The possibilities of improving the clinical use of direct oral anticoagulants

Cover Page


Cite item

Full Text

Abstract

Background. More than 40 million people worldwide suffer from atrial fibrillation. Atrial fibrillation is often combined with chronic heart failure (CHF). All patients with atrial fibrillation and CHF, regardless of the left ventricular ejection fraction, are prescribed anticoagulants. Direct oral anticoagulants (DOACs) apixaban and rivaroxaban are widely used in patients with atrial fibrillation. However, to date, there is very little data comparing these two drugs.

Aims — сomparative evaluation of the clinical efficacy and safety profile of DOACs (apixaban and ravaroxaban) in patients based on real clinical practice data.

Methods. The study materials were based on the results of the analysis of commercial data on the use of DOACs (apixaban, rivaroxaban) from the depersonalized Optum Clinformatics Data Mart database for the period from January 1, 2013 to December 31, 2020. The primary efficacy indicator was a comprehensive indicator of ischemic stroke. The primary safety indicator was a comprehensive indicator of gastrointestinal bleeding. Information on adverse reactions was obtained from a specialized website VigiAccess (http://www.vigiaccess.org). As an analytical tool, attribute statistics methods were used to determine the risk of developing a particular condition against the background of using the analyzed drug relative to the comparison drug.

Results. During the analysis of two compared drugs (rivaroxaban versus apixaban), the following values of statistical parameters were obtained: AR — 0.3% (95% CI: 0.08–0.52%); OR — 1.61 (95% CI: 0.43–2.80); PAR — 0.15% (95% CI: 0.03–0.34%). The use of rivaroxaban increases the likelihood of developing ischemic stroke compared to the use of apixaban by 0.15% in the entire population. According to the electronic resource VigiAccess, 174,234 reports of adverse events were identified for apixaban (as of 16.07.2025), and 177,285 similar reports for rivaroxaban as of the same date. Circulatory disorders were noted in the total number of reports in 7% of cases for apixaban, and in 9% for rivaroxaban. Apixaban and rivaroxaban are substrates of both CYP3A4 and P-glycoprotein (P-gp). Coadministration with CYP3A4 and P-gp inhibitors increases plasma concentrations of DOACs and increases the risk of bleeding. Coadministration with CYP3A4 and P-gp inducers decreases plasma concentrations of DOACs and increases the risk of thrombosis and thromboembolic events.

Conclusions. Apixaban and rivaroxaban demonstrate similar efficacy in relation to the primary goal — prevention of stroke and thrombosis. The safety and efficacy of therapy with OPA is determined by optimizing the choice of drug and its dose, taking into account possible drug interactions, and dose adjustment in case of liver and kidney dysfunction.

Full Text

Обоснование

По современным данным у более 40 млн людей в мире диагностирована фибрилляция предсердий [1, 2], которая в 5 раз увеличивает частоту развития кардиоэмболического инсульта и системных тромбоэмболий [3]. Фибрилляция предсердий часто сочетается с хронической сердечной недостаточностью за счет общих факторов риска и патофизиологических механизмов, что существенно ухудшает прогноз [4]. Профилактика инсульта является одной из основных задач лечения таких больных. Всем пациентам с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью независимо от фракции выброса левого желудочка показано назначение антикоа-гулянтов [5].

Российские и зарубежные рекомендации по лечению пациентов с хронической сердечной недостаточностью отдают предпочтение назначению прямых пероральных антикоагулянтов (ПОАК) в связи с меньшим риском развития инсульта, геморрагических интракраниальных осложнений и смерти [6].

