Personalised radiation therapy of cervical cancer

Full Text

Введение

Лечение рака шейки матки (РШМ), как и других злокачественных заболеваний, разрабатывается в зависимости от стадии. Согласно основным российским и зарубежным руководствам, которые мы имеем на сегодняшний день [1–8], РШМ, начиная с IВ1–IВ2, лечится химиолучевым методом. Обратим внимание, что клинико-анатомические группы IВ1 и IВ2 — это стадии T1b1 и T1b2 при любом N и при M0. Цитированные руководства охватывают период с 2018 по 2025 г., в это время стадирование РШМ изменялось. По наиболее широко употреб-ляемой сегодня системе стадирования TNM-8 стадия IВ1 представляет собой клинически определяемое поражение ≤ 4 см в наибольшем измерении. В новой версии TNM для РШМ (TNM-9/FIGO 2021 г. [9, 10]) стадия IВ1 обозначена как инвазивная карцинома со стромальной инвазией > 5 мм и ≤ 2 см в наибольшем измерении. Несмотря на динамику в трактовке стадий в целом, алгоритм лучевого лечения остается неизменным на протяжении десятилетий.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по лечению РШМ (ID:537) [1], ранние стадии IA1, IA2 подлежат хирургическому лечению, рекомендуется, со ссылкой на P. Benedetti-Panici et al. (2002) [11], пациенткам уже при стадии IA2 (стромальная инвазия > 3 и ≤ 5 мм) и при противопоказаниях к хирургическому лечению или по желанию пациентки проводить сочетанную лучевую терапию (СЛТ), т.е. сначала дистанционное облучение внешними пучками ионизирующего излучения (ДЛТ), затем внутриполостное/внутритканевое облучение — брахитерапию (БТ). Начиная со стадии IB2 химиолучевая терапия по радикальной программе становится первым вариантом лечения. Стадия IB2 AnyN M0 согласно TNM-8 относится к I клинико-анатомической группе/стадии, в которой наблюдается наибольшая вариабельность в выборе методов лечения, а при увеличении стадии основная тяжесть лечения ложится на химиолучевой метод. При этом лучевой компонент будет в основе, но он не меняется, несмотря на прогресс в понимании болезни и технике облучения. Это отражается на результатах лечения РШМ и доказывает актуальность статьи.

По статистическим исследованиям A. Jemal et al. (2017) [12], сравнивающим события с 1975 по 1977 г. с событиями в период 2006–2012 гг., в развитой стране США наблюдалось увеличение выживаемости по всем видам рака, кроме рака шейки и тела матки. Российская статистика противоречива, но согласно [13] за 10 лет — с 2012 по 2022 г. — на фоне практически неизменившейся заболеваемости, улучшения выявляемости на ранних стадиях и значительного прогресса в лечении смертность снизилась с 5,23 до 4,67 на 100 тыс. населения, хотя грубый показатель смертности по стране в целом в 2022 г. был 7,79 с максимумами по регионам до 10,42–13,24.

Неудовлетворенность результатами эрадикации первичного очага и понимание ограниченности эффекта от брахитерапевтического компонента давно побуждали радиотерапевтов к лечению РШМ только наружными пучками излучения. Результаты такого подхода были хуже, чем при сочетании ДЛТ и брахитерапии, но радиотерапия в наши дни демонстрирует революционный прогресс и на его фоне такие попытки дали другой результат.

Одним из решающих факторов, определяющих неуспех лучевого лечения РШМ, считается неадекватное подведение дозы излучения по краям опухоли от брахитерапевтического компонента [14–16].

Утверждение о том, что радиотерапевтический компонент в лечении РШМ начинается с внешнего облучения, после которого идет этап ВП/ВТ (брахитерапия), мы видим застывшим на протяжение века, несмотря на то, что его нередко невозможно адекватно реализовать на практике, а будучи реализованным, оно не приводит к снижению выживаемости больных с РШМ. Вернувшись к первому абзацу введения, мы поймем, что одинаковый шаблон лечения используется при любом N и при только М0.

Также обратим внимание читателя на то, что в ней принципиально нет идеи об отмене брахитерапии при лечении РШМ. Речь идет о персонифицированном лечении в ситуациях, когда брахитерапия невыполнима или по своим физическим принципам не соответствует онкологической ситуации.

Попробуем проанализировать, когда может самая современная ДЛТ быть альтернативой исторически сложившимся, но застывшим в результатах утверждениям. Обстоятельства, в которых законы физики ионизирующего излучения не позволяют адекватно облучить объем содержащих опухолевые клетки тканей, также будут обозначены далее.

Значение проблемы, история необходимости персонифицированной радиотерапии рака шейки матки

Итак, начиная со стадий T1b1 N любая M0 и T1b2 N любая M0, больные должны лечиться химиолучевым методом, в котором лучевой компонент представляет собой СЛТ. Согласно российской статистике [13], в 2022 г. больные РШМ имели следующие стадии заболевания: I — 37,5%; II — 27,1%; III — 23,6% и IV — 10,6%. Таким образом, со II по IV стадию болеют и стандартно получают СЛТ 61,3% пациенток.

