Email this article 
Pharmacogenetics of сlozapine: toward personalized therapy in treatment resistant schizophrenia
- Authors: Sosin D.N.1,2, Khasanova A.K.3, Tuchkova S.N.2,3, Rusanov A.S.4, Bellevich Y.S.3, Kirova A.G.3, Mosolov S.N.3,5, Sychev D.A.2,3
-
Affiliations:
- Mental-health Clinic No. 1 named after N.A. Alexeev
- Russian Research Center of Surgery Named after Academician B.V. Petrovsky
- Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
- I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
- Moscow Research Institute of Psychiatry — Branch of the Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology
- Issue: Vol 80, No 5 (2025)
- Pages: 365-375
- Section: PHARMACOLOGY AND PHARMACY: CURRENT ISSUES
- Published: 10.02.2026
- URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/article/view/18139
- DOI: https://doi.org/10.15690/vramn18139
- ID: 18139
Cite item
Full Text
Abstract
Background. Clozapine is recognized as the most effective medication for treatment-resistant schizophrenia (TRS). However, the use of clozapine in clinical practice remains limited due to challenges related to its efficacy and safety. Pharmacogenetics may help enhance both the effectiveness and safety of its use.
Aims — to analyze the role of polymorphic variants in genes associated with pharmacogenetic factors in the development of adverse reactions and the efficacy of clozapine therapy.
Methods. We conducted a prospective pharmacogenetic study of the efficacy and safety of clozapine in patients with TRS (F20 according to ICD-10). The observation period was 28 ± 3 days. The primary endpoint was the change in the severity of psychopathological symptoms, assessed using the PANSS, CGI-S, and CGI-I scales. Treatment safety was evaluated using the UKU Side Effect Rating Scale. Genotyping was performed using the real-time PCR method.
Results. The study included 61 patient receiving treatment in a psychiatric inpatient facility. According to our data, clozapine efficacy was associated with CYP2C9 rs1799853, DRD4 rs1800955, and ABCB1 rs1128503. The final clozapine dose was influenced by ABCB1 rs1045642, rs2032582, and rs1128503. Associations with safety were identified for CYP2D6 rs3892097 and rs1065852; CYP2D6 rs3892097; CYP2C19 rs4244285; CYP2C9 rs1057910; CYP3A4 rs2740574; CYP2C19 rs12248560; ABCB1 rs1045642, rs2032582, and rs1128503; HTR2A rs6313; DRD2 rs1800497 and DRD4 rs1800955.
Conclusions. Our study revealed considerable interindividual variability in clozapine treatment outcomes among patients with TRS. Polymorphisms CYP2C9 and DRD4 were associated with improvements in negative symptoms, while ABCB1 variants showed the strongest impact, influencing both final clozapine dose and tolerability. Additional associations with CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, HTR2A, and DRD2 were observed for adverse drug reactions such as sedation, weight gain, memory impairment, and depression. These findings highlight the importance of pharmacogenetic profiling in optimizing clozapine therapy, though replication in larger and ethnically diverse cohorts remains necessary.
Full Text
Обоснование
Шизофрения представляет собой тяжелое психическое расстройство, приводящее к выраженному снижению социального и профессионального функционирования [1]. Несмотря на значительные достижения в области психофармакотерапии, проблема эффективного лечения данного расстройства остается одной из центральных в современной клинической психиатрии [2]. Согласно данным эпидемиологических исследований, примерно треть пациентов не отвечает или недостаточно отвечает на терапию антипсихотиками, подобное состояние квалифицируется как терапевтическая резистентность при шизофрении (ТРШ) [3]. Пациенты с ТРШ создают существенную нагрузку на систему здравоохранения и общество в целом [4].
Клозапин — наиболее эффективный препарат для лечения пациентов с ТРШ [5]. В сравнении с другими антипсихотическими средствами он демонстрирует более выраженное снижение психотической симптоматики, уменьшает частоту госпитализаций, снижает затраты системы здравоохранения и повышает выживаемость пациентов [6]. Тем не менее клинически значимый ответ на клозапин достигается лишь у 40–50% пациентов [7].
Применение клозапина сопряжено с широким спектром нежелательных лекарственных реакций (НЛР), включая седацию, гиперсаливацию, колебания артериального давления, кардиомиопатии, миокардиты, снижение судорожного порога, запоры, нейтропению и агранулоцитоз [8, 9]. Наиболее распространенными и клинически значимыми осложнениями являются метаболические нарушения, выявляемые более чем у половины пациентов [8]. Эти нарушения ассоциированы с тяжелыми отдаленными последствиями, включая двукратное повышение сердечно-сосудистой смертности и увеличение общей смертности в 1,5–2,0 раза [10]. Другие НЛР нередко существенно ухудшают качество жизни пациентов либо вынуждают прекратить терапию клозапином [11].
Альтернативные фармакологические подходы к лечению ТРШ изучены недостаточно, и клозапин остается терапией выбора даже при частичном ответе или ограниченной переносимости [12]. Наблюдаемая вариабельность как эффективности, так и развития НЛР подчеркивает значимость индивидуальных фармакодинамических и фармакокинетических особенностей, в значительной степени обусловленных генетическими факторами [13].
Современные данные о влиянии генетических полиморфизмов, кодирующих фармакодинамические (например, DRD2, DRD4, HTR2A) и фармакокинетические (например, CYP2C9, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1) мишени клозапина, остаются ограниченными. Однако указанные фармакогенетические варианты могут оказывать существенное влияние на биотрансформацию, элиминацию, плазменную концентрацию и клиническое воздействие препарата [14].
Так, полиморфизмы в генах CYP1A2, CYP2C19 и CYP2D6 изменяют активность ферментов, участвующих в метаболизме клозапина, что приводит к вариабельности его уровня в плазме крови: ускоренный метаболизм ассоциируется с субтерапевтическими концентрациями и отсутствием клинического эффекта, тогда как замедленный метаболизм повышает риск токсичности и тяжелых нежелательных реакций.
Вариации в генах DRD2, DRD4 и HTR2A определяют чувствительность дофаминовых и серотониновых рецепторов, тем самым модулируя антипсихотический ответ на клозапин и вероятность развития специфических побочных эффектов. Кроме того, полиморфизмы гена ABCB1, кодирующего транспортный белок P-гликопротеин, который регулирует проникновение клозапина через гематоэнцефалический барьер, могут влиять как на эффективность лечения (определяя доступность препарата в центральной нервной системе), так и на переносимость, воздействуя на вероятность дозозависимых осложнений [12].
Таким образом, генетическая вариабельность затрагивает ключевые этапы фармакокинетики и фармакодинамики клозапина, определяя баланс между терапевтической эффективностью и риском нежелательных реакций, что делает ее критическим фактором в прогнозировании исходов лечения. Выявление фармакогенетических маркеров представляется ключевым направлением для разработки персонализированных стратегий терапии, направленных на оптимизацию дозирования, внедрение целенаправленного терапевтического лекарственного мониторинга и своевременную профилактику осложнений. Это особенно актуально для пациентов с ТРШ, для которых клозапин остается единственной клинически обоснованной терапевтической опцией.