Проблема эффективности и безопасности применения ПОАК в субпопуляции пациентов с хронической сердечной недостаточностью продолжает активно изу-чаться. В проведенном в Китае метаанализе применения ПОАК у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью было включено девять исследований. По сравнению с непрямым антикоагулянтом варфарином назначение ПОАК обычно сопровождается более низким риском тромбоэмболических осложнений и кровотечений у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [7]. Для больных с хронической сердечной недостаточностью особенно важен профиль безопасности антикоагулянтов относительно риска кровотечений. В наблюдательном исследовании реальной клинической практики, включившем данные 45 361 пациента в США, оценивалась безопасность апиксабана, дабигатрана, ривароксабана и варфарина в течение одного года наблюдения. При назначении апиксабана и дабигатрана риск больших кровотечений, требующих госпитализации, снижался по критерию относительного риска — ОР (соответственно ОР — 0,53; 95%-й ДИ: 0,39–0,71 и ОР — 0,69; 95%-й ДИ: 0,50–0,96), тогда как терапия ривароксабаном (ОР — 0,98; 95%-й ДИ: 0,83–1,17) не сопровождалась статистически значимой разницей в риске кровотечения по сравнению с варфарином [8]. Хотя апиксабан и ривароксабан широко применяются у пациентов с фибрилляцией предсердий, данные, сравнивающие два препарата у этих пациентов, ограничены.

Цель данной работы — сравнительная оценка клинической эффективности и профиля безопасности ПОАК (апиксабана и равароксабана) у пациентов по данным реальной клинической практики.

Методы

В качестве материалов исследования использовали результаты анализа коммерческих данных применения ПОАК (апиксабана, ривароксабана) из деперсонифицированной базы данных Optum Clinformatics Data Mart, которая отражает опыт медицинского обслуживания пациентов с частной медицинской страховкой в США [9]. База данных, охватывающая период с января 2013 по декабрь 2020 г., включает деперсонифицированные данные на уровне отдельных лиц о зачислении в программу медицинского обслуживания, демографические характеристики пациентов, амбулаторные и стационарные заявки, заявки на рецептурные препараты, а также лабораторные данные для подгруппы получателей медицинской помощи. Первичным показателем эффективности был комплексный показатель ишемического инсульта. В качестве первичного показателя безопасности выступал комплексный показатель желудочно-кишечного кровотечения.

Информацию о нежелательных явлениях (НЯ) получали на специализированном сайте VigiAccess (http://www.vigiaccess.org). VigiAccess — это веб-инструмент для получения обобщенных статистических представлений имеющихся данных о потенциальных нежелательных явлениях (НЯ), о которых сообщалось Программе международного мониторинга лекарственных средств (ЛС) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).

В качестве аналитического инструмента были использованы методики атрибутивной статистики для определения риска развития того или иного состояния на фоне использования анализируемого ЛС относительного ЛС сравнения. Концепция определения рисков строилась на определении абсолютного риска в экспонируемой и неэкспонируемой группах (соответственно анализируемый ЛС и ЛС сравнения), атрибутивного риска (АР), относительного риска (ОР), популяционного атрибутивного риска (ПАР), а также на определении стандартных ошибок для каждого вида риска и доверительного интервала (ДИ). Для анализа была использована программа для ЭВМ «Статистическая оценка эффективности лекарственного препарата / схемы фармакотерапии» [10].

Результаты

В ходе анализа коммерческих данных применения ПОАК (апиксабана, ривароксабана) из деперсонифицированной базы данных Optum Clinformatics Data Mart апиксабан при сравнении с ривароксабаном в когорте, включавшей 19 894 пациента (по 9947 пациентов, получавших апиксабан либо ривароксабан), ассоциировался с более низкой частотой развития ишемического инсульта. Количество случаев ишемического инсульта на фоне применения апиксабана составило 49, на фоне ривароксабана — 79.

При использовании методики атрибутивной статистики для статистического сравнительного анализа развития ишемического инсульта на фоне использования двух сравниваемых ЛС (ривароксабана относительно апиксабана) было получено значение АР 0,3% (95%-й ДИ: 0,08–0,52%). В представленной выборке развитие ишемического инсульта на фоне ривароксабана на 0,3% превышает вероятность развития данного события в сравнении с апиксабаном. Данный показатель является статистически значимым: ОР составил 1,61 (95%-й ДИ: 0,43–2,80). Использование ривароксабана в сравнении с апиксабаном увеличивает вероятность развития ишемического инсульта в 1,61 раза. Однако нижние границы 95%-го ДИ попадают в область < 1, что не позволяет считать данный показатель статистически значимым. Показатель ПАР составил 0,15% (95%-й ДИ: 0,03–0,34%). Использование ривароксабана увеличивает вероятность развития ишемического инсульта в сравнении с использованием апиксабана на 0,15% во всей популяции. Нижняя граница 95%-го ДИ попадает в область отрицательных значений, что не позволяет считать данный показатель статистически значимым. Таким образом, на фоне имеющейся тенденции большей эффективности апиксабана по отношению к ривароксабану полученная зависимость не является статистически значимой и не позволяет утверждать о преимуществе одного ЛС над другим.

