Hypertension and sex hormone levels in young and middle-aged men

Full Text

Обоснование

Артериальная гипертензия (АГ) является ведущим модифицируемым фактором общей смертности в мире на протяжении десятков лет [1]. Повышение артериального давления (АД) вносит решающий вклад в развитие сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний [2]. Возраст играет важную роль в развитии АГ, и старение популяции во многом определяет увеличение распространенности этого заболевания. Однако влияние возраста на АД имеет значимые половые различия [3]. АГ более распространена среди мужчин по сравнению с женщинами до 60 лет [4]. В российской популяции среди мужчин молодого и среднего возраста распространенность АГ значимо выше, чем у женщин [5]. Этот половой диморфизм может частично объясняться различиями в концентрациях эндогенных половых гормонов.

Распространенность АГ среди женщин резко увеличивается с возраста около 40 лет. Этот процесс сильно ассоциирован с уровнем эстрадиола плазмы и усугубляется в период менопаузального перехода [6]. Уровень эндогенных половых гормонов у мужчин в популяции снижается постепенно (примерно на 1% в год после 30 лет) [7]. Постепенное снижение уровня тестостерона у мужчин сопутствует увеличению распространенности АГ [4].

Таким образом, распространенность АГ в популяции в значительной степени ассоциирована с состоянием системы половых гормонов. При этом на данный момент проведено ограниченное количество наблюдательных исследований, содержащих полные данные об оси половых гормонов [8]. Качественные проспективные исследования с полными характеристиками андрогенного и сердечно-сосудистого статуса практически отсутствуют.

Цель исследования — изучить связь АГ с андрогенным статусом у мужчин молодого и среднего возраста в рамках ретроспективного когортного исследования.

Методы

Дизайн исследования

В рамках сравнительного ретроспективного клинического исследования были проанализированы медицинские карты пациентов мужского пола в возрасте от 18 до 59 лет, последовательно обращавшихся для профилактического обследования по программе «Мужское здоровье».

Критерии соответствия

Критериями исключения были:

• наличие сердечно-сосудистых заболеваний (заболевания, связанные с атеросклерозом, сердечная недостаточность), сахарного диабета 1 типа, онкологических заболеваний и гиперплазии простаты, известных хронических воспалительных заболеваний (таких как ревматоидный артрит, системные заболевания, неалкогольный жировой гепатоз и др.);
• нарушение функции почек (расчетная скорость клубочковой фильтрации — < 60 мл/мин/1,73 м²);
• нарушение функции печени (уровни трансаминаз и билирубина выше пороговых значений в 3 раза и более);
• гипер- и гипотиреоз (уровень тиреотропного гормона (ТТГ) — < 0,5 и > 10 мкМЕ/мл);
• ранее диагностированный первичный или вторичный гипогонадизм;
• кортикостероидная терапия в течение 6 мес до включения в исследование;
• применение лекарственных препаратов, влияющих на ось половых гормонов, — эстрогенов, андрогенов, ингибиторов ароматазы, хорионического гонадотропина человека, других анаболических стероидов, антагонистов тестостерона (кетоконазола, спиронолактона, циметидина, ципротенона).

Условия проведения

Исследование проводилось в Университетской клинике Медицинского научно-образовательного института МГУ имени М.В. Ломоносова в 2021–2024 гг. Работа выполнена в рамках научного проекта «Связь АНДРОгенного статуса с факторами сердечно-сосудистого риска у Мужчин молодого и срЕДнего возрастА («АНДРОМЕДА)».

Методы регистрации

У всех пациентов были доступны для анализа антропометрические данные — рост, масса тела, величина окружности талии. Уровень офисного АД, зафиксированный в медицинской карте при первичном и повторном приеме в клинике, был измерен согласно клиническим рекомендациям [2]. При повторном выявлении повышенного офисного АД или сообщениях о повышении АД при домашних измерениях пациенты проходили консультацию терапевта/кардиолога для подтверждения/исключения первичной гипертензии в соответствии с действующими клиническими рекомендациями [2].