Цель настоящего исследования — анализ роли полиморфных вариантов генов, ассоциированных с фармакогенетическими факторами при эффективности и безопасности клозапина.
Методы
Дизайн исследования
Дизайн исследования представлен проспективным, обсервационным фармакогенетическим исследованием по типу «случай–контроль».
Критерии соответствия
Критерии включения в исследование:
1) возраст от 18 до 65 лет;
2) диагноз шизофрении (F20) по МКБ-10;
3) длительность заболевания — не менее 24 мес;
4) текущее обострение психотической симптоматики;
5) отсутствие ответа, как минимум, на два адекватных курса антипсихотической терапии (продолжительностью ≥ 4 нед каждый, один из которых проводился атипичным антипсихотиком; доза каждого препарата — не менее не менее 400 мг хлорпромазина).
Критерии исключения:
1) коморбидные психические расстройства (включая текущую алкогольную или наркотическую зависимость);
2) декомпенсированные соматические или инфекционные заболевания, а также наличие в анамнезе черепно-мозговой травмы, сопровождавшейся потерей сознания или судорожными припадками.
Условия проведения
Исследование проводилось на базе Психиатрической клинической больницы № 4 им. П.Б. Ганнушкина Департамента здравоохранения г. Москвы (Москва, Российская Федерация).
Продолжительность исследования
В исследование включались пациенты, получавшие лечение с 2021 по 2024 г.
Описание медицинского вмешательства
Диагноз шизофрении (F20) по МКБ-10 верифицировали с помощью структурированного диагностического интервью Mini-International Neuropsychiatric Interview 5.0 (MINI 5.0) [15]. На момент включения в исследование тяжесть психопатологической симптоматики оценивали по Шкале позитивных и негативных синдромов (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) и Шкале общего клинического впечатления — тяжесть состояния (Clinical Global Impression — Severity, CGI-S) [16, 17], а уровень функционирования — по Шкале личностного и социального функционирования (Personal and Social Performance Scale, PSP) [18].
В исследование включен 61 стационарный пациент с шизофренией, которые соответствуют указанным выше критериям. Подробные характеристики выборки представлены в разделе «Результаты». Все пациенты получали терапию клозапином. Сопутствующие принимаемые препараты представлены в табл. 1. Дозы клозапина титровали индивидуально в соответствии с клиническими рекомендациями с целью достижения минимальной эффективной дозы.
Таблица 1. Психофармакотерапия участников исследования
Препарат | Количество пациентов, n (%) | Название препаратов |
Монотерапия клозапином | 45 (73,8) | — |
Второй антипсихотик | 6 (9,8) | Флупентиксол, галоперидол, рисперидон, зуклопентиксол |
Нормотимики | 1 (1,6) | Карбонат лития |
Антидепрессанты | 9 (14,8) | Амитриптилин, флувоксамин |
Через 28 ± 3 дня проводили контрольный визит, в ходе которого повторно оценивали показатели по шкалам PANSS, CGI-S, Шкале общего клинического впечатления — улучшение (Clinical Global Improvement or Change, CGI-I) и PSP, а также оценивали безопасность терапии с использованием Шкалы оценки побочных эффектов (Udvalg for Kliniske Undersøgelser, UKU) [19]. В завершающей стадии исследования участвовал 51 пациент. Пятеро пациентов были исключены в связи с развитием НЛР, требующих отмены препарата, или инфицированием COVID-19. Тем не менее генетический анализ был выполнен для всех включенных в исследование пациентов, в последующем анализе также участвовали все пациенты. Детальные характеристики выборки представлены в разделе «Результаты».
Забор биологического материала и выделение ДНК. Цельную кровь забирали из кубитальной вены в вакутейнеры с ЭДТА-К (Greiner Bio-One, Австрия). Образцы хранили при температуре –80 °C.
Геномную ДНК выделяли из цельной крови с использованием наборов для экстракции ДНК на основе сорбентов («Синтол», Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Количество и качество выделенной ДНК оценивали на спектрофотометре NanoDrop 2000 (Thermo Fisher Scientific, NY, USA).
Генотипирование. Генотипирование однонуклеотидных полиморфизмов rs1799853 и rs1057910 (CYP2C9), rs1045642, rs2032582 и rs1128503 (ABCB1), rs1800497 (DRD2), rs1800955 (DRD4), rs2740574 (CYP3A4), rs776746 (CYP3A5), rs4244285, rs4986893 и rs12248560 (CYP2C19), rs1065852 и rs3892097 (CYP2D6), а также rs6313 (HTR2A) проводили методом полимеразной цепной реакции в реальном времени на амплификаторе CFX96 Touch с программным обеспечением CFX Manager v. 3.0 (Bio-Rad, США). Использовали коммерческие наборы реагентов с аллель-специфичными зондами («Синтол», Россия). Каждая реакционная смесь, согласно инструкции производителя, содержала 10 мкл PCR-смеси, 10 мкл растворителя, 0,5 мкл Taq-полимеразы и 5 мкл образца геномной ДНК.
Программа амплификации для всех полиморфизмов, за исключением rs1800497 (DRD2), rs1800955 (DRD4), rs776746 (CYP3A5) и rs12248560 (CYP2C19), состояла из начальной инкубации при 95 °C в течение 3 мин с последующими 40 циклами денатурации при 95 °C в течение 15 с и отжига при 63 °C в течение 40 с.
Программа амплификации для rs1800955 (DRD4) и rs1800497 (DRD2) состояла из начальной инкубации при 95 °C в течение 3 мин с последующими 50 циклами денатурации при 95 °C в течение 15 с и отжига при 63 °C в течение 40 с.
Программа амплификации для rs776746 (CYP3A5) и rs12248560 (CYP2C19) состояла из начальной инкубации при 95 °C в течение 3 мин с последующими 40 циклами денатурации при 95 °C в течение 15 с и отжига при 60 °C в течение 40 с.
Этическая экспертиза
Исследование одобрено локальным этическим комитетом Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования Минздрава России (протокол № 1 от 18 января 2021 г.). Все пациенты включались в исследование после подписания информированного добровольного согласия.
Статистический анализ
Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics v. 26.0 (IBM, США). Предварительный расчет размера выборки не проводился. Количественные переменные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, категориальные переменные — в виде абсолютных частот. Сравнение групп проводили с помощью t-критерия Стьюдента (для двух групп) или однофакторного дисперсионного анализа ANOVA (для трех групп и более) в случае нормального распределения данных. Для данных, распределение которых отличалось от нормального, применяли непараметрические критерии Манна–Уитни (для двух групп) или Краскела–Уоллиса (для трех групп и более). В связи с отклонением от нормального распределения (критерий Шапиро–Уилка) и малым размером подгрупп в основном использовались непараметрические тесты. Сравнение категориальных распределений проводили с помощью критерия χ2 Пирсона, для таблиц 2 × 2 применяли точный критерий Фишера. Для поправки на множественные сравнения использовали поправку Бонферрони. Статистически значимыми считали различия при p < 0,05.