На следующем этапе исследования была проведена оценка безопасности сравниваемых ЛС. Имеется относительно четкая тенденция большего риска развития НЯ, которые связаны с нарушением кровообращения, сопровождающимся кровотечениями, на фоне использования ривароксабана относительно апиксабана. Количество желудочно-кишечных кровотечений на фоне апиксабана зафиксировано на уровне 136 случаев, в то время как на фоне ривароксабана — на уровне 250 в течение одного года после начала лечения: АР — 1,15% (95%-й ДИ: 0,76–1,53%). Данный показатель является статистически значимым. ОР составил 1,84 (95%-й ДИ: 0,70–2,97). Однако нижние границы 95%-го ДИ попадают в область < 1, что не позволяет считать данный показатель статистически значимым. Показатель ПАР, составивший 0,57% (95%-й ДИ: 0,24–0,91%), является статистически значимым.

Далее был проведен анализ сообщений VigiBase — глобальной базы данных ВОЗ по индивидуальным отчетам о безопасности. VigiBase содержит индивидуальные отчеты о безопасности, представленные государствами-участниками, включенными в международную программу ВОЗ по мониторингу лекарственных средств. VigiBase, представляющая собой крупнейшее в мире хранилище данных о безопасности ЛС, содержит информацию о профиле безопасности ЛС. Эти данные используются фармацевтическими компаниями, научными учреждениями и регулирующими органами для статистического выявления сигналов, обновления периодических отчетов и изучения закономерностей в отчетности. Данные (в основном о серьезных и несерьезных случаях, возникших после продажи) собираются в каждом из 110 государств-членов. VigiAccess — общедоступный ресурс, в котором отражено статистическое представление данных VigiBase. Полный набор данных VigiBase содержит информацию, доступ к которой регулируется строгими условиями доступа. VigiAccess предоставляет обобщенный обзор VigiBase, группируя определенные категории данных.

По данным VigiAccess (по состоянию на 16 июля 2025 г.) для апиксабана выявлено 174 234 сообщения о НЯ, а для ривароксабана — 177 285 аналогичных сообщений (табл. 1).

 

Таблица 1. Нежелательные явления, связанные с приемом апиксабана и ривароксабана, согласно даннымVigiAccess (http://www.vigiaccess.org), по состоянию на 16 июля 2025 г.

Показатель

Апиксабан

Ривароксабан

Общее количество сообщений о нежелательных явлениях

174 234

177 285

Нарушения кровообращения

19 957

27 284

Кровотечение

5805

8552

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

16 235

8134

Инфаркт миокарда

1437

863

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем

6276

10 893

 

Нарушения кровообращения отмечались в общем количестве сообщений в 7% случаев для апиксабана и в 9% — для ривароксабана. Из нарушений кровообращения кровотечения рассматриваются для ПОАК как первичные показатели безопасности [11–15].

При использовании методики атрибутивной статистики для статистического анализа развития НЯ, связанных с сосудистыми нарушениями на фоне использования ПОАК (ривароксабана относительно апиксабана), были получены следующие значения: АР — 3,94% (95%-й ДИ: 3,71–4,16%); ОР — 1,34 (95%-й ДИ: 0,34–2,35). Нижние границы 95%-го ДИ попадают в область < 1, что не позволяет считать данный показатель статистически значимым. Показатель ПАР, составивший 1,98% (95%-й ДИ: 1,79–2,18%), статистически значим. Таким образом, имеется относительно четкая тенденция большего риска развития НЯ, связанных с сосудистыми нарушениями, на фоне использования ривароксабана относительно апиксабана. Количество кровотечений на фоне использования ривароксабана составило 8552, в то время как для апиксабана данное НЯ было зафиксировано в 5805 сообщениях. При анализе были получены следующие показатели: АР — 1,49% (95%-й ДИ: 1,36–1,62%); ОР — 1,45 (95%-й ДИ: 0,44–2,46); ПАР — 0,75% (95%-й ДИ: 0,64–0,87%). В результате проведенного анализа можно отметить, что показатели АР и ПАР развития кровотечения статистически выше для ривароксабана по сравнению с апиксабаном. При этом показатель ОР нельзя считать статистически значимым, поскольку нижние границы 95%-го ДИ попадают в область < 1.

