуцируемого IFN I типа, в биоптатах кожи [55].

В редких случаях дерматомиозит возникает как неблагоприятное побочное действие терапии IFN-α (например, при лечении гепатита С) [56]. Также возникновение дерматомиозита было описано у 20% пациентов с ВИЧ-инфекцией во французской когорте [57, 58].

Пациенты с полимиозитом/дерматомиозитом более склонны к инфицированию и тяжелому течению вирусных заболеваний. Частота Herpes Zoster в тайваньской популяции составила 35,8 на 1000 человеко-лет [59, 60]. Скандинавское регистровое исследование показало, что риск госпитализации по поводу тяжелых вирусных инфекций повышен в 3,2 раза [61]. В когортном исследовании с участием 2023 пациентов и контрольной группы была отмечена более высокая частота реактивации цитомегаловирусной инфекции среди пациентов с анти-MDA5-ассоциированным дерматомиозитом на фоне иммуносупрессивной терапии [62].

Общие механизмы: от врожденных интерферонопатий к приобретенным

Совокупность приведенных данных позволяет рассматривать ревматические заболевания (СКВ, дерматомиозит, полимиозит) как приобретенные интерферонопатии I типа, при которых гиперпродукция IFN индуцируется не моногенными мутациями, а персистирующей вирусной антигенемией, нарушением клиренса нуклеиновых кислот или дисрегуляцией TLR- и cGAS-STING-путей [2, 32, 63].

Эта концепция подтверждается работами международных коллективов [4, 26, 43, 63, 64]. Понимание единства механизмов врожденных и приобретенных интерферонопатий открывает перспективы использования ингибиторов JAK (барицитиниб, тофацитиниб), анти-IFN-α моноклональных антител (анафрилумаб) и блокаторов STING для лечения как моногенных, так и мультифакториальных ревматических заболеваний [1, 3, 49, 65].

Рассеянный склероз

Согласно общепринятой теории, ключевая роль в патогенезе РС принадлежит CD4+ T-лимфоцитам с активацией аутореактивных Т-лимфоцитов в периферических лимфатических узлах, которая происходит при распознавании молекулярно мимикрировавших чужеродных антигенов на поверхности антигенпрезентирующих клеток [66]. IFN-γ, который продуцируют Тh1, является главным индуктором клеточного иммунного ответа и ключевым компонентом патогенеза при РС, активируя макрофаги, микроглиальные клетки и CD8+ T-лимфоциты [66].

В терапии, изменяющей течение РС, IFN-β-1a и IFN-β-1b входят в группу препаратов первой линии [17, 67]. В систематическом обзоре с метаанализом показано, что применение IFN-β увеличивало временной промежуток между возникновением клинически изолированного синдрома и клинически выраженного РС [16]. Основные механизмы действия IFN-β заключаются в подавлении активации эффекторных Т-клеток, предотвращении проникновения лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер, повышении активности Treg и смещении цитокинового равновесия в противовоспалительную сторону [68]. С помощью применения препарата Ребиф удавалось достигнуть уменьшения содержания IFN-γ, IL-4 и повышения количества IL-6 в сыворотке крови пациентов при увеличении биологической активности IFN-α лейкоцитами крови, что способствовало более редкому возникновению обострений и замедлению прогрессирования заболевания [17].

Приобретенные нарушения в системе интерферона в результате воздействия вирусов

Кроме врожденных интерферонопатий существуют и приобретенные, связанные с ДНК- и РНК-содержащими вирусами.

Участие вирусов в индукции аутоиммунного ответа

Считается, что человеческие коронавирусы, подвергаясь репликации в нейрональных и глиальных клетках, вследствие молекулярной мимикрии вызывают формирование антител против основного белка миелина глиальных клеток (МОГ) и аутополяризацию Т-лимфоцитов, которые в условиях in vitro демонстрируют перекрестную реактивность с МОГ-белком [69]. Перенесенная инфекция COVID-19 сопровождалась появлением сывороточных антител и комплемент-зависимой цитотоксичности против цитоплазматического антигена пневмоцитов и эндотелиальных клеток, повышением уровня антифосфолипидных антител [8, 69]. У нескольких пациентов описано возникновение синдрома Гийена–Барре [69]. Описана взаимосвязь аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры и аутоиммунной гемолитической анемии с перенесенной инфекцией COVID-19 [69]. Наличие высокого титра ревматоидного фактора было обнаружено у 70% тяжелобольных пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2 [69].