Забор крови проводился после 8–12-часового голодания утром с 7 до 11 ч в соответствии с клиническими рекомендациями по мужскому гипогонадизму [9]. Исследование уровня биохимических показателей крови (липидный спектр, глюкоза крови) выполнено стандартными методами на аппарате Roche Cobas 6000 (Roche, Швейцария). Исследование уровня гормонов сыворотки крови (тестостерона, эстрадиола, дигидротестостерона (ДГТ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), пролактина, инсулина, ТТГ) выполнено на автоматическом биохимическом анализаторе Beckman Coulter UniCell DxI 800 (Beckman Coulter, Германия). Уровни свободного тестостерона (свТ) и эстрадиола (свЕ2) определялись с использованием валидированного уравнения равновесия по закону действующих масс [10]. Полученные значения свободного тестостерона значимо не отличались от значений, полученных на онлайн-калькуляторе Международного общества по изучению вопросов старения мужчин. Уровень альбумина у всех пациентов был принят за 4,3 г/дл, согласно рекомендациям [11]. Отношение T/Е2 определялось как отношение тестостерона (в нг/дл) к эстрадиолу (в пг/мл) [12].

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено локальным этическим комитетом (протокол № 6/21 от 20 сентября 2021 г.).

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы IBM SPSS Statistics 23.0 (IBM, США).

Для проверки распределений на нормальность использовали критерий Колмогорова–Смирнова. Для характеристик с нормальным распределением были определены следующие статистические параметры: среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (SD). Для характеристик с распределением, отличным от нормального, определены следующие статистические параметры: медиана (Ме), интерквартильный размах (Q₁; Q₃). При сравнении групп пациентов в зависимости от характера распределения использовали критерий t Стьюдента или критерий U Манна–Уитни, при множественном сравнении групп — критерий Краскела–Уоллиса. Для описания категориальных переменных применяли абсолютные числа и доли. Значимость различий между группами по категориальным переменным оценивали на основании критерия хи-квадрат. В группах пациентов оценивали отношение вероятности наличия исследуемого признака к вероятности его отсутствия. Уровнем статистической значимости принят р < 0,05.

Для построения 95%-х доверительных интервалов (ДИ) и точечной оценки отношения шансов применяли модели бинарной логистической регрессии. В модели однофакторного анализа включали лишь одну предикторную переменную. Для оценки влияния исследуемых показателей с учетом вклада остальных влияющих переменных применяли модель множественной бинарной логистической регрессии с L2-регуляризацией. Пропущенные данные пациентов были замещены медианными значениями переменных. Размер нашей выборки не позволил включить все значимо различающиеся между группами факторы в модель многофакторного анализа с достаточной статистической мощностью. Для оценки важности признаков в модели были оценены их веса и использован SHAP-анализ (SHapley Additive exPlanations). Статистическую значимость моделей оценивали методом максимального правдоподобия. Уровнем статистической значимости считали p < 0,05.

Результаты

Участники исследования

После анализа 698 медицинских карт пациентов мужского пола исключены 46 пациентов в связи с отсутствием полного объема обследований и 144 — в связи с соответствием критериям исключения. В итоге в исследуемую когорту вошло 508 пациентов. Средний возраст пациентов в нашей выборке составил 41,1 ± 9,4 года, средний индекс массы тела (ИМТ) — 30,9 ± 6,5 кг/м². Ожирение имело место у 48,2% пациентов, распространенность АГ составила 52%.

Основные результаты исследования

Проведено сравнение антропометрических данных и результатов лабораторных анализов между пациентами с нормальным АД и пациентами с АГ (табл. 1). По сравнению с пациентами с нормальным АД среди пациентов с АГ были более распространены: ожирение (60,75 против 34,57%; p ≤ 0,001); абдоминальное ожирение (60,38 против 29,22%; p ≤ 0,001); курение (47,55 против 36,21%; p = 0,010); диабет 2 типа (13,58 против 3,70%; p ≤ 0,001). Снижение уровня тестостерона ниже границы нормы (< 12,1 нмоль/л) значимо чаще встречалось среди пациентов с АГ (64,91 против 41,98%; p ≤ 0,001). Различия в распространенности гиперэстрогении (повышения уровня эстрадиола выше 41,2 пг/мл) не достигли статистически значимых показателей (29,43 против 22,22%; p = 0,064).