Анализ по такому показателю, как развитие инфаркта миокарда на фоне использования ПОАК (апиксабана относительно ривароксабана, поскольку по состоянию на 16 июля 2025 г. количество зафиксированных сообщений на электронном ресурсе VigiAccess больше для апиксабана (n = 1437) в сравнении с ривароксабаном (n = 863)), привел к получению следующих значений атрибутивных показателей: АР — 0,34% (95%-й ДИ: 0,28–0,39%); ОР — 1,69 (95%-й ДИ: 0,65–2,74); ПАР — 0,17% (95%-й ДИ: 0,12–2,18%). В результате проведенного анализа можно отметить, что показатели АР и ПАР развития инфаркта миокарда как НЯ статистически выше данных показателей для апиксабана в сравнении с ривароксабаном. Однако и в этом случае можно говорить о тенденции, поскольку показатель ОР нельзя считать статистически значимым, так как нижние границы 95%-го ДИ попадают в область < 1.

В базе электронного ресурса VigiAccess зафиксировано 1595 сообщений о неэффективности апиксабана и 2638 аналогичных сообщений для ривароксабана. Сообщений о смерти на фоне использования апиксабана было зафиксировано 16 916, а на фоне использования ривароксабана — 2989. При этом общее количество сообщений о НЯ, сопровождающих прием ЛП, было сопоставимым для апиксабана (n = 174 234) и ривароксабана (n = 177 285).

Действие ПОАК зависит от их концентрации в крови, а их антикоагулянтные эффекты определяются концентрацией в крови в зависимости от времени [16]. Прекращение эффекта ПОАК достигается за счет как удаления препаратов из организма, так и их метаболизма [17]. Однако при уменьшении клиренса ПОАК будут увеличиваться их экспозиция и, соответственно, их антикоагулянтные эффекты, сходные с таковыми при увеличении дозы.

В ходе выполнения двух исследований с оценкой минимальной концентрации (Cmin) были получены данные о том, что с увеличением концентрации ПОАК одновременно увеличивается не только эффективность профилактики инсульта, но и риск развития кровотечений (за исключением внутричерепных) [18], иными словами, эффективность приема ПОАК для профилактики развития тромбоэмболических осложнений, а также риск развития кровотечений зависят от концентрации ПОАК в крови. В связи с этим лекарственные взаимодействия, которые могут существенно изменять концентрацию ПОАК в крови, могут влиять как на эффективность, так и на безопасность их применения в клинической практике. Известно, что различные ЛС, применяемые в качестве сопутствующей терапии, могут быть либо индукторами, либо ингибиторами лекарственного метаболизма. В случае применения ингибиторов может развиваться конкурирующее взаимодействие между ЛС, которое сопровождается увеличением концентрации одного или обоих ЛС. Напротив, применение индукторов будет приводить к снижению концентрации с возможным снижением концентрации ЛС в крови.

У пациентов с фибрилляцией предсердий, несмотря на преимущества применения ПОАК по сравнению с варфарином, при применении ривароксабана отмечалось увеличение риска кровотечений желудочно-кишечного тракта [19]. Поэтому при наличии сопутствующих заболеваний и полипрагмазии может существенно увеличиваться риск развития тяжелых кровотечений в результате приема ПОАК. Согласно данным исследований ROCKET AF (Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) и ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation), около 70% пациентов наряду с ПОАК принимали 5 ЛС и более [20, 21]. В анализ были включены данные о 32 465 пациентах, менее 5 препаратов принимали 29%, от 5 до 9 препаратов — 55%, 10 препаратов и более — 16% пациентов. При этом 20% пациентов принимали ЛС, которые могли иметь лекарственные взаимодействия с ПОАК (т.е. препараты, влияющие на активность гликопротеина P и/ или CYP3A4). У пациентов, принимавших большое число препаратов, увеличивалась частота тяжелых кровотечений и отмечалась более высокая смертность. Результаты анализа свидетельствовали о статистически значимом взаимодействии между полифармакотерапией и риском развития тяжелого кровотечения при применении варфарина и ривароксабана (p = 0,001), но не апиксабана (p = 0,14). Это позволило предположить меньшее число клинически значимых лекарственных взаимодействий для апиксабана.