По-видимому, первая попытка самостоятельного дистанционного лучевого лечения РШМ принадлежит F. Baclesse в 1938 г. У него был облучатель с энергией всего 200 кВ, но он вылечил этим способом 9 человек из 63 (цит. по: [17]). В 1954 г. H.-L. Kottmeier в статье «Современные направления в лечении рака шейки матки» [18] ссылается на работу F. Baclesse 1950 г. [19] тоже о лечении только внешним облучением. H.- L. Kottmeier говорит о том, что достижение удовлетворительных результатов в лечении РШМ требует индивидуального подхода к больным и метод F. Baclesse показан, «когда опухоль в виде цветной капусты, когда она распространяется на нижние ⅔ влагалища, при неправильных по форме и инфицированных опухолях, и это может быть лучше, чем аппликации радия». С 1950-х годов известна обширная литература, описывающая дистанционный буст, когда внутриполостная радиотерапия не может быть выполнена [20]. На протяжении десятилетий в ней неизменно представлялись результаты, доказывающие неотъемлемость внутриполостного/внутритканевого облучения, без которого результаты лечения РШМ намного хуже. У G. Hanks et al. (1983) [21] неиспользование БТ в лечении сопровождалось четырехкратным увеличением рецидивов.

H. Ulmer и H.-J. Frischbier (1983) [22] сообщили о результатах лечения 219 больных с РШМ только методом дистанционного обучения, 150 из которых были прослежены около 5 лет. Больные облучались с современных позиций достаточно несовершенным способом (двухсекторной ротацией в центральные отделы таза подводилось 80 Гр и к стенкам таза — 60 Гр невыгодным режимом фракционирования) за 6 нед фракциями по 3,5 Гр. К только дистанционному облучению было множество показаний, но в их числе с постоянством, как во многих других уже известных статьях, указывались распространение опухоли ниже верхней трети влагалища (сегодня это стадия Т2а2), слишком большой экзофит, опухолевая инфильтрация мочевого пузыря или прямой кишки, т.е. принципиально невыгодная для брахитерапии патоморфология. У 119 больных с III стадией болезни 5-летняя выживаемость составила 30,3%. Дополнительно авторы высказали мнение, подкрепленное ссылками на такое же мнение двух других авторов, о том, что такое дистанционное облучение более всего подходит для больных с IV стадией. Судя по работе [23] III стадия в те годы принципиально представляла сегодняшние IIIA и IIIB вместе.

P. Ferreira et al. (1999) [24], не выбиваясь из большой когорты опытных радиогинекологов и поддерживая известное положение о необходимости СЛТ, тем не менее отмечают: не всем больным можно провести брахитерапевтический этап облучения и тогда надо проводить ДЛТ по радикальной программе. У них под наблюдением с 1980 по 1997 г. было 1234 больных с РШМ, леченных ионизирующим излучением. Из них в исследование вошло 186 человек со стадией IIIB (хотя всего таких больных было 228). Брахитерапию не удалось провести 109 больным, а это 59% со стадией IIIB, по следующим причинам: большая остаточная опухоль, узкое влагалище, опухолевая язва во влагалище, прорастание в соседние органы, полость матки не подходит для установки аппликатора, непереносимость брахитерапии. Среди других причин были тазовые абсцессы, психические заболевания, личное решение больной, сопутствующие болезни и др. В этих случаях дистанционно box-методом облучался таз и передне-задними противолежащими полями парааортальные лимфатические узлы до суммарной очаговой дозы 45–50 Гр на 8-мега-электронвольтном линейном ускорителе классическим фракционированием без срединного блока. Далее средние отделы таза продолжали облучать уменьшенными и сокращающимися передне-задними пучками в том же режиме до суммарной очаговой дозы в этой зоне сначала 60 Гр и далее 70 Гр. Общая средняя, 5-летняя и 10-летняя выживаемость в исследуемой группе (ДЛТ) оказалась равной 18 мес, 25,8 и 15,6%, а в группе СЛТ — 32 мес, 41,1 и 22,5% соответственно. Пяти- и десятилетняя безрецидивная выживаемость в группе ДЛТ получилась соответственно 24,7 и 14,8%, в группе СЛТ — 35,5 и 23,5%, а среднее время возникновения рецидивов — соответственно 3 и 10 мес. В группе СЛТ было 5,4% осложнений, но все они были тяжелыми. На одно лучевое осложнение III степени пришлось четыре осложнения IV степени — ректовагинальные (2) и везиковагинальные (1) свищи и перфорация сигмовидной кишки (1). В группе только ДЛТ было 7,3% осложнений, в числе которых IV степень была представлена идентичным с СЛТ набором, но было еще 4% осложнений III и IV степени.

Из этого можно сделать следующие выводы: жизненно важная, десятилетиями не решенная проблема существует более чем у половины больных с частой стадией заболевания. В целом использованная методика на представленной аппаратуре и при несовершенном дозиметрическом планировании дает худшие результаты, чем СЛТ, но может быть спасена та часть больных, у которых без этого не могло быть надежд на выздоровление.

Примерно по тем же принципам, что и P. Ferreira et al., но в более совершенном виде за счет использования многолепесткового коллиматора проводили дистанционный этап S. Yahya et al. (2015) [25]. У них результатом сочетанной химиолучевой терапии трехлетняя выживаемость при I, II и III стадиях РШМ получилась равной соответственно 89, 76 и 41%, было 9% местных рецидивов в тазу и средняя частота поздних осложнений 23%, т.е. получены цифры, которые могли бы поставить под сомнение утверждение, что без брахитерапии всегда плохие результаты.