Зарубежные и отечественные исследователи рассматривают возникновение ревматических заболеваний как следствие иммунопатологических реакций на вирусные антигены [8, 9]. В этиопатогенезе ревматических заболеваний важная роль отводится вирусам, генетический аппарат которых представлен как РНК, так и ДНК. К РНК-содержащим вирусам относят вирусы семейства Paramyxoviridae: вирус кори и вирус инфекционного паротита и др., к ДНК-содержащим — вирусы семейства Herpesviridae (цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр, вирус ветряной оспы / опоясывающего лишая), парвовирусы [7, 9, 10, 12, 13, 70, 71]. Эти вирусы отличаются высокой контагиозностью и способностью развивать резистентность к противовирусной терапии [72].

Вирусы активируют иммунокомпетентные клетки, прежде всего макрофаги и дендритные клетки, Тh1- и В-лимфоциты, моноциты, способствуя хроническому воспалению и аутоиммунным реакциям [12, 73]. В крупном европейском многоцентровом исследовании (N = 1245) показано, что реактивация вируса Эпштейна–Барр и цитомегаловируса у пациентов с СКВ ассоциирована с увеличением частоты нефритов [74]. Азиатские когортные исследования подтвердили, что серопозитивность по антигенам вируса Эпштейна–Барр коррелирует с более высокой экспрессией ISG15 и IFI27 [75, 76].

Отмечается возрастание удельного веса оппортунистических вирусно-бактериальных инфекций, возникновение или реактивация которых связаны с угнетением иммунной системы и развитием вторичного иммунодефицита [3, 17]. Интеркуррентная инфекция способна вызывать рецидивы основного заболевания и сокращать периоды ремиссии [7, 12, 13, 73].

Взаимодействие вирусов с системой индукции интерферона

Вирусы препятствуют активации основного компонента врожденной иммунной системы — запуску системы IFN, взаимодействуя с компонентами сигнальной системы внутриклеточных паттерн-распознающих рецепторов (PRR) [73]. Неструктурный белок NSP13 коронавируса SARS, обладающий свойствами ферментов метилазы, нуклеозидтрифосфатазы и РНК-хеликазы, вызывает метилирование концевого фрагмента вирусной РНК SARS-CoV-2, препятствуя ее распознаванию паттерн-распознающими рецепторами [77].

RIG-подобные рецепторы (RLR) являются мишенью для нескольких вирусов [3, 78]. Структурный белок флебовируса Toscana, связываясь с RLR, вызывает его протеосомальную деградацию [78]. Белки Lpro и 3Cpro вируса ящура (Foot-and-mouth disease virus, FMDV) уменьшают экспрессию белков RLR и также вызывают его деградацию [78]. Вирус гепатита усиливает экспрессию miR146a, которая на посттранскрипционном уровне ингибирует экспрессию RIG-I [78]. Ряд вирусов взаимодействует с DDX60, являющимся коферментом RIG-I, повышая его РНК-связывающую активность [78]. Кроме того, DDX60 обладает способностью разрушать РНК [46]. Вирусы гриппа А и гепатита С способны вызывать фосфорилирование DDX60 рецептором эпидермального фактора роста и, таким образом, уменьшать его активирующее влияние на RIG-I [78].