В ходе выполнения крупных рандомизированных клинических исследований отмечалось, что применение ПОАК и антиаритмических препаратов, например одного из часто применяемых — амиодарона, ведет к ряду НЯ. По данным клинического исследования однократное применение амиодарона 600 мг приводило к увеличению AUC и Сmax дабигатрана соответственно на 58 и 50% [22]. Такое взаимодействие становится более клинически значимым при снижении функции почек. Сходные данные о клинически значимом взаимодействии с амиодароном при сниженной функции почек были получены и для ривароксабана. У пациентов даже со слабовыраженным снижением функции почек (клиренс креатинина — в диапазоне от 50 до 79 мл/мин) сочетанный прием ривароксабана и амиодарона приводил к увеличению AUC ПОАК в 1,86 раза [23]. При этом отмечается отсутствие клинически значимых взаимодействий между применением амиодарона и апиксабана [22].

В то же время сочетанное применение дронедарона с ривароксабаном или апиксабаном не сопровождалось статистически значимым увеличением частоты развития тяжелых кровотечений [24].

При необходимости сочетанного назначения ПОАК и антагонистов кальция следует учитывать, что взаимодействие между верапамилом и дабигатраном зависит как от лекарственной формы последнего, так и от времени приема препаратов.

При сочетанном приеме дилтиазема и апиксабана у здоровых добровольцев Сmax и AUC для апиксабана увеличивались соответственно на 31 и 40% [25]. Фармакокинетические исследования для проверки взаимодействия между ривароксабаном и дилтиаземом у человека не проводились, однако результаты исследований на животных указывают на увеличение Сmax ривароксабана в 1,4 раза при его сочетанном применении с дилтиаземом [26]. Сочетанное применение дилтиазема и апиксабана или дабигатрана безопасно [22].

Плацебо-контролируемое клиническое исследование APPRAISE 2 (апиксабан принимали пациенты с высоким риском кровотечений после острого коронарного синдрома при одновременной терапии ацетилсалициловой кислотой или комбинированной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом) было досрочно прекращено в связи с повышением частоты кровотечений при приеме апиксабана по сравнению с плацебо. Частота больших кровотечений по шкале ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis, Международное общество по проблемам тромбоза и гемостаза) составляла 2,8% в год при приеме апиксабана по сравнению с 0,6% в год при приеме плацебо у пациентов, получавших антитромбоцитарную монотерапию, и 5,9% в год при приеме апиксабана по сравнению с 2,5% в год при приеме плацебо у пациентов, получавших двойную антитромбоцитарную терапию.

В ходе исследования ARISTOTLE одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и апиксабана повышало риск возникновения кровотечений с 1,8 до 3,4% в год, а одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и варфарина — с 2,7 до 4,6% в год. В ходе этого клинического исследования применение двойной антитромбоцитарной терапии с апиксабаном было ограничено (2,3%).

Поскольку ривароксабан относится к субстратам изоферментов CYP3A4/5, CYP2J2 и транспортеров P-gp и ABCG2, ингибиторы P-gp и сильные ингибиторы CYP3A (например, кетоконазол и ритонавир) увеличивают экспозицию ривароксабана и могут увеличивать риск развития кровотечения, а индукторы P-gp и сильные индукторы CYP3A (например, карбамазепин, фенитоин, рифампицин, зверобой) снижают экспозицию ривароксабана и могут повышать риск развития тромбоэмболических событий.

Одновременное применение эноксапарина натрия, варфарина, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и постоянное использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) могут увеличить риск развития кровотечения при одновременном применении ривароксабана.