В случаях когда количество лиц с определенными генотипами было недостаточным для отдельного статистического анализа, их объединяли в группы. Например, для анализа объединяли носителей T-аллеля (генотипы CT и TT). Данный подход является стандартной практикой в фармакогенетических исследованиях для увеличения статистической мощности и надежности результатов.
Результаты
В данном структурированном разделе представлены краткое и точное описание экспериментальных результатов, их интерпретация, а также выводы.
Клинико-демографические характеристики
В исследование включен 61 пациент (средний возраст — 39,2 ± 9,9 года, диапазон — 22–64 года), из которых 46 (75,4%) мужчин и 15 (24,6%) женщин. Средний возраст манифестации психического расстройства составил 22,4 ± 8,8 года. Длительность заболевания до включения в исследование (n = 60) — 192,6 ± 127,7 мес. Среди всех исследуемых среднее общее образование имели 27,9%; среднее профессиональное — 26,2%; неоконченное высшее — 21,3%; высшее — 21,3%; ученую степень — 1,6% пациентов.
Все пациенты соответствовали критериям МКБ-10 для параноидной шизофрении. Непрерывный тип течения заболевания наблюдался у 75,4% пациентов, эпизодический с нарастающим дефектом — у 18,0%; период наблюдения составлял менее одного года у 3,3%, а эпизодический тип течения со стабильным дефектом — у 3,3% пациентов.
В психическом статусе 64% пациентов доминировала галлюцинаторно-бредовая симптоматика; у 11,5% — бредовая; у 9,8% – парафренная; у 4,9% — депрессивно-параноидная; у 3,3% — депрессивно-бредовая; у 3,3% — гебефренная; у 3,3% — галлюцинаторная.
Отягощенный семейный анамнез по психическим расстройствам был отмечен у 45,9% пациентов, у 1,6% достоверная информация отсутствовала. В семейном анамнезе регистрировались случаи шизофрении (21,3%), алкоголизма (6,6%) и аффективных расстройств (3,3%). В 16,4% случаев сообщалось о психическом расстройстве у родственников без уточненного диагноза. Среди этих родственников психические заболевания отмечались у бабушек/дедушек (14,8%), отца (14,8%), матери (4,9%), братьев/сестер (4,9%), дядей/тетей (4,9%) и племянников/племянниц (1,6%).
На основании медицинской документации была оценена своевременность назначения клозапина. Препарат назначен своевременно (после установление факта ТРШ) лишь 13,1% пациентам, у 45,9% его назначение осуществлялось с опозданием, а у оставшихся 41% информация отсутствовала в медицинской документации.
Выявлены различия между мужчинами и женщинами в возрасте начала шизофрении — 20,15 ± 6,48 года у мужчин против 29,13 ± 11,34 года у женщин (p = 0,00049). Кроме того, у мужчин на момент включения в исследование показатели по шкале CGI-S были выше по сравнению с женщинами (5,58 ± 0,58 против 5,20 ± 0,68; p = 0,05). По остальным характеристикам достоверных половых различий не выявлено.
Терапевтические характеристики
Средняя финальная доза клозапина составила 347,3 ± 153,79 мг/сут (диапазон: 50–750 мг/сут). Дополнительно был проведен анализ средних доз клозапина в зависимости от статуса курения. Конечные дозы достоверно различались между группами (p = 0,02), составляя 303,9 ± 136,36 мг/сут у курящих и 410,23 ± 165,59 мг/сут у некурящих пациентов.
Генетические характеристики
Распределение генотипов всех исследуемых полиморфизмов, за исключением rs4986893 (CYP2C19), соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (табл. 2). Поскольку все пациенты в выборке были носителями генотипа GG (дикий тип) для полиморфизма rs4986893 (CYP2C19), он был исключен из дальнейшего анализа.
Таблица 2. Распределение генотипов и соответствие равновесию Харди–Вайнберга
Ген/ полиморфизм | Генотип | Терапевтическая резистентность при шизофрении | p | |
n | % | |||
CYP2C9/rs1799853 | CT | 11 | 18,1 | 0,6793 |
TT | 1 | 1,6 | ||
CC | 49 | 80,3 | ||
CYP2C9/rs1057910 | AC | 11 | 18,1 | 0,6793 |
AA | 49 | 80,3 | ||
CC | 1 | 1,6 | ||
ABCB1/rs1045642 | CT | 33 | 54,1 | 0,4698 |
TT | 17 | 27,9 | ||
CC | 11 | 18,0 | ||
ABCB1/rs2032582 | GT | 31 | 50,8 | 0,8371 |
TT | 12 | 19,7 | ||
GG | 18 | 29,5 | ||
ABCB1/rs1128503 | CT | 28 | 45,9 | 0,5861 |
TT | 13 | 21,3 | ||
CC | 20 | 32,8 | ||
CYP3A4/rs2740574 | AG | 3 | 4,9 | 0,8439 |
AA | 58 | 95,1 | ||
GG | 0 | 0 | ||
CYP3A5/rs776746 | AG | 8 | 13,1 | 0,5836 |
GG | 53 | 86,9 | ||
AA | 0 | 0 | ||
CYP2C19/rs4244285 | AG | 13 | 21,3 | 0,9263 |
GG | 47 | 77,0 | ||
AA | 1 | 1,7 | ||
CYP2C19/rs4986893 | AG | 0 | 0 | — |
GG | 61 | 100,0 | ||
AA | 0 | 0 | ||
CYP2C19/rs12248560 | CT | 27 | 44,3 | 0,7114 |
TT | 5 | 8,2 | ||
CC | 29 | 47,5 | ||
CYP2D6/rs3892097 | AG | 18 | 29,5 | 0,5503 |
GG | 42 | 68,9 | ||
AA | 1 | 1,6 | ||
CYP2D6/rs1065852 | CT | 19 | 31,1 | 0,8882 |
TT | 2 | 3,3 | ||
CC | 40 | 65,6 | ||
DRD2/rs1800497 | CT | 20 | 32,8 | 0,5689 |
TT | 4 | 6,6 | ||
CC | 37 | 60,6 | ||
DRD4/rs1800955 | CT | 33 | 54,1 | 0,4307 |
TT | 18 | 29,5 | ||
CC | 10 | 16,4 | ||
HTR2A/rs6313 | CT | 28 | 45,9 | 0,5334 |
TT | 15 | 24,6 | ||
CC | 18 | 29,5 | ||
Фармакогенетические предикторы эффективности клозапина
Для оценки эффективности клозапина использовались психометрические шкалы, включая PANSS (общий балл, а также подшкалы позитивных, негативных симптомов и общего психопатологического статуса), CGI-S и PSP на визите 1. На визите 2 применялись те же шкалы вместе со Шкалой общего клинического впечатления — степень улучшения (CGI-I). Для всех шкал, кроме CGI-I, также рассчитывались дельта-показатели (разница между баллами на визите 2 и визите 1).