Рассмотреть лечение РШМ в зависимости от стадии болезни важно, но необходимо иметь в виду, что анализируемые нами факты принадлежат к довольно большому историческому периоду, в котором действовали более ранние системы стадирования РШМ. Детали стадирования со временем менялись, но оказалось, что общая идея их выработки осталась почти прежней, поэтому к цитированным цифрам следует относиться как к отражающим принципиальное состояние проблемы.

Методическая возможность и клиническое применение современной дистанционной лучевой терапии по радикальной программе при раке шейки матки

Y. Akine et al. [26] в 1986 г. опубликовали результаты лечения 104 больных, которым нельзя было провести сочетанное лучевое лечение. Пятилетняя выживаемость среди них составила при II, III и IV стадиях соответственно 36, 17 и 5%. Да, цифры низкие, но мы и выжившие больные должны быть благодарны врачам, которые заняли правильную позицию в борьбе с раком. Все объяснимо: четыре десятилетия назад у них была возможность проводить облучение в основном с противолежащих передне-задних полей и только некоторым по несовершенной по исполнению box-методике на завершающих этапах. И то, что 64 человека умерли в течение двух лет, не сильно отдаляет их по результатам от некоторых современных учреждений, воспроизводящих рекомендуемую СЛТ.

R. Yamamoto et al. (2004) [27] начали свою статью словами: «Раки шейки матки радиокурабильны с химиотерапией или без, если достаточная доза может быть подведена в объем клинической мишени». Даже не прибегая к самым на сегодняшний день технологичным методам дистанционного облучения, они продемонстрировали возможность ДЛТ РШМ методикой 3DCRT. Они имплантировали больным три золотых маркера трансвагинальным доступом в опухоль или около нее. Облучение проводили при позиционировании больной под контролем ортогональных рентгеновских снимков. Методика была названа трехмерным конформным бустом. Авторы пролечили 10 больных. В статье не приводятся клинические результаты, но очень важны топометрические: internal target volume (ITV) оказался равным примерно 3–4 мм. Это величина, позволяющая обоснованно надеяться на то, что сегодня основное препятствие для дистанционного лечения больных с РШМ по радикальной программе — интерфракционное смещение мишени — преодолеется.

E. Saibishkumar et al. (2005) [28] представили результаты аналогичного лечения у 146 больных. Большинство больных — 124 человека — были в стадии IIIB. Облучение проводилось на кобальтовом гамма-терапевтическом аппарате или на 6-мегаэлектронвольтном ускорителе bох-методом до суммарной очаговой дозы 60–66 Гр классическим фракционированием расщепленным курсом: 46 Гр — на первом этапе и еще 14–20 Гр — после 2–4-недельного перерыва. Пятилетняя выживаемость была 15,1% при медиане 9 мес, безрецидивная — 11,6% при медиане 5 мес, тазовый контроль над процессом — 21,9% при медиане 6 мес. Цифры невысокие, но были неудачный расщепленный курс и несовершенная методика облучения, которые сами по себе снижают выживаемость. В то же время S. Wahab et al. [29] опубликовали статью в журнале Американского общества медицинских физиков, демонстрирующую успешную попытку избавиться от дозиметрических недостатков брахитерапевтического компонента в лечении РШМ путем замены его на так называемое applicator-guided IMRT (AGIMRT). То есть была смоделирована замена внутриполостной брахитерапии на дистанционное обучение, при которой наружные пучки излучения ориентировались по визуализируемому положению аппликатора с источником. Эксперимент показал, что дозное распределение при АGIMRT давало дозный минимум в опухоли 64,2 Гр против брахитерапевтического дозного минимума 33,6 Гр. Предписанную дозу дистанционным методом получало 90% объема опухоли, а от внутриполостного облучения — только 58,2%. Толерантная дозная нагрузка на мочевой пузырь снизилась с 16,6% при брахитерапии до 6,1% при ДЛТ, хотя на прямую кишку она увеличилась с 2,2 до 4,1%. Авторы сделали вывод, что доказаны концептуальные и дозиметрические преимущества замены брахитерапии на AGIMRT при опухолях большого размера в шейке матки.

В последующие годы в литературе стало накапливаться еще больше фактов, свидетельствующих о том, что современный дистанционный буст может дозиметрически превосходить брахитерапию. Так, M. Cengiz et al. (2008) [16] доказали: дозиметрически буст, осуществленный методикой stereotactic body radiation therapy (SBRT), лучше, чем брахитерапевтический. То же самое мы находим у P. Pedicini et al. [30], назвавших разработанную ими методику облучения applicator guided VMAT.