В двух исследованиях взаимодействия, в которых клопидогрел (ударная доза 300 мг с последующей поддерживающей ежедневной дозой 75 мг) и ривароксабан (однократная доза — 15 мг) применяли сочетанно у здоровых добровольцев, увеличение времени кровотечения до 45 мин наблюдалось соответственно примерно у 45 и 30% испытуемых. Изменение времени кровотечения примерно вдвое превышало максимальное увеличение, наблюдаемое при применении каждого ЛС отдельно. Фармакокинетика каждого ЛС не изменялась.

В фармакокинетическом исследовании ривароксабан применяли в однократной дозе у субъектов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина — от 50 до 79 мл/ мин) или умеренной (Cl креатинина — от 30 до 49 мл/мин) степени, получавших многократные дозы эритромицина (комбинированный ингибитор P-gp и умеренный ингибитор CYP3A). В сравнении с ривароксабаном, применяемым отдельно у субъектов с нормальной функцией почек (Cl креатинина — > 80 мл/ мин), у субъектов с легким и умеренным нарушением функции почек, одновременно получавших эритромицин, отмечалось увеличение соответственно AUCinf на 76 и 99% и Cmax на 56 и 64%. Также наблюдались аналогичные тенденции в фармакодинамических эффектах.

При использовании ПОАК следует с осторожностью назначать нестероидные противовоспалительные препараты, аспирин и ингибиторы агрегации тромбоцитов, поскольку механизм их действия предрасполагает к повышению риска возникновения кровотечения.

Обсуждение

Апиксабан и ривароксабан — ПОАК, которые широко назначаются для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений, связанных с тромбозом. Их повсеместное использование обусловлено удобством применения и высокой эффективностью, особенно в сравнении с классическими препаратами, такими как варфарин.

Клиническое исследование апиксабана ARISTOTLE показало снижение частоты инсультов и смертей от всех причин по сравнению с варфарином [14]. Исследование AVERROES продемонстрировало значительное уменьшение рисков ишемического инсульта среди пациентов с противопоказаниями к использованию варфарина [27].

Клиническое исследование ривароксабана ROCKET-AF выявило сопоставимую эффективность с варфарином в профилактике инсультов и тромбоэмболий у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий [28, 29]. Различные метаанализы подтвердили сходную эффективность ривароксабана с варфарином, но иногда показывают преимущество в снижении общего числа геморрагических осложнений.

Таким образом, оба ЛС демонстрируют схожую эффективность в отношении первичной цели — профилактики инсульта и тромбозов. Тем не менее некоторые исследования указывают на возможное преимущество апиксабана в снижении частоты серьезных кровотечений. Апиксабан показал меньше случаев больших кровотечений и внутримозговых кровоизлияний в большинстве исследований. Безопасность и эффективность терапии с помощью ПОАК определяются оптимизацией выбора ЛС и его дозы, учетом возможных лекарственных взаимодействий, коррекцией дозы при нарушении функции печени и почек, а также мерами, направленными на повышение степени соблюдения предписанного режима терапии. Информация о метаболизме ПОАК и механизмах развития лекарственных взаимодействий (ее можно получить с помощью искусственного интеллекта [30]) имеет критически важное значение при выборе тактики применения антикоагулянтов в определенной клинической ситуации с учетом лекарственных взаимодействий.

Заключение

Настоящая статья представляет собой аналитическое исследование, основанное на изучении ранее полученных и официально опубликованных результатов научных исследований. Исходные данные были получены в рамках проектов, прошедших процедуру одобрения соответствующими этическими комитетами организаций — исполнителей указанных работ. Поскольку в исследовании не проводятся первичные клинические испытания, вмешательство в медицинское обслуживание пациентов отсутствует, а использованы только общедоступные научные публикации, работа не предполагает необходимость повторного обращения в этические органы для оценки биоэтических аспектов исследования.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ, проект № 23-75-30012.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. О.В. Жукова — поисково-аналитическая работа, написание текста; Н.Л. Шимановский — концепция и дизайн исследования; В.В. Береговых — одобрение направления рукописи на публикацию. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

×

About the authors

Olga V. Zhukova

Plekhanov Russian University of Economics; Privolzhsky Research Medical University

Author for correspondence.
Email: ov-zhukova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6454-1346
SPIN-code: 4167-1496