 

Таблица 1. Сравнение численных показателей в зависимости от наличия артериальной гипертензии, Мe (Q₁; Q₃)

Показатель	Пациенты с нормальным АД (n = 243)	Пациенты с АГ ( n = 265)	р
Возраст, лет	40 (34; 47)	42 (36; 50)	0,002
ИМТ, кг/м2	27,5 (24,8; 31,4)	32,4 (28,2; 37,1)	< 0,001
ОТ, см	94 (84; 104)	106 (97; 115)	< 0,001
Т, нмоль/л	13,26 (10,08; 16,78)	10,50 (8,42; 13,64)	< 0,001
Е2, пг/мл	28,89 (22,62; 38,70)	30,92 (23,03; 42,89)	0,079
Т/Е2	12,81 (9,24; 19,44)	10,45 (6,74; 14,33)	< 0,001
СвТ, пмоль/л	268,81 (206,79; 342,51)	251,34 (190,72; 306,08)	0,002
СвЕ2, пмоль/л	2,53 (1,91; 3,44)	2,89 (2,12; 3,87)	0,007
ДГТ, пг/мл	601,9 (487,7; 805,5)	571 (455,5; 772,8)	0,043
ГСПГ, нмоль/л	28,9 (20,20; 40,00)	22,2 (15,55; 31,95)	< 0,001
ФСГ, мМЕ/мл	4,26 (2,89; 6,21)	4,11 (2,84; 6,13)	0,970
ЛГ, мМЕ/мл	3,40 (2,53; 4,80)	3,50 (2,53; 4,80)	0,842
Пролактин, мМЕ/мл	168,6 (134,1; 242,8)	169,9 (129,7; 226,1)	0,651
ТТГ, мкМЕ/мл	1,83 (1,32; 2,64)	1,81 (1,33; 2,59)	0,825
Глюкоза, ммоль/л	5,3 (4,9; 5,8)	5,6 (5,2; 6,1)	< 0,001
Индекс HOMA	1,57 (1,01; 2,67)	3,28 (1,96; 5,25)	< 0,001
ОХС, ммоль/л	5,38 (4,71; 6,10)	5,61 (4,79; 6,53)	0,026
ЛПНП, ммоль/л (M ± SD)	3,580 ± 1,075	3,710 ± 1,052	0,249
ЛПВП, ммоль/л	1,29 (1,08; 1,57)	1,15 (0,99; 1,31)	< 0,001
Триглицериды, ммоль/л	1,20 (0,84; 1,76)	1,89 (1,31; 2,74)	< 0,001

Примечание. АД — артериальное давление; АГ — артериальная гипертензия; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГТ — дигидротестостерон; Е2 — общий эстрадиол; ИМТ — индекс массы тела; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ОТ — окружность талии; ОХС — общий холестерин; свЕ2 — свободный эстрадиол; свТ — свободный тестостерон; Т — общий тестостерон; Т/Е2 — отношение тестостерона к эстрадиолу; ТТГ — тиреотропный гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

 

Ранее мы публиковали данные о более высокой встречаемости АГ у пациентов с гиперэстрогенией [13]. Однако в когорте, изучаемой в рамках представленного исследования, средний уровень эстрадиола был в пределах нормальных значений. Для выявления связи АД с уровнем эстрадиола выборка была поделена по терцилям эстрадиола. Полученные группы значимо не различались по возрасту (p = 0,093), распространенности ожирения (p = 0,321), абдоминального ожирения (p = 0,333), курения (p = 0,284) и диабета 2 типа (p = 0,737). При этом систолическое АД значимо различалось между терцилями эстрадиола (< 24,95; 24,96–36,80; > 36,81 пг/мл; p = 0,028): в верхней терцили эстрадиола (140 (128; 152,5) мм рт. ст.) оно было достоверно выше, чем в нижней (134,5 (123; 145) мм рт. ст.; p = 0,019) и средней (135 (122; 147) мм рт. ст.; p = 0,023) терцили.

