Pharmaceutical Product Manufacturing Readiness Levels

Full Text

При высоком уровне фундаментальных исследований существует разрыв между фундаментальными и прикладными исследованиями и имеется несоответствие предложенных результатов исследований и возможной интеграции в производственные циклы промышленных предприятий. Рост затрат на этапах планирования, подготовки, реализации производства зависит от незнания уровней готовности и необходимых документов, невнимания к производству во время планирования и проектирования, плохого управления поставщиками и нехватки производственных компетенций персонала, занимающегося проектом [1, 2]. Таким образом, первоначальные планы и программы не выявляют и не устраняют производственные риски на ранних стадиях разработки, а переносят их в производство, где они проявляются как значительные проблемы [2, 3].

Длительность разработки фармацевтических продуктов (ФП) и проектов по их реализации требует привлечения существенных ресурсов и связана со значительными рисками. Начиная с самых ранних стадий выполнения проекта желательно применять универсальные, достаточно простые показатели и метрики, не зависящие от вида технологий и разрабатываемых систем, которые позволяют адекватно оценивать их текущее развитие. При этом достаточно оценивать не все элементы проекта, а только критические. Это дает возможность уменьшить сроки и снизить общие затраты на проведение оценки [3, 4].

При оценке жизненного цикла проекта используется понятие зрелости, или готовности. Для оценки текущего состояния готовности научно-технологического проекта полного цикла используются унифицированные параметры, которые интегрированно характеризуют развитие проекта в целом, например технологическая, производственная, инженерная, организационная, преимущества и оценка рисков, рыночная [3–5]. Известны также и вспомогательные параметры, такие как уровни готовности программ, инноваций и систем, уровни управления знаниями, уровни готовности интеграции и др. [5–7].

Понимание взаимосвязи и взаимозависимости параметров и использование данной оценки на ранних этапах жизненного цикла ФП позволят быстро оценить зрелость выбранного портфеля, текущее и желаемое будущее проекта, повысить качество планирования, реализации и устойчивости проекта [1, 4].

Уровень готовности производства (УГП) включает измерение зрелости разрабатываемых технологий/продукта и позволит быстро оценить зрелость выбранного портфеля и текущее, желаемое будущее проекта, повысить качество планирования, реализации и устойчивости проекта [7].

Параметр «уровень готовности технологии» используется для оценки зрелости отдельной технологии, УГП — для оценки зрелости данной технологии и продукта с точки зрения производства. Эти шкалы обычно содержат контрольные точки и целевые достижения для определения уровня готовности [5].

Параметр «уровень готовности технологии», получивший широкое признание в качестве шкалы инноваций, состоит из девяти уровней. Параметр УГП (шкала 1–10) — это инструмент, который используется для определения того, насколько близки к ожиданиям фармацевтического рынка и регулятора результаты технологической готовности продукта. Кроме оценки уровня готовности технологии и УГП, для оценки текущего состояния разрабатываемых проектов дополнительно необходимо проводить оценки уровней готовности интеграции и системы. Шкала уровней готовности интеграции состоит из девяти уровней и соответствует шкале готовности технологии [6], а шкала готовности системы — из пяти уровней (индексы — от 0,10 до 1,00) [7].

Хорошо структурированные, четко сформулированные характеристики всех параметров могут стать важнейшим компонентом обеспечения сопоставимости между научно-исследовательскими структурами, производственными организациями и ФП и играть важную роль в снижении рисков и обеспечении требований и ожиданий регулирующих органов и рынка. Взаимное соответствие параметров становится инструментом для управления рисками на всех этапах дизайна, моделирования, тестирования, производства, эксплуатации и обеспечения новой конкурентоспособной технологии.