PhD in Pharmacology, Assistant Professor

Russian Federation, Moscow; Nizhny Novgorod

Nikolay L. Shimanovsky

Plekhanov Russian University of Economics; Pirogov Russian National Research Medical University (Pirogov Medical University)

Email: shimann@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-8887-4420
SPIN-code: 5232-8230

MD, PhD, Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, Moscow; Moscow

Valery V. Beregovykh

Russian Academy of Sciences

Email: beregovykh@ramn.ru
ORCID iD: 0000-0002-0210-4570
SPIN-code: 5940-7554

PhD in Technical Sciences, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, Moscow

References

  1. Lippi G, Sanchis-Gomar F, Cervellin G. Global epidemiology of atrial fibrillation: An increasing epidemic and public health challenge. Int J Stroke. 2021;16(2):217–221. doi: https://doi.org/10.1177/1747493019897870
  2. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, et al. 2020 ESC guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European association for Cardio-Thoracic surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373–498. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612
  3. Marini C, De Santis F, Sacco S, et al. Contribution of atrial fibrillation to incidence and outcome of ischemic stroke: results from a population-based study. Stroke. 2005;36(6):1115–1119. doi: https://doi.org/10.1161/01.STR.0000166053.83476.4a
  4. Marzlin KM. Atrial fibrillation and heart failure. AACN Adv Crit Care. 2020;31(4):431–434. doi: https://doi.org/10.4037/aacnacc2020202
  5. Ставцева Ю.В., Давлетова М.А., Галочкин С.А., и др. Характеристика пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической сердечной недостаточностью, получающих прямые оральные антикоагулянты: данные одноцентрового регистра // Клиническая фармакологическая терапия. — 2023. — Т. 32. — № 3. — С. 30–35. [Stavtseva Y, Davletova M, Galochkin S, et al. Characteristics of patients with atrial fibrillation and chronic heart failure treated with direct oral anticoagulants: single-center registry. Klini cheskaya farmakologiya i terapiya = Clin Phar macol Ther. 2023;32(3):30–35. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.32756/ 0869-5490-2023-3-30-35
  6. Терещенко С.Н., Галявич А.С., Ускач Т.М., и др. Хроническая сердечная недостаточность: клинические рекомендации 2020 // Российский кардиологический журнал. — 2020. — Т. 25. — № 11. — С. 4083. [Tereshchenko SN, Galyavich AS, Uskach TM, et al. 2020 Clinical practice guidelines for chronic heart failure. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal. 2020;25(11):4083. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2020-4083
  7. Chen F, Zhou Y, Wan Q, et al. Effect of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants versus warfarin in heart failure patients with atrial fibrillation. Heart Fail Rev. 2021;26(6):1391–1397. doi: https://doi.org/10.1007/s10741-020-09946-8
  8. Lip GY, Keshishian A, Kamble S, et al. Real-world comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban, or warfarin. A propensity score matched analysis. Thromb Haemost. 2016;116(5):975–986. doi: https://doi.org/10.1160/TH16-05-0403
  9. Dawwas GK, Cuker A, Barnes GD, et al. Apixaban Versus Rivaroxaban in Patients with Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease: A Population-Based Study. Ann Intern Med. 2022;175(11):1506–1514. doi: https://doi.org/10.7326/M22-0318
  10. Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ 2022611255 (2022). [Svidetel’stvo o registracii programmy dlya EVM 2022611255 (2022). (In Russ.)]
  11. Zannad F, Anker SD, Byra WM, et al. Rivaroxaban in Patients with Heart Failure, Sinus Rhythm, and Coronary Disease. N Engl J Med. 2018;379(14):1332–1342. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1808848
  12. Zannad F, Greenberg B, Cleland JGF, et al. Rationale and design of a randomized, double-blind, event-driven, multicenter study comparing the efficacy and safety of oral rivaroxaban with placebo for reducing the risk of death, myocardial infarction or stroke in subjects with heart failure and significant coronary artery disease following an exacerbation of heart failure: the COMMANDER HF trial. Eur J Heart Fail. 2015;17(7):735–742. doi: https://doi.org/10.1002/ejhf.266
  13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al. Apixaban versus Warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–992. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1107039