Таким образом, была выявлена ассоциация следующих полиморфизмов генов с эффективностью терапии клозапином (табл. 3).
Таблица 3. Фармакогенетические предикторы эффективности клозапина
Ген/полиморфизм | Эффективность | Фармакогенетические механизмы |
|
CYP2C9/rs1799853 (CT чаще СС) | CGI-S | Фармакокинетика |
|
PANSS |
| ||
PANSS негативные симптомы | |||
DRD4/rs1800955 (CC чаще CT) | Фармакодинамика |
| |
ABCB1/rs1128503 (CT чаще СС) | PSP | Фармакокинетика |
|
У носителей генотипа CC полиморфизма rs1799853 гена CYP2C9 зарегистрировано более выраженное снижение показателей по шкале CGI-S (дельта-показатель) по сравнению с носителями генотипа CT (соответственно –1,20 ± 0,69 против –0,56 ± 0,73; p = 0,018).
Кроме того, у носителей генотипа CC (rs1799853, CYP2C9) наблюдалось более значительное уменьшение баллов по подшкале негативных симптомов PANSS по сравнению с носителями генотипа CT (соответственно –3,48 ± 4,15 против 0,11 ± 3,06; p = 0,014). Также у носителей генотипа CC было отмечено большее снижение общего балла PANSS по сравнению с носителями генотипа CT (соответственно –19,65 ± 12,43 против –10,56 ± 8,11; p = 0,036).
У носителей генотипа TT полиморфизма rs2032582 гена ABCB1 значения дельта-показателей по шкале PSP были ниже по сравнению с носителями генотипов GG и GT (соответственно 11,89 ± 12,99 против 13,28 ± 13,28 и 21,28 ± 11,38; p = 0,042).
У носителей генотипа CT полиморфизма rs1128503 гена ABCB1 дельта-показатели по шкале PSP были выше, чем у носителей генотипа CC (соответственно 21,63 ± 11,94 против 13,32 ± 12,62; p = 0,025).
Генотип CT полиморфизма rs1800955 гена DRD4 был ассоциирован с менее значительным уменьшением баллов по подшкале негативных симптомов PANSS по сравнению с генотипом CC (соответственно –1,79 ± 3,40 против –4,50 ± 4,22; p = 0,05).
Влияние генетических полиморфизмов на конечную дозу клозапина
У носителей T-аллеля (генотипы CT + TT) полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 требовались более высокие конечные дозы клозапина по сравнению с гомозиготами CC (соответственно 376,11 ± 150,94 против 229,55 ± 104,17 мг/сут; p = 0,004).
Носители T-аллеля (генотипы GT + TT) полиморфизма rs2032582 гена ABCB1 также получали более высокие конечные дозы клозапина по сравнению с гомозиготами GG (соответственно 386,84 ± 142,93 против 263,89 ± 145,58 мг/сут; p = 0,002).
Аналогично другим полиморфизмам этого гена носители T-аллеля (генотипы CT + TT) полиморфизма rs1128503 гена ABCB1 получали более высокие конечные дозы клозапина по сравнению с гомозиготами CC (соответственно 379,73 ± 132,79 против 284,21 ± 175,04 мг/сут; p = 0,007) (табл. 4).
Таблица 4. Фармакогенетические предикторы дозы клозапина
Ген/полиморфизм | Характеристика | Фармакогенетические механизмы |
ABCB1 rs1045642 (CT и TT чаще СС) rs2032582 (GT и TT чаще GG) rs1128503 (CT и TT чаще CC) | Финальная доза клозапина | Фармакокинетика |
Фармакогенетические предикторы безопасности терапии клозапином
Снижение способности к концентрации внимания. Носители генотипа AG полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 реже сообщали о вызываемом клозапином снижении способности к концентрации внимания по сравнению с носителями генотипа GG (p = 0,021). Аналогично носители T-аллеля (генотипы CT + TT) полиморфизма rs1065852 гена CYP2D6 также отмечали данную НЛР реже, чем гомозиготы CC (p = 0,02) (табл. 5).
Таблица 5. Фармакогенетические предикторы безопасности клозапина
Ген/полиморфизм | Безопасность | Фармакологический профиль |
CYP2D6: rs3892097 (AG реже GG) rs1065852 (CT и TT реже CC) | Снижение концентрации внимания | Фармакокинетика |
CYP2D6 rs3892097 (GG чаще AG) | Гиперсаливация | |
CYP2C19/rs4244285 (GG чаще AG) | Астения, Вялость, повышенная утомляемость | |
CYP2C9/rs1057910 (AA чаще AC и CC) | Ортостатическая гипотензия | |
CYP3A4/rs2740574 (AA чаще AG) | Сонливость/седация | |
CYP2C19/rs12248560 (CT и TT реже CC) | ||
ABCB1/rs1045642 (TT чаще CT и CC) | Ухудшение памяти | |
ABCB1: rs1045642 (CT и CC чаще TT) rs2032582 (GT и GG чаще TT) | Депрессия | |
ABCB1: rs2032582 (GT и GG чаще TT) rs1128503 (CT и CC чаще TT) | Увеличение массы тела | |
HTR2A: rs6313 (TT чаще CT и CC) | Депрессия | Фармакодинамика |
rs6313 (TT чаще CT и CC) | Усиление сновидений | |
Акатизия | ||
DRD2/rs1800497 (CT и TT чаще CC) | Внутреннее напряжение | |
DRD4: rs1800955 (CC чаще CT и TT) | Усиление сновидений | |
Акатизия |
Астения, вялость, повышенная утомляемость. Данная НЛР чаще встречалась у носителей генотипа GG полиморфизма rs4244285 гена CYP2C19 по сравнению с носителями генотипа AG (p = 0,035).
Сонливость/седация. Носители генотипа AA полиморфизма rs2740574 гена CYP3A4 сообщали о данной НЛР чаще, чем носители генотипа AG (p = 0,031). В противоположность этому носители T-аллеля (генотипы CT + TT) полиморфизма rs12248560 гена CYP2C19 испытывали эту НЛР реже, чем гомозиготы CC (p = 0,033).
Нарушения памяти на фоне приема клозапина наблюдались значительно чаще у гомозигот TT по полиморфизму rs1045642 гена ABCB1 по сравнению с носителями C-аллеля (генотипы CT + CC) (p = 0,001).
Депрессия чаще регистрировалась у гомозигот CC по полиморфизму rs6313 гена HTR2A по сравнению с носителями T-аллеля (генотипы CT + TT) (p = 0,022). Кроме того, она чаще отмечалась среди носителей генотипов CT и CC полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 по сравнению с гомозиготами TT (p = 0,016), а также среди носителей G-аллеля (генотипы GT + GG) полиморфизма rs2032582 гена ABCB1 по сравнению с гомозиготами TT (p = 0,045).