 

Таблица 1. Взаимосвязь и взаимозависимость унифицированных параметров уровней готовности технологии, интеграции, производства, системы

Уровень	УГТ	УГИ	УГП	УГС
1	Сформулирована фундаментальная идея продукта	Оценена научно-техническая перспективность проекта и ФП	Имеется идея разработки. Сформулирована цель проекта	1 НИР НИОКР 0,10–0,39
2	Определены целевые области применения ФП. Поиск потенциального партнера	Разработана регуляторная стратегия ФП. Проведена оценка технико-экономических параметров и конкурентных преимуществ проекта	Сформулирована концепция ФП и производственная концепция
3	Начата ФР. Проведен первый этап ДКИ	Продемонстрированы отдельные элементы технологии и концепции проекта	Дано технико-экономическое обоснование. Подтверждена производственная концепция
4	Проведена ФР. Проведены ДКИ	Подтверждение ожидаемых характеристик проекта и ФП с учетом потенциальных рисков	Экспериментальное лабораторное доказательство концепции проекта и ФП
5	Разработана опытно-промышленная технология	Проведение валидации компонентов системы и/или процесса в соответствующих условиях	Проектирование и отработка технологии в опытно-промышленных условиях	2 Опытное производство 0,40–0,59
6	Разработан дизайн КИ. Осуществлена защита РИД	Прототип промышленной концепции/процесса воспроизведен в опытно-промышленных условиях	Доказательство опытно-промышленной реализации проекта и ФП
7	КИ I и II фазы	Подтверждены проектные данные. Выполнен трансфер методик и процессов	Проект и продукт интегрированы на промышленный уровень. Лицензирование для КИ	3 Промышленное производство 0,60–0,79
8	КИ III фазы	Совокупность мероприятий позволяет контролировать операции и процессы	Масштабирование и трансфер. Предкоммерциализация
9	Регистрация лекарственного препарата	Возможность интеграции проверена в промышленном масштабе	Эффективный проект и продукт в состоянии готовности к промышленному производству. Лицензирование для промышленного выпуска. Регистрация	4 Серийное производство 0,70–0,89
10	*	*	Налажено полномасштабное производство. Промышленный выпуск. Коммерциализация	5 Серийное производство 0,90–1,00

Примечание. УГТ — уровень готовности технологии; УГИ — уровень готовности интеграции; УГС — уровень готовности системы; УГП — уровень готовности производства; ФП — фармацевтический продукт; НИР — научно-исследовательская разработка; НИОКР — научно-исследовательские и опытно-конструкторские работы; ДКИ — доклинические исследования; КИ — клинические исследования; ФР — фармацевтическая разработка; ДКИ — доклинические исследования; КИ — клинические исследования; РИД — результаты интеллектуальной деятельности.

 

В табл. 1 показана взаимосвязь и взаимозависимость параметров «уровень готовности технологии», «уровень готовности интеграции», УГП и «уровни готовности системы» при выполнении проекта полного цикла. Понимание взаимосвязи и взаимозависимости параметров и использование данной методологии на ранних этапах жизненного цикла ФП позволят быстро оценить зрелость выбранного портфеля, текущее и желаемое будущее проекта, повысить качество планирования, реализации и устойчивости проекта.

 

Рис. 1. Необходимые условия для достижения готовности производства

 

Для установления перечня факторов, которые могут стать препятствиями для достижения полной готовности промышленного производства, необходимо использовать метод оценки рисков с помощью диаграммы Ишикавы. На рис. 1 отображены причинно-следственные связи, которые должны быть учтены для реализации промышленного производства, такие как надлежащие помещения, оборудование и инженерные системы, подходящие процессы производства, компетентный персонал и надлежащая документация, чтобы производить ФП. Предложенная нами система оценки позволит сформировать достаточно обоснованные и достоверные с научной точки зрения выводы о том, что ФП будет удовлетворять условиям безопасности, эффективности и качества, и лежит в основе подготовки документов для регистрации. Следует отметить, что научный подход комплексной оценки, основанный на базовой научной, технологической и промышленной платформе, может быть эффективным механизмом формирования в фармацевтической отрасли единого инновационно-технологического пространства.

Разработки должны заканчиваться внедрением (коммерциализацией) в промышленное производство, а параметр УГП — продемонстрировать возможность перехода фундаментальных и/или прикладных исследований к реализации в производственных условиях путем выстраивания связей, охватывающих весь жизненный цикл фармацевтической продукции.