В работе [20] изучены исходы химиолучевого лечения больных с РШМ в Christie Hospital (Великобритания), лечившихся там с 1996 по 2004 г., которым по разным причинам не смогли провести брахитерапию и они облучались только дистанционно. Недоступный брахитерапевтический этап был заменен, как выразились авторы, внешним бустом. Кроме исходов было проведено глубокое сравнительное изучение дозообъемных соотношений. Средний объем буста, которым можно было подвести предписанную дозу наружными пучками излучения, был 281 см³, что значительно больше 127 см³, облучаемых внутриполостным методом с использованием центрального метрастата и средних овоидов. Это объясняется необходимостью дополнительных краев, добавляемых к CTV, с учетом особенностей ДЛТ: непостоянство укладок и подвижность органов, но и важно тем, что многие больные имели большие объемы остаточных опухолей, часто распространявшихся до стенок таза. В некоторых случаях остаточная опухоль была настолько массивна, что подведение к ней 95%-й дозы внешними пучками оказывалось потенциально лучше, чем внутриполостным методом. Дистанционное облучение удавалось проводить без превышения толерантных доз на критические органы, и оно не продемонстрировало избыточной токсичности. Только у одной больной из 27 она достигла III степени, поэтому суммарную очаговую дозу внешнего буста удавалось доводить до 20–25 Гр. Трехлетняя выживаемость при стадиях I, II и III уже составила соответственно 100, 70 и 42%. Рецидивы только в первичном очаге возникли у 11% больных, в первичном очаге и в стенках таза — у 7%, только в стенке таза — у 1 (2%) больной, отдаленное метастазирование — у 12 (27%) больных (у 8 — при наличии рецидива в первичном очаге, у 1 — вместе с рецидивом в стенках таза). С современных позиций это высокие результаты, но авторы считали, что они могли бы быть лучше, если бы невыполнимость этапа брахитерапии не выявлялась как бы внезапно, когда становилась очевидной необходимость продолжения дистанционного облучения, но дозиметрического плана лечения не было и происходила задержка с продолжением облучения, удлинялось общее время лечения, что, как известно, неблагоприятно для исходов.

Брахитерапия как метод в радиационной онкологии имеет полное право на почетное место в наших клиниках. Есть области, где она незаменима: лечение ранних стадий РШМ, лечение меланомы глаза, возможно, лечение некоторых опухолей пищевода. Но сегодня в оценке ее применения при РШМ нельзя стоять на позициях вековой и полувековой давности.

Получается необъяснимая стабильность противоречия: внутриполостное облучение в СЛТ имеет целью недопущение местного рецидива, а он оказался среди основных видов неудач [31–34].

Совершенствование дистанционной лучевой терапии рака шейки матки по радикальной программе

К. Kagei et al. (2003) [34] лечили больных от РШМ, используя протонный буст до 86 Гр вместо брахитерапии, и добились 100%-го локального контроля для стадии IIB и 61%-го — для стадий IIIB–IVA. При этом мочеполовые или гастроинтестинальные осложнения IV степени были только в 4% случаев сравнительно с брахитерапией с высокой мощностью дозы.

K. Matsuura (2007) [36] представил результаты лечения 7 больных (со стадиями по FIGO: IB — 1, IIB — 2, IIIA — 1, IIIB — 2 и IVA — 1) методом только дистанционного облучения (без химиотерапии). Применена методика гиперфракционирования на основе 3DCRT. На 4-й нед облучения начинали делать маленький конформный буст (1,2–1,6 Гр за фракцию), который присоединялся к облучению таза и продолжался после 5-й нед как вторая фракция в день с интервалом не менее 6 ч. IGRT не использовалась, и был применен отступ от CTV на PTV от 0,5 до 1 см. Двухлетний локальный контроль составил 85,7% с максимальной токсичностью в виде ректального кровотечения II степени у 2 больных, причем 4 из 7 больных имели стадии болезни IIIA–IVA.

В 2015 г. в журнале Applied Radiation Oncology была опубликована статья S. Kilic et al. о небрахитерапевтических альтернативах в радиотерапии РШМ [37]. Авторы обобщили результаты дистанционного лучевого лечения РШМ 30 радиотерапевтических учреждений. В собранных материалах вместо брахитерапии использовались трехмерная конформная лучевая терапия, облучение с модуляцией интенсивности пучков, стереотаксическая лучевая терапия и протонный буст. Локальный контроль был достигнут в 75–100% случаев. Максимальная частота токсичности более II степени составила в одном исследовании 17%, в другом — 25%, в других показатель токсичности чаще всего был равен нулю, но мог достигать 2, 4, 7, 8 и 14%. Итак, статья S. Kilic et al. (2015) под названием «Небрахитерапевтические альтернативы в радиотерапии рака шейки матки: почему нет?» дает ответ: «Да».

Выводы S. Kilic et al.: чтобы заменить брахитерапию бустерным облучением методами IMRT или SBRT, обязательно должны выполняться следующие требования:

1. лечебные объемы должны быть точно определены, например, при помощи МРТ;
2. планы должны быть тщательно оптимизированы по защите критических органов;
3. облучение должно быть очень точным с минимизацией движения мишени при помощи аппликаторов и при визуальном контроле (image guidance).

Несоблюдение этих условий приведет к неправильному представлению об IMRT и SBRT и снижению их эффективности, а глубокое исследование небрахитерапевтических альтернатив в лечении РШМ необходимо безотлагательно.