Внутреннее напряжение и беспокойство чаще наблюдалась у носителей генотипов CT и TT полиморфизма rs1800497 гена DRD2 по сравнению с гомозиготами CC (p = 0,034).
Усиление сновидений. Гомозиготы CC по полиморфизму rs1800955 гена DRD4 сообщали об этой НЛР чаще, чем носители T-аллеля (генотипы CT + TT) (p = 0,004). Эта же НЛР также была более характерна для носителей генотипа TT полиморфизма rs6313 гена HTR2A по сравнению с носителями генотипов CT и CC (p = 0,042).
Эмоциональная индифферентность наблюдалась чаще у гомозигот TT по полиморфизму rs6313 гена HTR2A по сравнению с носителями других генотипов (CT + CC) (p = 0,05).
Акатизия чаще регистрировалась у носителей генотипа CC полиморфизма rs1800955 гена DRD4 (по сравнению с объединенной группой генотипов CT и TT; p = 0,004) и у носителей генотипа TT полиморфизма rs6313 гена HTR2A (по сравнению с объединенной группой генотипов CT и CC; p = 0,001).
Сиалорея наблюдалась чаще у носителей генотипа GG полиморфизма rs3892097 гена CYP2D6 по сравнению с носителями генотипа AG (p = 0,047).
Ортостатическая гипотензия чаще отмечалась у носителей генотипа AA полиморфизма rs1057910 гена CYP2C9 по сравнению с объединенной группой генотипов AC и CC (p = 0,028).
Увеличение массы тела чаще наблюдалось у носителей G-аллеля (генотипы GT и GG) полиморфизма rs2032582 гена ABCB1 по сравнению с гомозиготами TT (p = 0,05), а также у носителей C-аллеля (генотипы CT и CC) полиморфизма rs1128503 гена ABCB1 по сравнению с генотипом TT (p = 0,05).
Обсуждение
Полученные нами данные свидетельствуют о выраженной межиндивидуальной вариабельности эффективности терапии клозапином. Согласно результатам исследования, на клинический ответ у пациентов с ТРШ оказывают влияние гены, кодирующие как фармакокинетические, так и фармакодинамические параметры.
Фармакогенетические ассоциации с эффективностью и безопасностью
Полиморфизм гена CYP2C9 (rs1799853) ассоциирован с улучшением общего психического состояния пациентов. Кроме того, он коррелировал со снижением выраженности негативной симптоматики аналогично полиморфизму DRD4 (rs1800955). Ген ABCB1 продемонстрировал наибольшую вариабельность в связи с концентрацией клозапина (rs1045642, rs2032582, rs1128503), а также показал ассоциацию с улучшением общего функционирования (rs1128503).
Безопасность применения клозапина также определяется генетическими детерминантами, регулирующими как метаболизм препарата, так и механизмы его действия. Среди фармакокинетических факторов наибольшее число ассоциаций выявлено для ABCB1: rs1045642 связан с нарушениями памяти, rs1045642 и rs2032582 — с депрессией, а rs2032582 и rs1128503 — с увеличением массы тела. Следующим по частоте значимых ассоциаций оказался CYP2D6: rs3892097 и rs1065852 коррелировали со снижением способности к концентрации внимания, при этом rs3892097 также ассоциирован с сиалореей. Астения, вялость и повышенная утомляемость чаще отмечались при вариабельности CYP2C19 (rs4244285). Полиморфизм CYP2C9 (rs1057910) связан с ортостатической гипотензией, а CYP3A4 (rs2740574) — с сонливостью и седацией. Среди генов фармакодинамической системы, ассоциированных с безопасностью, были идентифицированы HTR2A, DRD2 и DRD4. Полиморфизм HTR2A (rs6313) связан с депрессией, эмоциональной индифферентностью, усилением сновидений и акатизией, DRD2 (rs1800497) — с внутренним напряжением и беспокойством, DRD4 (rs1800955) — с акатизией и усилением сновидений.
Сопоставление с данными других исследований
При сравнении с результатами других фармакогенетических исследований эффективности и безопасности клозапина у пациентов с ТРШ выявлен ряд согласующихся данных. В частности, в исследовании E. Sangüesa et al. (2024) носители T-аллелей полиморфизмов rs1045642 и rs2032582 гена ABCB1 имели более высокие плазменные концентрации клозапина [12]. В нашем исследовании носительство этих же аллелей было связано с необходимостью назначения более высоких конечных доз препарата. Схожие результаты были получены в индийской когорте, где носителям T-аллеля rs1045642 также требовались более высокие средние дозы клозапина [20]. Недавно опубликованное исследование с применением фармакокинетического моделирования показало, что G-аллель rs2032582 ассоциирован с повышенным клиренсом клозапина [21]. Наши данные частично подтверждают это, поскольку генотип GT коррелировал с необходимостью назначения более высоких доз. Влияние вариабельности ABCB1 на переносимость клозапина также подтверждено в других работах [22], где носительство T-аллеля rs1045642 ассоциировалось с повышенным индексом массы тела. В нашей выборке генотип CT того же аллеля аналогично коррелировал с увеличением массы тела.
В отношении полиморфизма rs6313 гена HTR2A результаты оказались противоречивыми. В исследовании E. Sangüesa et al. (2024) данный вариант ассоциирован с эффективностью клозапина, тогда как в нашем исследовании подобная связь не обнаружена [12]. Вероятно, влияние rs6313 гена HTR2A на ответ на клозапин может зависеть от этнической принадлежности пациентов, что подтверждается данными других авторов [23]. Однако в работе E. Sangüesa et al. (2024) этнический состав выборки не указан [12]. Несмотря на расхождения в отношении отдельных полиморфизмов, совокупные данные позволяют считать HTR2A одним из ключевых генов, определяющих исход терапии клозапином.
Публикаций, специально посвященных тем же полиморфизмам, которые анализировались в нашем исследовании, обнаружить не удалось, что подчеркивает новизну представленных результатов. Таким образом, ABCB1 можно рассматривать как наиболее перспективный ген, связанный как с конечной дозой клозапина, так и с его переносимостью. Наши данные согласуются с результатами предыдущих исследований, в которых данный ген чаще становился объектом изучения.
Что касается воспроизводимости полученных результатов по отдельным генам у пациентов с ТРШ, следует отметить несколько параллелей. S.-I. Park et al. (2025) продемонстрировали ассоциацию полиморфизмов rs2133251840 и rs762502 гена DRD4 с общей эффективностью клозапина [24]. Хотя в этих работах изучались иные варианты, полученные нами данные подтверждают участие вариабельности DRD4 в механизмах ответа на клозапин. В другом исследовании была подчеркнута роль межгенных взаимодействий [25], включая ген DRD4 (наличие аллелей 120-bp, генотипы 120/240 и 120/120), в формировании клинического ответа на клозапин. Наши результаты по rs1800955 гена DRD4 согласуются с этими наблюдениями, что дополнительно подчеркивает значение данного гена в регуляции эффективности терапии. В совокупности имеющиеся данные позволяют предположить, что вариабельность DRD4 играет важную роль в определении клинического ответа на клозапин.