 

Рис. 2. Алгоритм разработки системы оценки уровня готовности производства

Примечание. УГТ — уровень готовности технологии; УГИ — уровень готовности интеграции; УГС — уровень готовности системы; УГП — уровень готовности производства.

 

На рис. 2 представлен алгоритм разработки системы оценки УГП, а в табл. 2 — виды работ, которые необходимо выполнять на 1–10 уровнях готовности производства — от научно-исследовательской разработки до серийного производства.

Разработанная нами унифицированная система оценки позволяет определить УГП полного цикла ФП — от фундаментальной идеи до промышленного внедрения, при этом учитываются ключевые элементы QbD (качество через проектирование), подтвержденные системой надлежащих практик (GxP).

УГП считается завершенным, если на нем выполняются следующие виды работ.

 

Таблица 2. Виды работ, выполняемые на уровнях 1–10 производственной готовности — от научно-исследовательской разработки до серийного производства

УГП	Показатель	Основные характеристики
1	Имеется идея разработки. Сформулирована цель проекта	Выявлены связанные приоритеты и программы, наличие рынка для реализации ФП, проведена оценка динамики его развития. Оценена научно-техническая перспективность проекта и ФП, включая соответствие принципам наилучших доступных технологий и надлежащих практик (GxP). Сформулированы цель и основание для реализации проекта, оценены сроки и возможности по производству ФП
2	Сформулирована концепция ФП и производственная концепция	Сформулирован первичный дизайн проект. Представлена CAD-модель и 3D-визуализация молекул, выбраны перспективные молекулы. Предварительно определено практическое применение ФП. Разработаны план проекта и стратегия контроля. Разработана регуляторная стратегия ФП. Проведена оценка возможной локализации. Проведена оценка технико-экономических и конкурентных преимуществ проекта
3	Дано ТЭО. Подтверждена производственная концепция	Разработано ТЭО. Начата ФР. Составлен лабораторный регламент для получения АФС, наработаны опытные образцы для ДКИ. Проведена оценка проектных решений с учетом вида ФП. Обоснованы: технические решения для разработки проектной документации, проектирования систем нагрева, вентиляции, кондиционирования воздуха, систем водоснабжения и электроснабжения; перечень необходимого оборудования; возможность использования сырья и материалов; уровень компетентности команды
4	Экспериментальное лабораторное доказательство концепции проекта и ФП	Проведена ФР. Составлен лабораторный регламент для получения ФП, наработаны образцы для ДКИ. Определены производственные ресурсы: оценена возможность сотрудничества с производителями технологического оборудования и химических реактивов, АФС и ВВ. Определены характеристики помещений, инженерных систем, систем автоматики и контрольно-измерительных приборов, оборудования. Установлены потенциальные риски для качества ФП, критических характеристик исходных материалов (СМА), критических параметров процесса (СРР), критических характеристик качества (CQA). Проведена валидация аналитических методик и технологии получения ФП в лабораторных условиях. Начата разработка ФСК
5	Проектирование и отработка технологии в опытно-промышленных условиях	Оценены возможности технологического процесса. Осуществлена квалификация проекта (DQ). Начата разработка ОПР, проведена оценка масштабирования лабораторной технологии. Осуществлен трансфер аналитических методик и технологии ФП из R&D на производственную площадку. Установлены проектные условия: проведены испытания на основе знаний о процессе производства, системах и оборудовании для обеспечения функционирования системы согласно проекту, направленные на подтверждение верхних и нижних рабочих диапазонов и/или условий «наихудшего случая», уровней тревоги и действий. Сформулированы требования к процедурам очистки, техническому обслуживанию оборудования, обучению операторов. Идентифицированы критические операции. Проведен анализ потенциальных рисков. Составлен перечень мероприятий по обеспечению экологической и технической безопасности. Приняты меры для производства, поставки и использования исходных материалов, выбора и контроля поставщиков
6	Доказательство опытно-промышленной реализации проекта и ФП	Разработан ОПР. Доказана возможность масштабирования. Определены критические параметры и виды контроля в процессе производства. Наработаны опытные серии АФС и ЛП. Определено «GxP-покрытие» проекта. Выполнено подтверждение пригодности предлагаемого проекта, оборудования и компьютеризированных систем. Проведены приемо-сдаточные испытания на заводе-изготовителе. Проведена проверка (IQ): монтажа оборудования, трубопроводов, обвязки, вспомогательных систем и приборов на соответствие действующим техническим чертежам и спецификациям; полноты и сопоставления инструкций поставщика по эксплуатации и работе, требований к техническому обслуживанию; материалов, использованных в конструкциях; требований к калибровке. Проведен анализ рисков при монтаже оборудования. Проанализированы критерии приемлемости, параметры функционирования. Выполнена квалификация инженерных систем. Выбрана производственная площадка. Сделана оценка организационного и технического состояния принимающей стороны. Внедрены процессы, обеспечивающие управление аутсорсинговой деятельностью. Проведена оценка оборудования, помещений, инженерных и вспомогательных систем. Проведен анализ рисков для определения объемов валидации