М. Cengiz et al. (2012) [38] продолжили сравнительное исследование дистанционного и брахитерапевтического бустов. В исследование было включено 11 женщин с IIB стадией РШМ. Для HDR-BT, которая реально проводилась, использовался аппарат microSelectron, а для ДЛТ в виде SBRT, которая имитировалась, использовали аппарат CyberKnife. Дозовое распределение при SBRT было значительно лучше, чем при брахитерапии. Среднее покрытие мишени 100%-й изодозой при брахитерапии составило только 50,7%, а при SBRT — 99,1%. Дозное распределение в критических органах не отличалось, за исключением того, что 25%-я изодоза в прямой кишке при брахитерапии была значительно лучше, чем при SBRT, но при этом 100%-я для прямой кишки, мочевого пузыря и сигмовидной кишки была при брахитерапии значительно больше, чем при SBRT. Распределение 50%-й и 75%-й доз в двух методиках не отличалось. Костный мозг при SBRT получал значительно бóльшую дозу, чем при брахитерапии. Авторы посчитали, что SBRT проигрывает брахитерапии только по последнему обстоятельству, а по всем остальным критериям превосходит. Для костного мозга основная и реально значимая разница наблюдалась в объеме, получающем 25 Гр. При HDR-BT он составлял в среднем 103,5 ± 65,7 см³, а при SBRT — 158,9 ± 77,6 см³. Согласно [39] у человека весом 70 кг весь объем костного мозга — 1500–3000 см³.

Существует так называемый EMBRACE-II-протокол. Название представляет собой аббревиатуру от Image guided intensity modulated External beam radiochemotherapy and MRI based adaptive BRAchitherapy in locally advanced CErvical cancеr [40]. В этом протоколе должное сочетанное лучевое лечение описано на высоком методическом уровне. В протоколе нет положений, с которыми можно было бы не согласиться. Но, изучая его, напрашивается парадоксальный вывод: правильное выполнение сочетанного лучевого лечения в существующих условиях практического здравоохранения сомнительно, надо искать реально возможное.

Для достижения хорошего местного контроля шейка матки должна получить не менее 70 Гр, но осложнения со стороны прямой кишки и мочевого пузыря после 60 Гр стремительно нарастают. Неспособность подвести требуемые дозы из-за осложнений в прежние времена приводила к плохим результатам лечения и поддерживала мнение, что при радиотерапии РШМ без внутриполостной брахитерапии не обойтись. Теперь мы это можем. Современная аппаратура позволяет добиваться более хорошего дозного распределения, чем то, которое мы имеем от внутриполостной брахитерапии, но с минимумом осложнений [36]. Кроме того, теперь у нас есть новые радиобиологические ориентиры — QUANTEC и HyTEC.

В наши дни, если рассматривать много статей по лечению РШМ, получится, что рекомендация «за дистанционным облучением следует этап внутриполостного облучения» реально сопровождается множеством нерешенных проблем, рассмотрение совокупности которых принципиально ставит под сомнение однозначность существования того старого стандартного выражения. Так, в работе M. Assenholt et al. [41] после стандартной фразы, за которой следует «однако», говорят: «…если ответ опухолевой топографии (после первого этапа облучения. — Примеч. авт.) неблагоприятен, то может быть трудно достигнуть удовлетворительной БТ-дозы». В 2008 г. повторяется классически сказанное C. Fletcher в 1966 г. [42]. Авторы [41] в упомянутых выше обстоятельствах изучили возможность улучшения пространственного подведения дозы путем добавления к ВП/ВТ-облучению IMRT-буста с МРТ-визуализируемой ориентацией пучков излучения по комбинированному кольцевому внутриполостному/ внутритканевому аппликатору. Сравнивали дозное распределение второго этапа лучевого лечения от четырех методик — ВП, ВП + ВТ, ВП + ВТ + IMRT и только IMRT. Предпоследняя признана наилучшей, однако важно понять, почему. При осуществлении второго этапа только методикой IMRT без брахитерапии удавалось подвести к мишени в среднем 98%-ю дозу (90–100%) вместо 96%-й (69–99%) при ВП + ВТ + IMRT, но 60%-я доза при только IMRT охватывала в 2 раза больший объем. Последнее обстоятельство и не позволило авторам поставить IMRT-буст на первое место. А мог ли быть другой вывод, если бы мы приняли во внимание сложную и морбидную хирургическую добавку в виде внутритканевого облучения в методике-победительнице?

Все усилия предпринимаются ради одной цели — сделать дозу, стандартно подводимую брахитерапевтически, конформной анатомии каждой больной, имея в виду и регрессирующую от дистанционного этапа опухоль, и критические органы.

Топографические характеристики III и IV стадий РШМ не оставляют сомнений в том, что внутриполостной брахитерапевтический компонент в их лечении недостаточен по охвату канцерицидной дозой. Работы [43, 44] со всей наглядностью показывают, насколько важна коррекция дозного распределения этого компонента и насколько труден и специализирован ее интерстициальный способ. Его смело можно именовать брахихирургическим облучением, брахихирургическим бустом. Учитывая частоту III стадии РШМ «брахихирургия» должна быть на потоке, что весьма затруднительно. Если сочетанное лучевое лечение требует добавки внутритканевого компонента, т.е. хирургической манипуляции, то оно вряд ли после этого должно называться СЛТ, это уже комплексное лечение, в котором появляется хирургический компонент на фоне в наши дни постоянной медикаментозной добавки. Организаторы здравоохранения могли бы сделать из этого необходимые выводы.