Далее для дополнительной оценки характера связи значимых параметров с АГ нами был выполнен однофакторный логистический анализ. Независимые переменные переведены в бинарный формат. Референсные значения антропометрических характеристик и показателей липидограммы приняты согласно клиническим рекомендациям по сердечно-сосудистой профилактике [14]. Нормальный диапазон уровня тестостерона был использован согласно современным рекомендациям по гипогонадизму [9], глюкозы и индекса HOMA — согласно рекомендациям по сахарному диабету [11]. Остальные гормоны, Т/ Е2 были поделены по медиане, эстрадиол — по терцилям (верхняя против нижней и средней). Полученные результаты представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Связь артериальной гипертензии с метаболическими параметрами и половыми гормонами у мужчин молодого и среднего возраста. Данные однофакторного логистического регрессионного анализа

Переменная	Отношение шансов (95%-й ДИ)	p переменной
Возраст (45–59 / ≤ 44), лет	1,47 (1,02; 2,12)	0,040
Наличие ожирения (ИМТ ≥ 30 / < 30 кг/м2)	2,93 (2,04; 4,21)	< 0,001
Наличие абдоминального ожирения (ОТ ≥ 102 / < 102 см)	3,69 (2,55; 5,35)	< 0,001
Курение (да, сейчас или в анамнезе / нет)	1,60 (1,12; 2,28)	0,010
Диабет 2 типа (да / нет)	4,09 (1,93; 8,68)	< 0,001
Т (<12,1 / ≥ 12,1), нмоль/л	2,56 (1,79; 3,66)	< 0,001
Е2 (≥ 36,81 / <36,81) пг/мл	1,53 (1,05; 2,22)	0,026
Т/Е2 (<11,29 / ≥ 11,29)	1,92 (1,35; 2,73)	< 0,001
свТ (<256,8 / ≥ 256,8) пмоль/л	1,35 (0,95; 1,92)	0,092
свЕ2 (≥ 2,737 / <2,737) пмоль/л	1,53 (1,08; 2,18)	0,017
ДГТ (<586,0 / ≥ 586,0) пг/мл	1,33 (0,88; 2,00)	0,177
ГСПГ (<25,6 / ≥ 25,6) нмоль/л	2,25 (1,55; 3,27)	< 0,001
Глюкоза (≥ 5,6 / <5,6) ммоль/л	1,56 (1,08; 2,26)	0,018
Индекс HOMA (≥ 2,7 / <2,7)	4,57 (3,08; 6,79)	< 0,001
ОХС (≥ 3,8 / <3,8) ммоль/л	1,71 (0,88, 3,30)	0,112
ЛПНП (≥ 2,6 / <2,6) ммоль/л	1,40 (0,77; 2,53)	0,268
ЛПВП (<1 / ≥ 1) ммоль/л	1,93 (1,14; 3,25)	0,014
Триглицериды (≥ 1,7 / <1,7) ммоль/л	3,86 (2,45; 6,08)	< 0,001

Примечание. ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГТ — дигидротестостерон; Е2 — общий эстрадиол; ИМТ — индекс массы тела; ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ОТ — окружность талии; ОХС — общий холестерин; свЕ2 — свободный эстрадиол; свТ — свободный тестостерон; Т — общий тестостерон; Т/Е2 — отношение тестостерона к эстрадиолу.

 

Далее был проведен многофакторный анализ связи АГ (зависимая переменная) с изучаемыми параметрами (влияющие переменные) с помощью логистической регрессии со стандартизацией. Площадь под ROC-кривой составила 0,76 (± 0,021; < 0,001).