7	Проект и ФП интегрированы на промышленный уровень. Лицензирование для КИ	Проведен анализ рисков для качества ФП, оценены условия для минимизации риска перекрестной контаминации. Проведена квалификация функционирования и эксплуатации (OQ, PQ), валидация: аналитических методик; процесса производства ФП, предназначенного для клинических исследований (КИ); вспомогательных процессов. Спроектированы и оснащены зоны: складские, контроля качества, вспомогательные. Планировочные решения помещений, рабочих и внутрипроизводственных зон соответствуют логической последовательности производственных операций и требуемым уровням чистоты. В местах приемки и отгрузки обеспечена защита сырья, материалов и продукции от воздействия погодных условий. Выполнено масштабирование и трансфер технологий. Проведена предварительная валидация коммерческого процесса производства. Обеспечена система хранения, отгрузки и транспортировки ЛП для КИ. При необходимости получена лицензия Ростехнадзора на эксплуатацию взрывопожароопасных и химически опасных производственных объектов. Получена лицензия или заключен договор с контрактной площадкой на производство ЛП для КИ. Аттестовано уполномоченное лицо на производство ЛП для КИ. Наработаны опытно-промышленные серии АФС и ЛП. Приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения
8	Масштабирование и трансфер. Предкоммерциализация	Проведена оценка производственного участка (технологических процессов, потоков персонала, материальных потоков, санитарного состояния помещений, очистки и дезинфекции оборудования, поступления материалов в производственную зону, эксплуатации и обслуживания оборудования, рисков перекрестной контаминации, контроля документирования в процессе производства, операций по упаковыванию и маркировке) для возможности коммерческого производства ФП. Проведены мероприятия по обеспечению защиты от проникновения насекомых и животных в производственные помещения. Разработан промышленный регламент (АФС и ЛП). Проведена валидация процесса (PV) и валидация очистки. Наработаны серии АФС и ЛП для КИ III фазы
9	Эффективный проект и ФП в состоянии готовности к промышленному производству. Лицензирование. Регистрация	Обеспечено функционирование инженерных и вспомогательных систем (система вентиляции, отопления и кондиционирования (HVAC), подготовки воды для фармацевтического использования, чистого пара, сжатого воздуха). Имеется система управления записями. На основе процесса управления рисками обеспечены технические и организационные меры, необходимые для контроля рисков перекрестной контаминации. Закончена валидация процесса масштабирования и при необходимости трансфера. Выполнена валидация аналитических методик, процессов производства, очистки, упаковки, транспортировки. Организованы зоны хранения исходных материалов, забракованных и отклоненных материалов, упаковочных материалов отбора проб, карантинного хранения готовой продукции. Проведено картирование зон хранения. Обеспечена система хранения архивных и контрольных образцов. Получена лицензия на производство АФС, ЛП. Получено регистрационное удостоверение
10	Налажено полномасштабное производство. Промышленный выпуск. Коммерциализация	Имеется управление жизненным циклом ФП. Функционирует ФСК. Обеспечен контроль процессов производства ФП во время серийного (рутинного) промышленного производства. Осуществляется ввод в гражданский оборот. Налажена система хранения, транспортировки и распределения. Имеется программа текущего изучения стабильности. Проводится плановое техническое обслуживание помещений, инженерных коммуникаций и оборудования. Проводится оценка любых реализованных изменений и трендов для подтверждения того, что это не отразилось на качестве ФП. Проводится оценка возможности использования и переработки отклоненных материалов и продукции. Своевременно оцениваются проблемы нехватки продукции в связи с производственными затруднениями. Проводится проверка помещений, оборудования, инженерных систем, реактивов, стандартных методик анализа, рабочих журналов, используемых при проведении химического/физического/микробиологического/биологического тестирования. Проводится проверка условий надлежащего хранения контрольных и архивных образцов. Проводится мониторинг: микробиологический производственной среды, технологических сред, частиц. Составляются обзоры по качеству. Имеется система фармаконадзора