Ю.М. Крейнина [45] в своем докладе на VII Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи» (2021) «Брахитерапия в лечении онкогинекологической патологии на современном этапе: state-of-art» привела данные о том, что с начала века повсеместно в мире отмечается резкое снижение частоты применения брахитерапии в лечении опухолей женской репродуктивной системы. Она ссылалась на американское исследование Trends in the utilization of brachytherapy in cervical cancer in the United States, в котором показано снижение применения метода с 83% в 1988 г. до 43% в 2003 г. Докладчица отметила, что кроме известных трудностей в проведении процедур врач, который это делает, должен быть специалистом в онкологии, радиотерапии, гинекологии и ультразвуковой диагностике. Проанализировав литературу, где сравнивались результаты лечения РШМ сочетанным облучением и только дистанционно, в качестве одного из выводов сказано, что IMRT не является альтернативой брахитерапии в рутинном лечении РШМ, однако может с успехом использоваться в случаях, когда проведение брахитерапии невозможно. Есть ли перспективы у брахитерапии шейки матки в XXI в.? Есть, но через дальнейшее совершенствование метода, и в числе задач, которые теперь надо будет решать в добавок к издавна все еще решаемым, — разработка метода трехмерной печати индивидуальных аппликаторов.

Но вернемся к статье [41]. В ней авторы демонстрируют, насколько более широка 60-грейная зона при дистанционном IMRT-бусте по сравнению с внутриполостным/внутритканевым планом. Вместе с тем видно, что IMRT со своими издержками облучает всю мишень, а брахиметод — только часть ее. Что же выбрать: метод, уничтожающий смертельную болезнь, или метод, щадящий критические органы? В своей методике авторы назвали добавленный к брахитерапии IMRT-буст IMRT-заплаткой. Они не написали, на каком дистанционном облучателе работали.

M. Assenholt et al. (2014) [46] через шесть лет повторяют свою работу [41], в которой используют облучатель TrueBeam от Varian. Свою «заплатку» (IMRT-patch) они теперь называют «stereotactic IMRT-boost» и этим сводят к минимуму дозиметрические недостатки, описанные в статье 2008 г. Глядя на представленные в статье 2014 г. дозиметрические планы, сразу возникает вопрос: так ли всегда необходима брахитерапия? Что бы они сказали в ответ, имея сегодняшние линейные ускорители для стереотаксической радиохирургии, например Varian EDGE, методику VMAT и особенно ETHOS? Мы уверены, что читатель, знакомый с этим аппаратом и этой методикой, сам правильно ответит на поставленный вопрос, особенно учтя инвазивность и морбидность брахитерапии, необходимость наркоза, специальной подготовки бригады и пр.

Для прямой кишки, мочевого пузыря, сигмовидной кишки, прилежащей тонкой кишки и влагалища в дополнение к контурам, включающим весь орган, большое значение придается наличию особых дозиметрических точек и субструктур внутри критического органа. Ключевой элемент — четырехмерная адаптивная концепция мишени в точно определенные временные моменты в лечении на основе клинического исследования и рентгеновской/МРТ визуализации on-line.

Облучение культи влагалища после гистерэктомии при раке эндометрия проще, чем лучевое лечение РШМ, но и здесь этот этап лечения догматически отдается брахитерапевтам. B. Aydogan et al. (2006) [47] доказали, что он вполне может быть заменен на IMRT, и при этом с дозиметрическим преимуществом.

S. Cilla et al. (2020) [48] провели ретроспективный анализ 8 больных с ранним раком эндометрия с точки зрения возможности замены послеоперационной брахитерапии на SBRT-VMAT с оптимизацией дозиметрического планирования по анатомическим образованиям. Это означало использование в планирующей системе инструмента Boolean operators совместно с контролем за положением мишени и критических органов методом «взгляда из пучка». Так, предварительно вырабатывались очертания поля (коллиматора) в каждом сегменте дуги, а потом проводился процесс оптимизации методом обратного дозиметрического планирования. В сравнительной оценке планов был задействован хороший математический аппарат. Авторам удалось создать планы дистанционного обучения с высокой конформностью, крутым дозным градиентом вне PTV. В статье делается вывод, что примененная методика SBRT-VMAT безопасна и представляет собой разумную альтернативу брахитерапии, хотя бы у тех больных, кому последняя противопоказана. При этом авторы отмечали обязательность ежедневной визуализации аппликатора для эффективной иммобилизации и точной локализации свода влагалища. Для использования ДЛТ в самостоятельном значении для радикального лечения больных с РШМ главными требованиями можно считать непревышение D2_см3 или D1_см3 в стенках мочевого пузыря, прямой и сигмовидной кишок и преодоление трудностей в интерфракционных различиях PTV при ДЛТ.

Современная БТ-методика облучения при РШМ называется Image guided adaptive brachytherapy (IGABT) [49]. Адаптивная радиотерапия (ART) может применяться не только на брахитерапевтическом этапе. Осознавая подвижность мишени в основном в зависимости от наполненности мочевого пузыря, авторы [50] и [51] (немного каждый по-своему) разработали такую адаптивную методику этапа дистанционного обучения, при которой для больной составляется библиотека планов в зависимости от синтопии органов и каждый день по данным КТ в коническом пучке на радиотерапевтическом столе (CBCT) выбирается и осуществляется наиболее подходящий предзаготовленный дозиметрический план. Методики имеют название «plan-of-the-day», или POTD-ART (plan of the day adaptive radiotherapy).