Вклад изучаемых метаболических и гормональных параметров в наличие АГ представлен на рис. 1, направление и сила этих связей — на рис. 2. Из данных рис. 1 видно, что вклад половых гормонов в вероятность наличия АГ у мужчин молодого и среднего возраста уступал только вкладу абдоминального ожирения и индексу инсулинорезистентности HOMA. Рисунок 2 иллюстрирует, что более высокие уровни эстрадиола связаны с большей вероятностью АГ, более низкие уменьшали вероятность наличия АГ. Связь тестостерона с АГ носила обратный характер: чем выше уровень этого гормона, тем меньше вероятность АГ у мужчин молодого и среднего возраста.

 

Рис. 1. Вклад изучаемых метаболических параметров и половых гормонов в наличие артериальной гипертензии. Данные многофакторного логистического анализа

Примечание. ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; ДГТ — дигидротестостерон; Е2 — общий эстрадиол; ИМТ — индекс массы тела; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ОТ — окружность талии; ОХС — общий холестерин; свЕ2 — свободный эстрадиол; свТ — свободный тестостерон; Т — общий тестостерон; Т/Е2 — отношение тестостерона к эстрадиолу; ТТГ — тиреотропный гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

 

Рис. 2. SHAP-параметры модели предсказания наличия артериальной гипертензии по исследуемым метаболическим параметрам и половым гормонам

Примечание. ДГТ — дигидротестостерон; Е2 — общий эстрадиол; ИМТ — индекс массы тела; ЛГ — лютеинизирующий гормон; ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ОТ — окружность талии; ОХС — общий холестерин; свЕ2 — свободный эстрадиол; свТ — свободный тестостерон; Т — общий тестостерон; Т/Е2 — отношение тестостерона к эстрадиолу.

 

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В работе оценен вклад половых гормонов в вероятность развития АГ у мужчин молодого и среднего возраста. Более высокие уровни эстрадиола и более низкие уровни тестостерона были ассоциированы с большей вероятностью АГ в нашей выборке.

Обсуждение основного результата исследования

Исследования, посвященные изучению роли половых гормонов у мужчин в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний, продемонстрировали противоречивые результаты. В ряде ранних наблюдательных исследований было показано, что низкие уровни тестостерона связаны с более высокой сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью [15]. При этом в крупных метаанализах подобной ассоциации не обнаруживалось [8].

Важно, что часть исследований с нейтральными результатами была выполнена с использованием оценки половых гормонов с помощью самого современного лабораторного метода — масс-спектрометрии [8]. В одном из крупнейших исследований (более 500 тыс. участников), проводимом в течение 11 лет, было показано, что более низкий уровень сывороточного тестостерона независимо связан с более высокой смертностью от всех причин и рака, но не от сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин среднего и старшего возраста [16].

Одно из логичных объяснений противоречивости результатов исследований может быть связано с тем, что физиологические уровни половых гормонов и их потенциальное влияние на сердечно-сосудистую систему зависят от возраста мужчины. В исследовании [17], где пациенты наблюдались 18 лет c промежуточной оценкой на 9-й год наблюдения, было показано, что профиль риска смерти в зависимости от уровня половых гормонов значительно различался в последовательные периоды наблюдения.

К настоящему времени опубликовано достаточное количество свидетельств о том, что связь дефицита тестостерона и сердечно-сосудистых заболеваний является многоуровневой и, вероятно, опосредована через ассоциации уровня тестостерона с факторами сердечно-сосудистого риска, такими как АГ [18]. Несколько крупных срезовых исследований указало на связь отклонений уровня тестостерона с повышением уровня АД по сравнению с нормальным андрогенным статусом [19, 20]. В нашем исследовании низкий уровень тестостерона был независимо ассоциирован с большей вероятностью АГ.