Примечание. ФП — фармацевтический продукт; ТЭО — технико-экономическое обоснование; ДКИ — доклинические исследования; ОПР — опытно-промышленный регламент; ФР — фармацевтическая разработка; АФС — активная фармацевтическая субстанция; ВВ – вспомогательные вещества; ФСК — фармацевтическая система качества; ЛП — лекарственный препарат.

 

Первый уровень (1 УГП) включает фундаментальные исследования и анализ осуществимости и технологичности проекта на различных уровнях. Для выбора ФП и, соответственно, определения перспективности проекта необходимо понимать жизнеспособность идеи, продемонстрировать текущее состояние продуктов на рынке и понимание возможных барьеров.

Второй уровень (2 УГП) характеризуется применением и преобразованием фундаментальных исследований в конкретные решения, пониманием их осуществимости и предварительных рисков. Требуется предварительное понимание производства, зрелости и стабильности системы проектирования, идентификации и контроля ключевых характеристик, а также регуляторной стратегии ФП.

На третьем уровне (3 УГП) начинается проверка концепции ФП с помощью аналитических или лабораторных экспериментов, определяются его компоненты, оцениваются проектные и технические решения, возможная аппаратурная и технологическая схемы производства, технологические режимы, доступность и возможность использования сырья. Имеется понимание, что производственные процессы не противоречат основополагающим научным, технологическим и техническим принципам и существует технологическая возможность производства.

Четвертый уровень (4 УГП) выступает в качестве промежуточного критерия для оценки первого масштабирования. Все критические характеристики должны быть определены таким образом, чтобы по мере расширения процесса его можно было надлежащим образом контролировать и быть уверенным в том, что продукт, производимый на каждом уровне расширения, сохраняет изначально заданные характеристики. С применением базового анализа рисков установлены потенциальные риски возможных проблем для качества ФП.

На пятом уровне (5 УГП) оцениваются проектные условия и возможности дальнейшего масштабирования технологического процесса и аналитических методик.

На шестом уровне (6 УГП) для подтверждения опытно-промышленной реализации проекта следует определиться с обеспечением достаточного пространства для производства, правильным расположением оборудования для всех типов лекарственных форм (ЛФ). Выполнены мероприятия по оценке (квалификации) монтажа оборудования, инженерных систем. Проанализированы критерии приемлемости, параметры функционирования, возможность обслуживания, оценена возможность трансфера.

На седьмом уровне (7 УГП) необходима критическая оценка процесса и оптимизация его до промышленного масштаба, которая должна учитывать идею разработчика рецептуры и в то же время официальные требования производства. У производственной площадки имеется лицензия на производство лекарственного препарата для клинических исследований (I и II фаза).

Восьмой уровень (8 УГП) характеризуется статусом предкоммерциализации и требует готовности производства к наработке ФП для клинических исследований (III фаза). Должна быть проведена оценка производственного участка (технологических процессов, потоков персонала, материальных потоков, санитарного состояния помещений, очистки и дезинфекции оборудования, поступления материалов в производственную зону, эксплуатации и обслуживания оборудования, рисков перекрестной контаминации, контроля документирования в процессе производства, операций по упаковыванию и маркировке) для возможности коммерческого производства ФП.