Учитывая ограниченное число исследований, посвященных влиянию конкретных генетических вариантов на профиль эффективности и безопасности клозапина при ТРШ, преждевременно делать окончательные выводы о природе выявленных ассоциаций. Данная область требует дальнейших целенаправленных исследований.
Различие в конечных дозах клозапина между курящими и некурящими пациентами, наблюдавшееся в нашем исследовании, может показаться парадоксальным, поскольку курение обычно ассоциируется с усилением метаболизма клозапина и, следовательно, с необходимостью назначения более высоких доз. Поскольку все пациенты получали лечение в условиях стационара и были лишены возможности курить, данные результаты не считаются клинически значимыми.
Молекулярные и биологические основы выявленных генетических ассоциаций
- Ассоциации с «вторичными» ферментами (CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4) представляются биологически обоснованными. Достоверно установлено, что метаболизм клозапина подвержен явлению феноконверсии: курение, воспалительные процессы и лекарственные взаимодействия могут снижать активность CYP1A2, перераспределяя метаболическую нагрузку на альтернативные пути [26]. В этих условиях вариабельность CYP3A4, CYP2C9 и CYP2D6 становится более значимой и может ассоциироваться с изменениями профиля безопасности. Вклад указанных ферментов возрастает при применении высоких доз клозапина, когда первичные пути метаболизма частично насыщаются. Генетическая вариабельность CYP2D6 и CYP3A4 также влияет на образование активных метаболитов (например, норклозапина), обладающих собственными фармакодинамическими свойствами и способных воздействовать на когнитивные функции, уровень седации и экстрапирамидные симптомы. Особый интерес представляет CYP2C9: в нашем исследовании его полиморфизмы были ассоциированы не только с безопасностью, но и с улучшением психического состояния. Вероятное объяснение заключается в изменении соотношения между клозапином и его метаболитами, проявляющими дополнительное сродство к рецепторам, которые участвуют в регуляции негативной симптоматики. Таким образом, даже ферменты, считающиеся «вторичными», могут оказывать влияние как на переносимость, так и на терапевтический ответ на клозапин [27].
- P-гликопротеин (ABCB1) представляет собой трансмембранный транспортный белок, ответственный за выведение ксенобиотиков из центральной нервной системы в системный кровоток и далее из организма [28]. Его функция заключается в ограничении всасывания и проникновения лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер, а также в ускорении их элиминации из клеток. В отношении клозапина это означает, что носительство функционально значимых полиморфизмов гена ABCB1 может напрямую влиять на необходимую поддерживающую дозу препарата. Повышенная активность транспортера снижает проникновение клозапина в центральную нервную систему, требуя назначения более высоких доз для достижения терапевтической эффективности. Напротив, снижение активности P-гликопротеина может приводить к повышению концентрации препарата в головном мозге, увеличивая риск развития нежелательных реакций.
- Ассоциация DRD4 с усилением сновидений и акатизией также находит объяснение в контексте современных представлений о регуляции эмоций и сна. Ген DRD4 участвует в регуляции эмоциональных процессов [29], а дофаминергическая система играет ключевую роль в регуляции сна, включая фазу быстрого движения глаз (REM-сон) [30]. В этот период повышается уровень дофамина, усиливается эмоциональная активация и формируется большинство сновидений [31]. Учитывая участие дофамина в экстрапирамидных нарушениях, неудивительно, что DRD4 ассоциирован с лекарственно индуцированной акатизией. В отличие от большинства антипсихотиков, клозапин реализует свое действие преимущественно через антагонизм с DRD4, а не с DRD2 [31]. Как отмечалось выше, экстрапирамидные симптомы являются редкими НЛР при терапии клозапином, поэтому полученные результаты требуют подтверждения на более крупных выборках.
- Серотонинергическая система играет важную роль в регуляции эмоциональных процессов, и имеющиеся данные свидетельствуют, что гены, кодирующие переносчики и рецепторы серотонина, могут влиять на клинические характеристики депрессии [32, 33]. Эффективность клозапина в отношении аффективных симптомов связана, в частности, с антагонизмом к HTR2A [34]. Хотя полиморфизм rs6313 гена HTR2A не изменяет структуру рецептора, он может повышать уровень его экспрессии [35]. Будущие исследования должны быть направлены на уточнение функциональной роли данного полиморфизма. Примечательна ассоциация HTR2A с индуцированной клозапином акатизией — редкой для данного препарата НЛР [36]. Показано, что соединения, обладающие антагонизмом к постсинаптическим HTR2A, способны снижать выраженность антипсихотик-индуцированной акатизии [37]. В то время как ранние исследования связывали активность HTR2A с более низким риском экстрапирамидных симптомов, последующие данные этого не подтвердили [38]. В настоящее время признано, что атипичные антипсихотики нового поколения нередко ассоциируются с акатизией, что указывает на необходимость дальнейшего изучения роли HTR2A в развитии данной НЛР [39].
Ген DRD2 является хорошо известным фактором, способствующим развитию антипсихотик-индуцированных экстрапирамидных симптомов [40]. Блокада этих рецепторов в нигростриарном пути является основным механизмом формирования данных НЛР [40]. Внутреннее беспокойство можно рассматривать как компонент экстрапирамидных нарушений, и многочисленные исследования подтверждают связь DRD2 с этими побочными эффектами [41].
Ограничения исследования
Настоящее исследование имеет ряд ограничений. Во-первых, относительно небольшой размер выборки может снижать статистическую мощность анализа и ограничивать возможность экстраполяции результатов, особенно при исследовании редких генотипов. Во-вторых, период наблюдения (28 ± 3 дня) отражает преимущественно острую (купирующую) фазу антипсихотической терапии, тогда как долгосрочная эффективность и безопасность клозапина могут отличаться. В-третьих, несмотря на использование поправок на множественные сравнения, риск ошибки I рода полностью исключить нельзя, поэтому полученные ассоциации следует рассматривать как предварительные. В-четвертых, потенциальные внешние факторы (курение, сопутствующая терапия) были учтены не полностью и могли влиять на фармакокинетику клозапина и клинические исходы. В-пятых, концентрации клозапина и норклозапина в плазме не измерялись, что не позволяет напрямую оценить генетическое влияние на метаболизм препарата. В-шестых, не все пациенты получали монотерапию клозапином; некоторым назначались дополнительные психофармакологические средства, что следует рассматривать как возможный смешивающий фактор при интерпретации данных. Наконец генотипирование CYP1A2 не проводилось, а анализ CYP2D6 был ограничен двумя полиморфными вариантами, без учета вариаций числа копий гена и определения полных звездных аллелей.
Заключение
Полученные нами данные свидетельствуют о значительном вкладе различных фармакогенетических систем как в эффективность, так и в безопасность терапии клозапином у пациентов с ТРШ. Однако эти результаты следует рассматривать как предварительные, требующие подтверждения в более крупных исследованиях с усовершенствованным дизайном.