С учетом межполовых различий в заболеваемости изучению действия эстрадиола на сердечно-сосудистые заболевания и АД было посвящено значительное количество фундаментальных исследований [21]. Однако клинические данные о связи уровня эндогенного эстрадиола и АГ у мужчин в настоящий момент ограничены и противоречивы [22]. Ранние исследования не показали корреляции эстрадиола с АГ [23], однако более новые данные указывают на возможную связь [11]. Уровень эстрадиола в нашей работе значимо не различался у нормотоников и пациентов с АГ. Однако в нашей выборке подавляющее большинство пациентов имело нормальный уровень эстрадиола. Для выделения группы с наибольшим уровнем эстрадиола мы разделили нашу выборку по терцилям этого гормона. Пациенты, имеющие уровень эстрадиола в верхней терцили, имели более высокий уровень систолического АД. Многофакторный анализ также подтвердил независимую связь эстрадиола с наличием АГ.

Для исследования действия половых гормонов на сердечно-сосудистую систему часто использовались экзогенные половые стероиды. Эффекты экзогенных половых стероидов на АД были неоднозначными, и, вероятно, они не полностью соответствуют эффекту эндогенных гормонов. Прием препаратов эстрогена увеличивал риск развития АГ у женщин в постменопаузе [24] и повышал частоту сердечно-сосудистых осложнений у мужчин [25]. Однако исследования последних лет показывают, что прием современной заместительной гормональной терапии имеет нейтральный эффект на сердечно-сосудистые риски у мужчин [26] и женщин [27].

Важно отметить, что другие составляющие оси половых гормонов могут играть важную роль в развитии действия половых стероидов на сердечно-сосудистую систему. Уровень ГСПГ меняется с возрастом. Его низкий уровень у мужчин ассоциирован с сахарным диабетом 2 типа [28], метаболическим синдромом [29] и сердечно-сосудистыми событиями [30]. В нашей выборке более низкий уровень ГСПГ выявлялся у пациентов с более высоким АД.

Ограничения исследования

У представленного исследования есть ряд ограничений. Исследование было ретроспективным, одномоментным и проводилось в одном центре. Мы не имели возможности проанализировать состояние всей оси половых гормонов пациентов.

Заключение

Наше исследование демонстрирует наличие независимой связи уровня тестостерона и эстрадиола с наличием АГ у мужчин молодого и среднего возраста. Дальнейшее изучение вклада мужских половых гормонов в развитие АГ у мужчин молодого и среднего возраста может стать основой для прецизионных подходов к профилактике и патогенетическому лечению повышенного АД в этой популяции.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания МГУ имени М.В. Ломоносова.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. Я.А. Орлова — разработка идеи исследования, анализ результатов исследования, написание статьи; Е.Д. Сорокин — сбор и извлечение данных, систематизация данных, написание статьи; З.Ш. Павлова — сбор, извлечение и систематизация данных; А.Г. Плисюк — анализ результатов исследования, написание статьи; К.П. Раевский — сбор, извлечение и систематизация данных; А.А. Камалов — разработка идеи, анализ результатов исследования, одобрение направления рукописи на публикацию. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Iana A. Orlova

Lomonosov Moscow State University

Email: YAOrlova@mc.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-8160-5612
SPIN-code: 3153-8373

MD, PhD, Professor

Russian Federation, Moscow

Egor D. Sorokin

Lomonosov Moscow State University

Author for correspondence.
Email: srknegor@gmail.com
ORCID iD: 0009-0002-5730-4286
SPIN-code: 3601-1377

MD

Russian Federation, 27 bldg 10 Lomonosovsky Prospekt, 119991, Moscow

Zukhra Sh. Pavlova

Lomonosov Moscow State University

Email: zukhra73@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7954-0437
SPIN-code: 9329-7628

MD, PhD

Russian Federation, Moscow

Alina G. Plisyuk

Lomonosov Moscow State University

Email: apl.cardio@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2015-4712
SPIN-code: 3541-2077

MD, PhD, Assistant Professor

Russian Federation, Moscow

Kirill P. Raevskii

Lomonosov Moscow State University

Email: raevskiikp@my.msu.ru
ORCID iD: 0000-0002-9939-3443
SPIN-code: 9133-3802
Russian Federation, Moscow

Armais A. Kamalov

Lomonosov Moscow State University

Email: armais.kamalov@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-4251-7545
SPIN-code: 6609-5468

MD, PhD, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files