Девятый уровень (9 УГП) отражает готовность к полномасштабному производству. Производство ФП должно соответствовать Правилам GMP, следует получить лицензию на производство лекарственного средства для гражданского оборота.

Десятый уровень (10 УГП) — самый высокий уровень производственной готовности, который связан с этапами коммерческого производства и расширения возможностей применения ФП. Производство соответствует всем инженерным требованиям, производительности, качеству и надежности.

Заключение

Для разработки унифицированной системы оценки уровней готовности производства для создания ФП нами были выбраны такие основные параметры, как уровень готовности технологии, УГП, и дополнительные — уровни готовности системы и готовности интеграции. Сформулированы основные характеристики и взаимное соответствие данных параметров, которые содержат контрольные точки и целевые достижения для определения уровня готовности проекта полного цикла. Уровень готовности технологии (шкала 1–9) был использован для оценки зрелости отдельной технологии. Параметр УГП (шкала 1–10) — это инструмент для определения того, насколько близки к ожиданиям фармацевтического рынка и регулятора результаты технологической готовности продукта, он использовался для оценки зрелости данной технологии и продукта с точки зрения производства. Шкала уровней готовности системы, состоящая из пяти уровней (индексы от 0,10 до 1,00), была использована для оценки готовности системы. Шкала уровней готовности интеграции, которая состоит из девяти уровней и соответствует шкале готовности технологии, показывает интеграцию технологии в производство.

Дополнительная информация

Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.

Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

Участие авторов. А.М. Пятигорский — сбор, анализ и обобщение данных, вклад в концепцию, редактирование текста рукописи; Г.Э. Бркич — разработка концепции, написание текста рукописи, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи для публикации; В.В. Береговых — вклад в концепцию, критический пересмотр текста; Н.В. Пятигорская — утверждение окончательного варианта статьи для публикации; О.А. Зырянов — сбор, анализ и обобщение данных, пересмотр текста рукописи; А.О. Кузнецов — сбор, анализ и обобщение данных. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.

About the authors

Alexander M. Pyatigorsky

Institute of Biomedical Chemistry

Email: zurianov2009@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6671-5832
SPIN-code: 3852-4330
Scopus Author ID: 57203038451

Head of the Research and Production Department of the Research Institute of Biomedical Chemistry Named after V.N. Orekhovich

Russian Federation, Moscow

Galina E. Brkich

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zurianov2009@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3469-9062
SPIN-code: 6677-0344
Scopus Author ID: 15076643000

PhD of Pharmaceutical Sciences, Assistant Professor

Russian Federation, 8 bldg 2, Trubetckaya str., 119048, Moscow

Valery V. Beregovykh

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zurianov2009@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0210-4570
SPIN-code: 5940-7554
Scopus Author ID: 57926496800

PhD of Technical Sciences, Professor, Academician of the RAS

Russian Federation, 8 bldg 2, Trubetckaya str., 119048, Moscow

Natalia V. Pyatigorskaya

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zurianov2009@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4901-4625
SPIN-code: 8128-1725
Scopus Author ID: 55640443500

PhD of Pharmaceutical Sciences, Professor, Corresponding Member of the RAS

Russian Federation, 8 bldg 2, Trubetckaya str., 119048, Moscow

Oleg A. Zyryanov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Author for correspondence.
Email: zurianov2009@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9038-8720
SPIN-code: 7658-8201
Scopus Author ID: 57214230137

PhD of Pharmaceutical Sciences

Russian Federation, 8 bldg 2, Trubetckaya str., 119048, Moscow

Andrey O. Kuznetsov

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zurianov2009@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-2125-1101
SPIN-code: 9437-1452
Scopus Author ID: 58542955200

Master’s Degree 2nd year Studen

Russian Federation, 8 bldg 2, Trubetckaya str., 119048, Moscow

References

Supplementary files