  14. Lopes RD, Alexander JH, Al-Khatib SM, et al. Apixaban for reduction in stroke and other ThromboemboLic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) trial: design and rationale. Am Heart J. 2010;159(3):331–339. doi: https://doi.org/10.1016/j.ahj.2009.07.035
  15. Zeitouni M, Giczewska A, Lopes RD, et al. Clinical and Pharmacological Effects of Apixaban Dose Adjustment in the ARISTOTLE Trial. J Am Coll Cardiol. 2020;75(10):1145–1155. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.12.060
  16. Foerster KI, Hermann S, Mikus G, et al. Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. Clin Pharmacokinet. 2020;59(8):967–980. doi: https://doi.org/10.1007/s40262-020-00879-x
  17. Connolly SJ, Milling TJ Jr, Eikelboom JW, et al. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131–1141. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1607887
  18. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Association between edoxaban dose, concentration, anti-Factor Xa activity, and outcomes: an analysis of data from the randomised, double-blind ENGAGE AF-TIMI 48 trial. Lancet. 2015;385(9984):2288–2295. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61943-7
  19. Carnicelli AP, Hong H, Connolly SJ, et al. Direct Oral Anticoagulants Versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation: Patient-Level Network Meta Analyses of Randomized Clinical Trials With Interaction Testing by Age and Sex. Circulation. 2022;145(4):242–255. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056355
  20. Piccini JP, Hellkamp AS, Washam JB, et al. Polypharmacy and the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2016;133(4):352–360. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.018544
  21. Focks JJ, Brouwer MA, Wojdyla DM, et al. Polypharmacy and effects of apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation: post hoc analysis of the ARISTOTLE trial. BMJ. 2016;353:i2868. doi: https://doi.org/10.1136/ bmj.i2868
  22. Wiggins BS, Dixon DL, Neyens RR, et al. Select Drug-Drug Interactions with Direct Oral Anticoagulants. J Am Coll Cardiol. 2020;75(11):1341–1350. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2019.12.068
  23. Cheong EJY, Goh JJN, Hong Y, et al. Rivaroxaban with and without Amiodarone in Renal Impairment. J Am Coll Cardiol. 2018;71(12):1395–1397. doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2018.01.044
  24. Friberg L. Safety of apixaban in combination with dronedarone in patients with atrial fibrillation. Int J Cardiol. 2018;264:85–90. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2018.02.055
  25. Frost C, Wang J, Nepal S, et al. Apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor: single dose safety, pharmaco kinetics, pharmacodynamics and food effect in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2013;75(2):476–487. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2012.04369.x
  26. Kim M, Son H, Noh K, et al. Effects of Verapamil and Diltiazem on the Pharmacokinetics and Pharmaco dynamics of Rivaroxaban. Pharmaceutics. 2019;11(3):133. doi: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics11030133
  27. Flaker GC, Eikelboom JW, Shestakovska O, et al. Bleeding during treatment with aspirin versus apixaban in patients with atrial fibrillation unsuitable for warfarin: the apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment (AVERROES) trial. Stroke. 2012;43(12):3291–3297. doi: https://doi.org/10.1161/STROKEAHA.112.664144
  28. Barón-Esquivias G, Fernández-Avilés F, Atienza F, et al. Efficacy and safety of rivaroxaban in real-life patients with atrial fibrillation. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2015;13(4):341–353. doi: https://doi.org/10.1586/14779072.2015.1026259
  29. Tiefenbacher CP. ROCKET AF [ROCKET AF]. Herz. 2011;36(2):149–150. doi: https://doi.org/10.1007/s00059-011-3433-8
  30. Шимановский Н.Л., Судаков В.А., Береговых В.В. Роль искусственного интеллекта в снижении риска развития побочных реакций при множественных лекарственных взаимодействиях // Вестник РАМН. — 2024. – Т. 79. — № 3. — С. 250–260. [Shimanovsky NL, Sudakov VA, Beregovykh VV. The role of artificial intelligence in reducing the risk of adverse reactions in multiple drug interactions. Annals of the Russian academy of medical sciences. 2024;79(3):250–260. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.15690/vramn12464

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2026 "Paediatrician" Publishers LLC

License URL: https://vestnikramn.spr-journal.ru/jour/about/submissions