Группа сотрудников радиотерапевтического отделения Венского медицинского университета [52] на страницах Redjournal свидетельствует: стимулированные новыми технологиями ДЛТ и брахитерапия бросили вызов друг другу. На этот счет сделано много исследований, но большинство из них посвящено планированию облучения (т.е. дозиметрические), а клинических мало. Авторы провели модельное сравнительное исследование на 9 больных высокотехнологичной ДЛТ и высокотехнологичной брахитерапии (MRI-guided) при лучевом лечении РШМ. В числе ДЛТ были фотонные и протонные облучения с модуляцией интенсивности пучков: IMRT и IMPT. Протоны применялись только для бустерного обучения. Преимуществ IMRT и IMPT перед брахитерапией не выявлено, и авторы призывают не искать ответ на вопрос об их противостоянии, а использовать новейшие достижения каждого метода (ДЛТ и брахитерапии).

Многие авторские коллективы [53–58] своими работами демонстрировали успешное применение современных методов ДЛТ (спиральной томотерапии, SBRT и др.) вместо брахитерапии. После этого можно сделать один вывод: когда показано и есть умение, это надо делать, это будет современное персонифицированное лечение.

Наряду с утверждением об обязательном двухкомпонентном лучевом лечении больных с РШМ и даже что брахитерапии в нем принадлежит решающая роль, среди непоколебимых защитников метода сосуществует еще одно похожее утверждение. Они до сих пор говорят о том, что все известные попытки лечить только дистанционно приносят неизменно намного худшие результаты. Но давайте еще раз посмотрим в историю под другим углом зрения. F. Baclesse [17] в 1938 г. (2026 – 1938 = 88 лет) был вынужден лечить только наружными пучками излучения при невозможности внутриполостного облучения. Он вылечил 9 человек из 63, когда у него был облучатель с энергией всего 200 кВ. Как можно на основе этого делать отрицательный вывод, когда он вылечил часть тех, кого по имеющимся представлениям вылечить было нельзя? Здесь можно было бы повторить последнее предложение предыдущего абзаца.

В 2013 г. S. Marnitz et al. [59] из Университета Charité опубликовали статью, которую начали стандартными словами о том, что РШМ согласно широко принятому утверждению лечится сочетанием дистанционного и брахитерапевтического компонентов. При этом брахитерапевтический компонент представлен таким обилием соревнующихся между собой методик, направленных на преодоление трудностей этого вида лечения, что их даже трудно сравнивать. Однако, пишут авторы, современная дистанционная терапия достигла такой степени совершенства, что может воспроизвести дозиметрические устремления брахитерапии. Да, пишут они, если рассмотреть исторические попытки вытеснить брахитерапию дистанционным компонентом, результаты получались хуже, но теперь другие возможности. И демонстрируют воспроизведение брахитерапевтического этапа дистанционно киберножом, получив превосходное подведение дозы в мишень с крутым дозным градиентом за ее пределами и безопасные дозообъемные параметры в критических органах с легкой ранней токсичностью. Долговременного результата не представлено, но через 6 мес местных рецидивов не наблюдалось.

Итак, неудовлетворительные результаты ранних попыток заменить БТ-этап в скомпрометировавших его ситуациях на ДЛТ демонстрировали незыблемый фундамент устоев в лечении РШМ, безусловно оправдывавших ценой спасенных жизней естественные недостатки внутриполостного/внутритканевого облучения и те тернии, которые приходилось переживать и больным женщинам, и лечебным коллективам. Но время делало свое дело: ДЛТ усовершенствовалась настолько, что своими результатами смогла приблизиться к результатам лучших радиотерапевтических учреждений, лечащих РШМ сочетанным методом, а все остальные учреждения просто превзойти.

Обсуждение

Местно распространенный РШМ лечится лучевым методом на фоне цитостатиков. Большинство публикаций по этой теме начинается словами о том, что за дистанционным облучением следует этап внутриполостного/ внутритканевого облучения. Далее стандартно, часто после слова «однако», начинается описание той или иной проблемы, которую изначальное утверждение не решает. Удивляет персистенция противоречий: неадекватность внутриполостного компонента лучевого лечения в немалом количестве клинических ситуаций давно всесторонне доказана, но он до сих пор упорно применяется почти ко всем больным, а врачи продолжают совершенствоваться в преодолении законов физики, тенденция, исторически зародившаяся в цитадели безысходности и продолжающая бороться с новыми возможностями современности. Ранее мы по этому поводу написали, как в течение десятилетий пытались применить абсолютно ригидные законы физики к бесконечной переменчивости живого, давшие известный результат [60]. Теперь к этому надо добавить все более явственное противоречие между неотвратимостью официальных рекомендаций и насущной необходимостью персонифицированного лечения.

Считается [61], что гинекологическая брахитерапия началась в 1903 г., когда Margaret Cleaves применила для внутриполостного облучения больной бромид радия в стеклянных трубках, разработанных Eugene Caldwell. «Брахитерапевтическая вековая история была не ровной. Периоды энтузиазма были усеяны интервалами сомнений, скептицизма и даже антагонизма».

Мы посвятили противоречивому обстоятельству довольно большую часть обзора. Нам не хотелось бы создавать впечатление того, что мы вдруг открыли принципиальные недостатки внутриполостного облучения. Конечно нет, об этом давно открыто говорили сами сторонники метода. Нам не хотелось бы получить реакцию, будто мы перечеркиваем значение брахитерапии. Мы понимаем недосягаемость пока тех высоких технологий для широкой лечебной сети, на основе которых ДЛТ стала превосходить брахитерапию. Слепо переходить на ДЛТ по радикальной программе опасно, но опасно и не перейти у определенной части больных. В больницах, где сочетанное лучевое лечение остается единственным путем к спасению жизни, его, несомненно, надо продолжать и совершенствовать. Критикуемые стандарты там должны по возможности работать. Но у нас научное исследование, и в нем мы обязаны отражать естество, природную суть явлений. А переоснащение стационаров — это уже следующий шаг, который должны сделать администраторы здравоохранения и правительство, опираясь на научные исследования.