Связывание RIG-I с митохондриальными противовирусными сигнальными белками (mitochondrial antiviral-signaling protein, MAVS) нарушают белки NS4 и NS4B вируса лихорадки Денге [73, 78]. Белок NS3-4A вирусного гепатита С обладает способностью разрушать MAVS [78]. Белок ORF9b коронавируса SARS вызывает изменения конформации MAVS, снижая активность этого белка, в результате чего также уменьшается активность сигнальных факторов TRAF3 (TNF Receptor Associated Factor 3) и TRAF6 [78]. М-белок коронавируса MERS, взаимодействуя с TRAF3, препятствует его связыванию с белком TBK1 и активации IRF3 [78]. Образование комплекса MAVS с белками TBK1 и IKKε способно нарушать белки (ORF4b коронавируса MERS, ICP27 и VP24 вируса простого герпеса) [78]. Фосфорилирование TBK1 нарушают NS2A и NS4B вируса лихорадки Денге [78].

Несколько вирусов способно нарушать сигнальный путь TLR3, взаимодействуя с белком NEMO [78]. Например, белок 3Cpro вирусного гепатита А и белок 3Cpro вируса FMDV способны разрушать NEMO в позиции Gln304 [78]. Нарушение фосфорилирования IRF3 приводит к нарушению его транслокации в ядро и экспрессии генов IFN [73, 78]. Непрямым способом нарушать этот процесс и уменьшать ДНК-связывающую активность IRF3 обладает ORF3-белок вирусного гепатита Е [78]. Разрушая IRF7 с помощью своей протеазы 3C, энтеровирус 71 и энтеровирус 68 нарушают экспрессию IFN [78].

Взаимодействие вирусов с сигнальной системой рецептора интерферона и индукцией интерферон-стимулируемых генов

Рецепторы IFNAR разрушаются гемагглютинином вируса гриппа А [78]. Экспрессию IFNAR на поверхности клеток нарушают вирус клещевого энцефалита и вирус лихорадки Западного Нила [78]. Вирусы нарушают активацию STAT-белка путем нарушения его фосфорилирования (человеческий метапневмовирус, парвовирус В19) [70, 73, 78]. Некоторые вирусы усиливают экспрессию группы белков SOCS (suppressors of cytokine signaling — супрессоры сигнализации цитокинов), которые являются стандартным механизмом регуляции активности сигнального пути JAK–STAT с помощью отрицательной обратной связи [78]. Способностью таким образом уменьшать экспрессию IFN-стимулируемых генов обладают вирус Японского энцефалита, Varicella-zoster virus и респираторно-синцитиальный вирус [73, 78]. Белки ORF6 и ORF8 и N-белок SARS-CoV-2 ингибируют экспрессию IFN-стимулируемых генов [78].

Эпигенетические механизмы вмешательства вирусов в систему интерферона

Core-белок вирусного гепатита С увеличивает экспрессию ДНК-метилтрансферазы, вызывая метилирование регуляторных участков генов в клетках человека [79]. Таким образом он, например, подавляет экспрессию генов, продукты которых (например, secreted frizzled-related protein, SFRP) являются супрессорами опухолевого роста [79]. Длинные и короткие некодирующие РНК, в том числе miRNA, регулирующие пролиферацию, дифференцировку и апоптоз клеток, также вовлечены в патогенез гепатоцеллюлярной карциномы, ассоциированной с вирусом HCV, который изменяет экспрессию miR-19a, miR-135-5p, miR-146a-5p и специфической для печени miR-122 [79].

Посттрансляционные модификации гистонов (ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и убиквитинация) изменяют экспрессию генов в результате изменения их взаимодействия с ДНК и формирования хроматина [79]. Так, хроническая HCV-инфекция вызывает изменение ацетилирования гистона Н3 в позиции лизин 27 (H3K27Ac), которое коррелирует с экспрессией других факторов риска [79]. Метилирование ДНК и модификации гистонов приводят к подавлению экспрессии ISG у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и являются причиной слабого ответа на рибавирин [80].

Отмечено подавление экспрессии ISG и генов, связанных с презентацией антигенов после перенесенных инфекций H5N1 и MERS-CoV [8, 81]. При этом коронавирус MERS вмешивается в этот процесс преимущественно за счет метилирования ДНК, в то время как H5N1-VN1203 использует различные эпигенетические механизмы, включая метилирование ДНК и модификацию гистонов [81].