Перспективы дальнейших исследований должны быть связаны с интегративным подходом, включающим терапевтический лекарственный мониторинг клозапина и норклозапина, тщательную оценку внешних факторов (таких как курение, диета, сопутствующая медикаментозная терапия) и расширение генетической панели, потенциально за счет применения полногеномного секвенирования. Кроме того, в исследования следует включать оценку эпигенетических особенностей (таких как микро-РНК, метилирование ДНК и модификации гистонов).
Подобная комплексная стратегия не только позволит продвинуться в разработке персонализированных алгоритмов назначения клозапина, но и углубит наше понимание фундаментальных причин формирования терапевтической резистентности.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение № 075-15-2025-463.075-15-2025-463 от 29 мая 2025 г.).
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. Д.Н. Сосин — концепция исследования, разработка методологии, формальный анализ, проведение исследования, обработка данных, написание первоначального варианта рукописи; А.К. Хасанова — редактирование и подготовка окончательной версии статьи; С.Н. Тучкова — проведение исследования; А.С. Русанов — написание первоначального варианта рукописи; Ю.С. Беллевич — обработка данных, написание первоначального варианта рукописи; А.Г. Кирова — проведение исследования, обработка данных; С.Н. Мосолов — концепция исследования, научное руководство; Д.Н. Сычев — концепция исследования, разработка методологии, административное управление проектом, привлечение финансирования.
Выражение признательности. Авторы выражают искреннюю благодарность заместителю главного врача ПКБ № 4 им. П.Б. Ганнушкина Ларисе Андреевне Бурыгиной, заместителю главного врача Сергею Александровичу Голубеву и руководителю клиники резистентных состояний Сергею Юрьевичу Мощевитину за поддержку и ценный вклад в работу.
About the authors
Dmitriy N. Sosin
Mental-health Clinic No. 1 named after N.A. Alexeev; Russian Research Center of Surgery Named after Academician B.V. Petrovsky
Author for correspondence.
Email: sosin.dmitriy@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2314-7174
SPIN-code: 6783-7981
MD, PhD, Assistant Professor
Russian Federation, Moscow; MoscowAiperi K. Khasanova
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: abdyrahmanova_peri@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5391-0786
SPIN-code: 5534-2860
MD, psychiatrist
Russian Federation, MoscowSvetlana N. Tuchkova
Russian Research Center of Surgery Named after Academician B.V. Petrovsky; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: svetlana.tuch1998@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2744-2752
SPIN-code: 6807-3210
Molecular Biologist
Russian Federation, Moscow; MoscowAlexandr S. Rusanov
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Email: alexrus146@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0658-9130
SPIN-code: 4785-2353
MD, PhD
Russian Federation, МоscowYuri S. Bellevich
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: urabel121@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-5996-8575
SPIN-code: 7896-2034
MD, psychiatrist
Russian Federation, MoscowAnastasia G. Kirova
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: nast.kirova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4263-6640
SPIN-code: 3386-5900
MD, psychiatrist
Russian Federation, MoscowSergey N. Mosolov
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Moscow Research Institute of Psychiatry — Branch of the Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology
Email: profmosolov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5749-3964
SPIN-code: 3009-9162
MD, PhD, Professor
Russian Federation, Moscow; MoscowDmitry A. Sychev
Russian Research Center of Surgery Named after Academician B.V. Petrovsky; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
Email: dmitry.alex.sychev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4496-3680
SPIN-code: 4525-7556
MD, PhD, Professor, Professor of the RAS, Academician of the RAS
Russian Federation, Moscow; MoscowReferences
- Świtaj P, Anczewska M, Chrostek A, et al. Disability and schizophrenia: A systematic review of experienced psychosocial difficulties. BMC Psychiatry. 2012;12:193. doi: https://doi.org/10.1186/1471-244X-12-193
- Correll CU, Agid O, Crespo-Facorro B, et al. A Guideline and Checklist for Initiating and Managing Clozapine Treatment in Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia. CNS Drugs. 2022;36(7):659–679. doi: https://doi.org/10.1007/s40263-022-00932-2
- Mizuno Y, McCutcheon RA, Brugger SP, et al. Heterogeneity and efficacy of antipsychotic treatment for schizophrenia with or without treatment resistance: a meta-analysis. Neuropsychopharmacology. 2020;45(4):622–631. doi: https://doi.org/10.1038/s41386-019-0577-3
- Хасанова А.К., Коврижных И.В., Мосолов С.Н. Антисуицидальный эффект клозапина (алгоритм назначения и клинического мониторинга) // Современная терапия психических расстройств. — 2023. — № 4. — С. 48–63. [Khasanova AK, Kovrizhnykh IV, Mosolov SN. Antisuicidal effect of clozapine (prescribing algorithm and clinical monitoring). Sovrem ter psih rasstrojstv [Current Therapy of Mental Disorders]. 2023;4:48–63. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21265/PSYPH.2023.31.74.005
- Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, et al. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry. 2016;209(5):385–392. doi: https://doi.org/10.1192/bjp.bp.115.177261
- Correll CU, Solmi M, Croatto G, et al. Mortality in people with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis of relative risk and aggravating or attenuating factors. World Psychiatry. 2022;21(2):248–271. doi: https://doi.org/10.1002/wps.20994
- Seppälä A, Pylvänäinen J, Lehtiniemi H, et al. Predictors of response to pharmacological treatments in treatment-resistant schizophrenia — a systematic review and meta-analysis. Schizophr Res. 2021;236:123–134. doi: https://doi.org/10.1016/j.schres.2021.08.005
- Baptista T, Serrano A, Presti APL, et al. Clozapine safety monitoring and related research in psychiatry and neurology in South America: A scoping review. Schizophr Res. 2024;268:29–33. doi: https://doi.org/10.1016/j.schres.2023.07.029
- Кирилочев О.О. Осложнения терапии клозапином: актуализация информации // Современная терапия психических расстройств. — 2023. — № 3. — С. 12–20. [Kirilochev OO. Complications of clozapine treatment: update of information. Sovrem. ter. psih. rasstrojstv [Current Therapy of Mental Disorders]. 2023;3:12–20. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21265/PSYPH.2023.11.37.002
- Fernandez-Egea E, Flanagan RJ, Taylor D, et al. Mortality associated with clozapine: what is the evidence? Br J Psychiatry. 2024;225(3):357–359. doi: https://doi.org/10.1192/bjp.2024.88
- Khasanova AK, Sosin DN, Mosolov SN, et al. Polymorphisms of the HTR2C Gene as Predictors of Metabolic Disturbances During Clozapine Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2025;14(11):3861. doi: https://doi.org/10.3390/jcm14113861
- Tiihonen J, Tanskanen A, Mittendorfer-Rutz E, et al. Effectiveness of clozapine augmentation with specific doses of other antipsychotics in schizophrenia: a meta-analysis from two nationwide cohorts. World Psychiatry. 2025;24(2):250–259. doi: https://doi.org/10.1002/wps.21316
- Sangüesa E, Fernández-Egea E, Concha J, et al. Impact of Pharmacogenetic Testing on Clozapine Treatment Efficacy in Patients with Treatment-Resistant Schizophrenia. Biomedicines. 2024;12(3):597. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines12030597
- Dean L, Kane M. Clozapine Therapy and CYP Genotype. In: Pratt VM, Scott SA, Pirmohamed M, et al. Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012.
- Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. The Mini-International Neuropsychiatric Interview (M.I.N.I.): the development and validation of a structured diagnostic psychiatric interview for DSM-IV and ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(Suppl 20):22–33;quiz 34–57.
- Aboraya A, Nasrallah HA. Perspectives on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS): Use, misuse, drawbacks, and a new alternative for schizophrenia research. Ann Clin Psychiatry. 2016;28(2):125–131.
- Khan A, Khan SR, Shankles EB, et al. Relative sensitivity of the Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, the Hamilton Depression rating scale and the Clinical Global Impressions rating scale in antidepressant clinical trials. Int Clin Psychopharmacol. 2002;17(6):281–285. doi: https://doi.org/10.1097/00004850-200211000-00003
- Morosini PL, Magliano L, Brambilla L, et al. Development, reliability and acceptability of a new version of the DSM-IV Social and Occupational Functioning Assessment Scale (SOFAS) to assess routine social functioning. Acta Psychiatr Scand. 2000;101(4):323–329.
- Schouby Bock M, Nørgaard Van Achter O, Dines D, et al. Clinical validation of the self-reported Glasgow Antipsychotic Side-effect Scale using the clinician-rated UKU side-effect scale as gold standard reference. J Psychopharmacol. 2020;34(8):820–828. doi: https://doi.org/10.1177/0269881120916122
- Naveen M, Patil AN, Pattanaik S, et al. ABCB1 and DRD3 polymorphism as a response predicting biomarker and tool for pharmacogenetically guided clozapine dosing in Asian Indian treatment resistant schizophrenia patients. Asian J Psychiatr. 2020;48:101918. doi: https://doi.org/10.1016/j.ajp.2019.101918
- Albitar O, Harun SN, Sheikh Ghadzi SM. Semi-physiological Pharmacokinetic Model of Clozapine and Norclozapine in Healthy, Non-smoking Volunteers: The Impact of Race and Genetics. CNS Drugs. 2024;38(7):571–581. doi: https://doi.org/10.1007/s40263-024-01092-1
- Piatkov I, Caetano D, Assur Y, et al. ABCB1 and ABCC1 single-nucleotide polymorphisms in patients treated with clozapine. Pharmgenomics Pers Med. 2017;10:235–242. doi: https://doi.org/10.2147/PGPM.S142314
- Wang Y, Tan X, Chen Z, et al. Association between the rs6313 polymorphism in the 5-HTR2A gene and the efficacy of antipsychotic drugs. BMC Psychiatry. 2023;23(1):682. doi: https://doi.org/10.1186/s12888-023-05165-1
- Park SI, Kim S, Park K, et al. Predictors of clozapine concentration and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. PLoS One. 2025;20(3):e0319037. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0319037
- Rajagopal VM, Rajkumar AP, Jacob KS, et al. Gene-gene interaction between DRD4 and COMT modulates clinical response to clozapine in treatment-resistant schizophrenia. Pharmacogenet Genomics. 2018;28(1):31–35. doi: https://doi.org/10.1097/FPC.0000000000000314
- Leung JG, Zhang L, Markota M, et al. A systematic review of clozapine‐associated inflammation and related monitoring. Pharmacotherapy. 2023;43(12):1364–1396. doi: https://doi.org/10.1002/phar.2887
- Lesche D, Mostafa S, Everall I, et al. Impact of CYP1A2, CYP2C19, and CYP2D6 genotype- and phenoconversion-predicted enzyme activity on clozapine exposure and symptom severity. Pharmacogenomics J. 2020;20(2):192–201. doi: https://doi.org/10.1038/s41397-019-0108-y
- Amin ML. P-glycoprotein Inhibition for Optimal Drug Delivery. Drug Target Insights. 2013;7:27–34. doi: https://doi.org/10.4137/DTI.S12519
- Su J, Leerkes EM, Augustine ME. DRD4 interacts with adverse life events in predicting maternal sensitivity via emotion regulation. J Fam Psychol. 2018;32(6):783–792. doi: https://doi.org/10.1037/fam0000454
- Horton CL. The neurocognition of dreaming: key questions and foci. Emerg Top Life Sci. 2023;7(5):477–486. doi: https://doi.org/10.1042/ETLS20230099
- Morrison PD, Jauhar S, Young AH. The mechanism of action of clozapine. J Psychopharmacol. 2025;39(4):297–300. doi: https://doi.org/10.1177/02698811251319458
- López-Echeverri YP, Cardona-Londoño KJ, Garcia-Aguirre JF, et al. Effects of serotonin transporter and receptor polymorphisms on depression. Rev Colomb Psiquiatr (Engl Ed). 2023;52(2):130–138. doi: https://doi.org/10.1016/j.rcpeng.2021.07.003
- Li M, Wang H, Li J, et al. Peer victimization, depression, and non-suicidal self-injury among Chinese adolescents: the moderating role of the 5-HTR2A gene rs6313 polymorphism. Child Adolesc Psychiatry Ment Health. 2022;16(1):108. doi: https://doi.org/10.1186/s13034-022-00532-4
- Stahl SM, Grady MM, Muntner N. Stahl’s Essential Psychopharmacology : Prescriber’s Guide. Cambridge University Press; 2021.
- Sachau J, Bruckmueller H, Gierthmühlen J, et al. The serotonin receptor 2A (HTR2A) rs6313 variant is associated with higher ongoing pain and signs of central sensitization in neuropathic pain patients. Eur J Pain. 2021;25(3):595–611. doi: https://doi.org/10.1002/ejp.1696
- Grover S, Sahoo S. Clozapine induced akathisia: A case report and review of the evidence. Indian J Pharmacol. 2015;47(2):234–235. doi: https://doi.org/10.4103/0253-7613.153441
- Gerolymos C, Barazer R, Yon D.K, et al. Drug Efficacy in the Treatment of Antipsychotic-Induced Akathisia. JAMA Netw Open. 2024;7(3):e241527. doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2024.1527
- Kandra K. Aripiprazole- and Lurasidone-Induced Akathisia: A Case Report and Literature Review. Cureus. 2025;17(9):e92704. doi: https://doi.org/10.7759/cureus.92704
- Wu H, Siafis S, Wang D, et al. Antipsychotic-induced akathisia in adults with acute schizophrenia: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol. 2023;72:40–49. doi: https://doi.org/10.1016/j.euroneuro.2023.03.015
- D’Souza RS, Aslam SP, Hooten WM. Extrapyramidal Side Effects. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.
- Patel J, Marwaha R. Akathisia. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025.
Supplementary files