Преимущества ДЛТ перед сочетанной, следовательно, и перед брахитерапией следующие:

1. отсутствие необходимости решать старую проблему стыковки дозовых полей дистанционного и внутриполостного этапов. Под полем мы понимаем объем тела, каждой точке которого мы придаем численное значение в биологически равноэквивалентных греях, когда последнее можно определить;
2. отсутствие необходимости изготовления радиотерапевтом индивидуального аппликатора для каждой больной для обеспечения IGABT;
3. возможность проведениях лучевого лечения в учреждениях, не обладающих брахитерапевтической базой. Реальная возможность для больных эффективно лечиться;
4. отсутствие необходимости проведения дополнительной высокой специализации врачей, медицинских сестер, медицинских физиков и высвобождение значительных ресурсов для лечения больных;
5. избавление, хотя бы частично, коллективов от работы на суррогатном уровне, а больных — от возможности потерять шанс выздороветь;
6. отсутствие отягощения процедуры необходимостью дополнять внутриполостное облучение внутритканевым в борьбе со стереометрическими упущениями в мишени при массивных опухолях с выраженным параметральным или вагинальным распространением.

Эта статья завершает серию наших публикаций, освещающих трудности в лечении РШМ в целом и проблемы брахитерапевтического этапа лучевого лечения в частности [60, 62], наш опыт и нашу методику ДЛТ РШМ по радикальной программе [63, 64]. Таким образом, серией статей мы охарактеризовали новое клиническое направление в радиационной онкогинекологии, хотя эта новизна была заложена нашими предшественниками несколько десятилетий назад. Им было трудно осуществить задуманное, и не все тогда удавалось, что вызывало критику, не всегда обоснованную. Пережили это и мы [65–68], но нам удалось осветить проблему в обстоятельствах сегодняшнего дня, и мы надеемся, что опубликованные нами материалы принесут немалую пользу заболевшим РШМ женщинам и лечащим их радиотерапевтам.

Статья написана в соответствии с п. 11.4 повестки дня 73-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения [69] от 3 августа 2020 г., называвшемся «Глобальная стратегия по ускорению элиминации рака шейки матки как проблемы общественного здравоохранения и установленные в ней цели и задачи на период 2020–2030 гг.». Сессия признала неотложную необходимость в активизации научных исследований в области разработки экономически эффективных и инновационных мероприятий по лечению РШМ. Непреходящая актуальность темы в мире вновь отражена в материалах 78-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, которая провозгласила начиная с 2025 г. 17 ноября считать Всемирным днем элиминации РШМ [70].

Заключение

ДЛТ РШМ без брахитерапии — сложная, трудоемкая, но выполнимая в современных условиях процедура. Брахитерапия пока незаменима у определенных больных, но её применение не должно быть догмой. За последние несколько десятилетий произошли принципиальные изменения в медицинской визуализации, компьютерных технологиях дозиметрического планирования облучения, в понимании природы злокачественных заболеваний и понимании действия ионизирующего излучения на опухоли и нормальные ткани, увеличились и уточнились знания о соотношении доза–фракция–эффект. Коренным образом изменилась материальная и интеллектуальная база радиотерапии, до новых высот выросла методическая подготовка персонала. Все это позволяет считать доказанным, что можно успешно проводить персонифицированную по строгим показаниям радиотерапию РШМ с использованием дистанционной методики. Надо двигаться к новым методам лечения, ускорить их углубленное изучение, расширить к ним показания и дать возможность применения.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Н. Салим (Ислим) — концепция исследования, окончательная редакция статьи; А.В. Столбовой — концепция исследования, поиск информации, написание черновика статьи; И.Е. Лойко — поиск информации, написание отдельных частей статьи; Д.П. Зверева — поиск информации, написание отдельных частей статьи; К.О. Туманова — поиск информации, написание отдельных частей статьи. Все авторы внесли равный вклад в дизайн исследования, интерпретацию данных, написание статьи и утверждение ее окончательной версии, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

About the authors

Nidal Salim (Islim)

European Medical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: salnidal@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-2630-4961
SPIN-code: 3331-9121

MD, PhD

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexander V. Stolbovoy

European Medical Center; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lefortovo@hotmail.com
ORCID iD: 0009-0000-4961-4810
SPIN-code: 6795-9072

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Ilya E. Loyko

European Medical Center

Email: iloyko@emsmos.ru
ORCID iD: 0000-0002-6909-8558
SPIN-code: 1975-4356
Russian Federation, Moscow

Darya P. Zvereva

European Medical Center

Email: dzvereva@emcmcos.ru
ORCID iD: 0009-0009-8357-8011
SPIN-code: 1165-8800
Russian Federation, Moscow

Kristina O. Tumanova

European Medical Center

Email: ktumanova@emcmos.ru
ORCID iD: 0000-0002-0008-9469
SPIN-code: 9802-0579
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files