Интерферонотерапия при вирусных инфекциях

Эффективность применения препаратов IFN с целью усиления клеточного иммунного ответа подтверждена для ряда вирусных инфекций, которые сопряжены с врожденной или приобретенной интерфероновой недостаточностью [17, 18, 35]. В трех систематических обзорах установлено, что применение IFN в совокупности с другими методами лечения (противовирусными препаратами, кортикостероидами) способствует более быстрому разрешению воспалительных изменений в легочной ткани, более низкому уровню С-реактивного белка и укорочению времени до клинического выздоровления пациентов по сравнению с плацебо [18, 82, 83].

Применение IFN во время острой инфекции HCV уменьшает инцидентность хронического вирусного гепатита С в данной когорте пациентов [84]. При этом предикторами медленного ответа на терапию пегилированным IFN в сочетании с рибавирином являлись 1-й генотип HCV, низкий уровень АЛТ до лечения, пожилой возраст, повышение гемоглобина [84]. Назначение пегилированного IFN детям в иммуноактивной фазе вирусного гепатита В хорошо переносилось и было связано с более высокой вероятностью исчезновения HBsAg [85]. Проведение полного курса лечения пегилированным IFN у взрослых способствовало исчезновению HBeAg и достижению сероконверсии у большего количества пациентов по сравнению с теми людьми, у которых курс лечения был завершен раньше [86]. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании локальное применение спрея рекомбинантного IFN показало хорошую эффективность при лечении герпетической ангины у детей [87].

Заключение

Поддержание гомеостаза организма невозможно без эффективной системы IFN. В физиологических условиях уровень IFN минимален. Патологическое повышение концентрации IFN (врожденное или вторичное — при вирусной инвазии или интерферонотерапии) ассоциировано с развитием аутоиммунных нарушений, включая СКВ, дерматомиозит и постковидные осложнения, что указывает на общность механизмов врожденных и приобретенных интерферонопатий.

Недостаточность системы IFN, напротив, предрасполагает к тяжелым вирусным инфекциям и онкогенезу. Однако ее протективная роль в ограничении аутоиммунной патологии неоднозначна. Показано, что при аутоиммунных заболеваниях (СКВ, дерматомиозите), несмотря на гиперпродукцию IFN, его биологическая активность снижена, что сопровождается повышенной чувствительностью к Herpes zoster и цитомегаловирусу. В то же время повышение активности IFN I типа снижает частоту обострений РС, при котором IFN-β успешно применяется для иммунорегуляции.

Таким образом, количественное содержание IFN в сыворотке не является надежным предиктором его защитного или патогенного действия. Приоритетные направления дальнейших исследований:

1) выявление механизмов снижения функциональной активности IFN при его количественном избытке;

2) разработка способов повышения биологической активности IFN при вирусных инфекциях и РС;

3) идентификация маркеров эффективности интерферонотерапии.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Рукопись подготовлена и опубликована за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Т.П. Оспельникова — анализ литературных данных и редактирование текстастатьи, подготовка рукописи к публикации; А.Д. Шитова — анализ литературных данных, написание и редактирование текста статьи; О.Н. Егорова — анализ литературных данных, редактирование текста статьи; М.В. Дацина — анализ литературных данных, подготовка рукописи к публикации; М.Ю. Максимова — анализ литературных данных, редактирование текста статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Tatiana P. Ospelnikova

I. Mechnikov Research Institute of Vaccines and Sera

Author for correspondence.
Email: ospelnikovat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1580-6096
SPIN-code: 3375-8393

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Anna D. Shitova

Russian Center for Neurology and Neuroscience

Email: countess.iris@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0787-6251
SPIN-code: 9116-7697

Resident

Russian Federation, Moscow

Olga N. Egorova

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology

Email: onegorova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-4846-5531
SPIN-code: 9252-3080

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Maria V. Datsina

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: mdatsina09@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-7411-3694

Student

Russian Federation, Moscow

Marina Y. Maximova

Russian Center for Neurology and Neuroscience

Email: ncnmaximova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7682-6672
SPIN-code: 5389-7907

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files